一種基於x射線致熱技術的腫瘤光熱切除裝置製造方法

2023-05-14 17:51:31

一種基於x射線致熱技術的腫瘤光熱切除裝置製造方法
【專利摘要】本發明涉及一種基於X射線致熱技術的腫瘤光熱切除裝置，屬於醫療檢測【技術領域】，所述裝置包括X射線熱輻射器，所述X射線熱輻射器包括X射線致熱粒子、溫度敏感型X射線發光粒子、氨基修飾的二氧化矽殼層；所述氨基修飾的二氧化矽殼層包覆溫度敏感型X射線發光粒子和X射線致熱粒子；或氨基修飾的二氧化矽殼層包覆溫度敏感型X射線發光粒子，溫度敏感型X射線發光粒子包覆X射線致熱粒子，本發明有益效果為既可以殺死腫瘤細胞，又不損害正常細胞。
【專利說明】一種基於X射線致熱技術的腫瘤光熱切除裝置
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種基於X射線致熱技術的腫瘤光熱切除裝置，屬於醫療檢測【技術領域】。
【背景技術】
[0002] 隨著人們生活壓力的日益加劇，惡性腫瘤已經成為嚴重威脅我國乃至全世界人民生命與健康的頭號殺手。自1896年以來，利用高能放射線(如X射線等)的照射摧毀惡性細胞的放射療法自首次報導以來，一直是應用最廣泛，最有效的治療方法。為防止腫瘤的復發，放療通常需要一定的療程來增加總輻射劑量。然而，高劑量的放射線在殺死腫瘤細胞的同時，腫瘤周圍的正常組織同樣也不可避免地會受到損害，從而產生各種副作用，甚至病變。為此，人們急切期待能夠發展一種最小創傷、低劑量、短時間內殺死腫瘤細胞而不傷害正常組織的新型治療技術。
[0003]為了克服放射療法的不足，近年來依託納米技術已發展出多種全新的腫瘤治療方法。其中，光熱切除療法(PTA)就是最熱門的方法之一。該方法採用經生物耦聯的光致熱納米粒子為治療試劑，利用近紅外雷射作為激發源。當納米粒子與腫瘤細胞綁定後，在紅外雷射照射下，粒子所釋放的熱量促使腫瘤細胞自身溫度很快升高到45°C以上，從而輕而易舉地將其殺死。而在此過程中，由於熱量的釋放僅局限在納米粒子周圍很小範圍內，且正常細胞的耐熱溫度要高於腫瘤細胞，因此，光熱療法對腫瘤周圍正常組織並無傷害，有望徹底擺脫放射線對人體的危害。
[0004]然而，就目前的PTA研究而言，即使採用最大波長的紅外光激發，其在生物組織內的有效作用範圍仍然僅局限於生物表皮組織以內，且隨著透射深度的增大，激發光能量也迅速降低。因此，當前的PTA技術仍然具有很大的局限性。如何提高這種優秀方法的治療效率，已成為目前PTA研究急需解決的一個重要問題。
[0005]針對這一問題，利用X射線代替紅外雷射器，並與高靈敏度的X射線致熱納米粒子相結合，可構成一種基於X射線致熱技術的腫瘤光熱切除系統。雖然在放射治療過程中，X射線的輻射量對人體有很大危害，但是日常生活中我們所接觸到的X射線輻射劑量卻遠遠低於能夠對人體健康產生影響的劑量值，如安檢、CT等。即使CT掃描，其劑量標準也僅為35mGy/次，還不到單次放療劑量的1/60，安檢的輻射劑量就更低了。如此低劑量的輻射在穿透人體被部分吸收後，卻仍然足以激發人體後方增感屏(CT設備的一部分)中的X射線螢光粒子，並使其發出高強度的可見光，並依此對人體組織內部進行探測。這說明X射線螢光粒子具有遠遠高於人體組織細胞的超高X射線吸收能力，並可以高效地將其轉換為光能。如果能對現有X射線螢光粒子進行改造，使其進一步具備將X射線能量高效轉換為熱能的性能，就可以獲得一種全新的X射線致熱納米粒子。當把它準確定位於腫瘤細胞周圍時，只需要進行安全的微劑量X射線輻射，就可能在短時間內產生足以殺死腫瘤細胞的熱量。

【發明內容】
[0006]本發明通過改進腫瘤光熱切除裝置中的X射線熱輻射器，解決了上述問題。
[0007]本發明提供了一種基於X射線致熱技術的腫瘤光熱切除裝置，所述裝置包括X射線熱輻射器，所述X射線熱輻射器包括X射線致熱粒子、溫度敏感型X射線發光粒子、氨基修飾的二氧化矽殼層；
[0008]所述氨基修飾的二氧化矽殼層包覆溫度敏感型X射線發光粒子和X射線致熱粒子；或氨基修飾的二氧化矽殼層包覆溫度敏感型X射線發光粒子，溫度敏感型X射線發光粒子包覆X射線致熱粒子。
[0009]本發明所述裝置優選為還包括光譜型溫度傳感器、射線強度控制器和X射線源，所述光譜型溫度傳感器與射線強度控制器的一端連接，射線強度控制器的另一端與X射線源連接，所述光譜型溫度傳感器、射線強度控制器和X射線源位於生物體外，所述X射線熱輻射器位於生物體內。
[0010]本發明所述裝置工作方式為:X射線源發出波長為0.001~0.1nm的X射線穿透生物組織並激發位於腫瘤上的X射線熱輻射器，X射線熱輻射器升溫後發出可見光或紅外光輻射改變腫瘤溫度，可見光或紅外光輻射通過光譜型溫度傳感器轉換成電信號後傳輸至射線強度控制器，通過射線強度控制器控制X射線源的輻射強度，將溫度控制在足以殺死腫瘤細胞的合理範圍內。
[0011]本發明適用於腫瘤熱切除。
[0012]本發明所述X射線輻射器根據腫瘤的特徵與不同生物抗原連接，利用生物靶向技術定位在腫瘤組織上。
[0013]本發明所述溫度敏感型X射線發光粒子優選為稀土離子摻雜的氧化物、硫化物或硫氧化物納米粒子，所述氧化物、硫化物或硫氧化物的陽離子為Mg、Al、S1、Ca、T1、Mn、Fe、Co、N1、Cu、Zn、Ga、Ge、Y、Zr、Nb、Mo、Pd、Cd、In、Sn、Sb、Ba 和 La 中的至少一種。
[0014]本發明所述摻雜的稀土離子優選為Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和Lu中的至少一種，在X射線的激發下，發射光波長在350~1600nm範圍內可調。
[0015]本發明所述X射線致熱粒子優選為氧化物、硫化物或硫氧化物納米粒子，所述氧化物、硫化物或硫氧化物的陽離子為金屬陽離子。
[0016]本發明所述陽離子優選為Fe、Co、Y、Ba、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、
Tm和Yb中的至少一種，在X射線激發下，可產生熱輻射。
[0017]本發明所述X射線致熱粒子粒徑優選為5~lOOnm。
[0018]本發明優選為當所述氨基修飾的二氧化矽殼層包覆溫度敏感型X射線發光粒子和X射線致熱粒子時，溫度敏感型X射線發光粒子粒徑為5~IOOnm ;當溫度敏感型X射線發光粒子包覆X射線致熱粒子時，溫度敏感型X射線發光粒子殼層厚度為5~50nm。
[0019]本發明所述氨基修飾的二氧化矽殼層厚度優選為2~30nm。
[0020]本發明所述粒子粒徑和殼層厚度的選擇有利於放入生物體內。
[0021]本發明有益效果為:
[0022]①微劑量X射線源發出的X射線穿透生物表皮到達病變組織，X射線熱輻射器將微劑量X射線輻射能量高效轉換為足以殺死腫瘤細胞的熱能，殺死腫瘤細胞，同時通過光譜型溫度傳感器和射線強度控制器實時監控輻射能量，防止腫瘤周邊溫度過高，損害正常組織細胞；[0023]②X射線熱輻射器表面為氨基修飾的二氧化矽殼層，可與生物有機官能團連結，適用於生物體內治療；
[0024]③光譜型溫度傳感器可對X射線發光粒子發射的光譜進行快速檢測，轉換成溫度數值，傳輸至射線強度控制器，有利於對病變組織周圍溫度的實時監控。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0025]本發明附圖5幅，
[0026]圖1為基於X射線致熱技術的腫瘤光熱切除裝置的結構示意圖；
[0027]圖2為實施例1中X射線熱輻射器的結構示意圖；
[0028]圖3為實施例3中X射線熱輻射器的結構示意圖；
[0029]圖4為實施例1中光譜型溫度傳感器的結構示意圖；
[0030] 圖5為實施例3中光譜型溫度傳感器的結構示意圖；
[0031]其中，1、X射線源，2、X射線熱輻射器，21、X射線致熱粒子，22、溫度敏感型X射線發光粒子，23、氨基修飾的二氧化矽殼層，3、光譜型溫度傳感器，311、螢光接收器，32、光纖，331、光譜儀，341、信號處理與顯示系統，312、準直透鏡I，332、準直透鏡II，342、程控立體光柵組，352、光電探測器陣列，362、計算機，4、射線強度控制器。
【具體實施方式】
[0032]下述非限制性實施例可以使本領域的普通技術人員更全面地理解本發明，但不以任何方式限制本發明。
[0033]實施例1
[0034]一種基於X射線致熱技術的腫瘤光熱切除裝置，包括X射線熱輻射器2、光譜型溫度傳感器3、射線強度控制器4、X射線源1，所述光譜型溫度傳感器3包括螢光接收器311、光纖32、光譜儀331、信號處理與顯示系統341，所述螢光接收器311通過光纖32與光譜儀331的一端連接，光譜儀331的另一端與信號處理與顯示系統341連接，X射線源I通過射線強度控制器4與信號處理與顯示系統341連接，所述X射線源1、射線強度控制器4、光譜型溫度傳感器3位於生物體外。所述X射線熱輻射器2包括X射線致熱粒子21、溫度敏感型X射線發光粒子殼層22、氨基修飾的二氧化矽殼層23，所述氨基修飾的二氧化矽殼層23內設置溫度敏感型X射線發光粒子殼層22，溫度敏感型X射線發光粒子殼層22內設置X射線致熱粒子21，所述X射線熱輻射器2位於生物體內。
[0035]所述X射線熱輻射器的製備方法如下:
[0036]①X射線致熱粒子的製備:
[0037]將150mmol NaEt2CNS2.3H20 溶於 1000ml 乙醇得到溶液 I，將 50mmol TmCl3 溶於250ml乙醇得到溶液II，將溶液I與溶液II混合後攪拌30min，過濾得到白色固體，用乙醇和蒸餾水依次洗滌5次，用氯仿重結晶，60°C乾燥12h，得到Tm(S2CNEt2)3 ;將IOmmolTm(S2CNEt2)3和320ml乙腈加入到400ml的聚四氟乙烯高壓釜中，200°C恆溫12h後自然冷卻至室溫，過濾得到橘黃色固體，用乙醇洗滌5次，8°C真空度IOPa乾燥10h，得到粒徑為30nm的Tm2S3納米X射線致熱粒子。
[0038]②溫度敏感型X射線發光粒子包裹X射線致熱粒子的製備:[0039]將150mmol NaEt2CNS2.3H20 溶於 1000ml 乙醇得到溶液 III，將 50mmol YC13、lmmol ErCl3>lmmol YbCl3溶於250ml乙醇得到溶液IV，將溶液III與溶液IV混合後攪拌30min，過濾得到白色固體，用乙醇和蒸餾水依次洗滌5次，用氯仿重結晶，60°C乾燥12h，得至Ij Y-Er-Yb (S2CNEt2) 3 ;將 IOmmol Y-Er-Yb (S2CNEt2) 3、IOmmol Tm2S3 納米 X 射線致熱粒子、320ml乙腈混合超聲分散IOmin後加入到400ml的聚四氟乙烯高壓釜中，200°C恆溫12h後自然冷卻至室溫，過濾得到固體，用乙醇洗滌5次，8°C真空度IOPa乾燥10h，得到粒徑為60nm的Y2S3 = Er, Yb包覆Tm2S3納米X射線致熱-發光複合粒子。
[0040]③表面二氧化矽殼層包覆:
[0041 ] 將3g聚乙烯吡咯烷酮、50ml水、40ml氨水用乙醇定容至500ml得到溶液V，將0.5g Y2S3IEr, YbiTm2S3納米X射線致熱_發光複合粒子分散到溶液V中，將0.2ml正矽酸乙酯用乙醇定容至300ml得到溶液VI，將0.2ml3-氨基三乙氧基矽烷用乙醇定容至200ml得到溶液VL將溶液V在500rpm攪拌下加入溶液VI，攪拌3h加入溶液VL繼續攪拌Ih後離心，得到粒徑為IOOnm的SiO2包覆的Y2S3 = Er, Yb包覆Tm2S3納米X射線熱輻射器。
[0042]實施例2
[0043]與實施例1區別在於:
[0044]所述X射線熱輻射器的製備方法如下:
[0045]①X射線致熱粒子的製備:
[0046]將150mmol NaEt2CNS2.3H20 溶於 1000ml 乙醇得到溶液 I，將 50mmol GdCl3 溶於250ml乙醇得到溶液II，將溶液I與溶液II混合後攪拌30min，過濾得到白色固體，用乙醇和蒸餾水依次洗滌5次，用氯仿重結晶，60°C乾燥12h，得到Gd(S2CNEt2)3 ;將IOmmolGd(S2CNEt2)3和320ml乙腈加入到400ml的聚四氟乙烯高壓釜中，200°C恆溫12h後自然冷卻至室溫，過濾得到橘黃色固體，用乙醇洗滌5次，8°C真空度IOPa乾燥10h，得到粒徑為40nm的Gd2S3納米X射線致熱粒子。
[0047]②溫度敏感型X射線發光粒子的製備:
[0048]將50mmol硝酸乾、3mmol硝酸鐿、Immol硝酸鉺溶於IOOOml去離子水得到溶液III,將150g尿素、20g乙二胺四乙酸二鈉加入到溶液III攪勻得到溶液IV ;將IOmg Gd2S3納米X射線致熱粒子加入到溶液IV中500rpm下60°C攪拌Ih後離心，得到白色固體，去離子水洗滌5次，70°C乾燥，800°C焙燒2h，得到粒徑為50nm的Y2O3 = Er, Yb包覆Gd2O3納米X射線致熱-發光複合粒子。
[0049]③表面二氧化矽殼層包覆:
[0050]將3g聚乙烯吡咯烷酮、50ml水、40ml氨水用乙醇定容至500ml得到溶液V，將0.5g Y203:Er, YbiGd2O3納米X射線致熱_發光複合粒子分散到溶液V中，將0.2ml正矽酸乙酯用乙醇定容至300ml得到溶液VI，將0.2ml3-氨基三乙氧基矽烷用乙醇定容至200ml得到溶液VL將溶液V在500rpm攪拌下加入溶液VI，攪拌3h加入溶液VL繼續攪拌Ih後離心，得到粒徑為90nm的SiO2包覆的Y2O3 = Er, Yb包覆Gd2O3納米X射線熱輻射器。
[0051]實施例3
[0052]一種基於X射線致熱技術的腫瘤光熱切除裝置，包括X射線熱輻射器2、光譜型溫度傳感器3、射線強度控制器4、X射線源I，所述光譜型溫度傳感器3包括準直透鏡I 312、光纖32、準直透鏡II 332、程控立體光柵組342、光電探測器陣列352、計算機362，所述準直透鏡I 312通過光纖32與準直透鏡II 332的一側連接，準直透鏡II 332的另一側通過程控立體光柵組342與光電探測器陣列352的一端連接，光電探測器陣列352的另一端與計算機362連接，X射線源I通過射線強度控制器4與計算機362連接，所述X射線源1、射線強度控制器4、光譜型溫度傳感器3位於生物體外。所述X射線熱輻射器2包括X射線致熱粒子21、溫度敏感型X射線發光粒子22、氨基修飾的二氧化矽殼層23，所述氨基修飾的二氧化矽殼層23內設置溫度敏感型X射線發光粒子22和X射線致熱粒子21，所述X射線熱輻射器2位於生物體內。
[0053]所述X射線熱輻射器的製備方法如下:
[0054]①X射線致熱粒子的製備:
[0055]將150mmol NaEt2CNS2.3H20 溶於 1000ml 乙醇得到溶液 I，將 50mmol YbCl3 溶於250ml乙醇得到溶液II，將溶液I與溶液II混合後攪拌30min，過濾得到白色固體，用乙醇和蒸餾水依次洗滌5次，用氯仿重結晶，60°C乾燥12h，得到Yb(S2CNEt2)3 ;將IOmmolYb(S2CNEt2)JP 320ml乙腈加入到400ml的聚四氟乙烯高壓釜中，200°C恆溫12h後自然冷卻至室溫，過濾得到橘黃色固體，用乙醇洗滌5次，8°C真空度IOPa乾燥10h，得到粒徑為50nm的Yb2S3納米X射線致熱粒子。
[0056]②溫度敏感型X射線發光粒子的製備:
[0057]將50mmol硝酸鑭、3mmol硝酸鐿、Immol硝酸欽溶於IOOOml去離子水得到試劑III,將150g尿素、20g乙二胺四乙酸二鈉加入到溶液III攪勻得到溶液IV，將溶液IV 500rpm下60°C攪拌Ih後離心，得到白色固體，去離子水洗滌5次，70°C乾燥，800°C焙燒2h，得到粒徑為50nm的La2O3 = Ho, Yb納米X射線發光粒子。
[0058]③表面二氧化矽殼層包覆:
[0059]將3g聚乙烯吡咯烷酮、50ml水、40ml氨水用乙醇定容至500ml得到溶液V，將0.5g Yb2S3納米X射線致熱粒子、0.5g La2O3IHo, Yb納米X射線發光粒子分散到溶液V中，將0.2ml正矽酸乙酯用乙醇定容至300ml得到溶液VI，將0.2ml3-氨基三乙氧基矽烷用乙醇定容至200ml得到溶液VL將溶液V在500rpm攪拌下加入溶液VI，攪拌3h加入溶液VL繼續攪拌Ih後離心，得到粒徑為140nm的SiO2包覆La203:Ho，Yb-Yb2S3納米X射線熱輻射器。
[0060]實施例4
[0061]與實施例3的區別在於:
[0062]所述X射線熱輻射器的製備方法如下:
[0063]①X射線致熱粒子的製備:
[0064]將150mmol NaEt2CNS2.3H20 溶於 1000ml 乙醇得到溶液 I，將 50mmol CoCl3 溶於250ml乙醇得到溶液II，將溶液I與溶液II混合後攪拌30min，過濾得到白色固體，用乙醇和蒸餾水依次洗滌5次，用氯仿重結晶，60°C乾燥12h，得到Co(S2CNEt2)3 ;將IOmmolCo(S2CNEt2)JP 320ml乙腈加入到400ml的聚四氟乙烯高壓釜中，200°C恆溫12h後自然冷卻至室溫，過濾得到橘黃色固體，用乙醇洗滌5次，8°C真空度IOPa乾燥10h，得到粒徑為60nm的Co2S3納米X射線致熱粒子。
[0065]②溫度敏感型X射線發光粒子的製備:
[0066]將50mmol硝酸禮、3mmol硝酸鐿、Immol硝酸錢溶於IOOOml去離子水得到溶劑III,將150g尿素、20g乙二胺四乙酸二鈉加入到溶液III攪勻得到溶液IV。將溶液IV 500rpm下60°C攪拌Ih後離心，得到白色固體，去離子水洗滌5次，70°C乾燥，800°C焙燒2h，得到粒徑為30nm的Gd2O3 = Tm, Yb納米X射線發光粒子。
[0067]③表面二氧化矽殼層包覆:
[0068]將3g聚乙烯吡咯烷酮、50ml水、40ml氨水用乙醇定容至500ml得到溶液V，將
0.5g Co2S3納米X射線致熱粒子、0.5g Gd2O3ITm, Yb納米X射線發光粒子分散到溶液V中，將0.2ml正矽酸乙酯用乙醇定容至300ml得到溶液VI，將0.2ml3-氨基三乙氧基矽烷用乙醇定容至200ml得到溶液VL將溶液V在50 0rpm攪拌下加入溶液VI，攪拌3h加入溶液VL繼續攪拌Ih後離心，得到粒徑為130nm的SiO2包覆Gd203:Tm，Yb-Co2S3納米X射線熱輻射器。
【權利要求】
1.一種基於X射線致熱技術的腫瘤光熱切除裝置，所述裝置包括X射線熱輻射器(2)，所述X射線熱輻射器(2)包括X射線致熱粒子(21)、溫度敏感型X射線發光粒子(22)、氨基修飾的二氧化矽殼層(23)； 所述氨基修飾的二氧化矽殼層(23)包覆溫度敏感型X射線發光粒子(22)和X射線致熱粒子(21);或氨基修飾的二氧化矽殼層(23)包覆溫度敏感型X射線發光粒子(22)，溫度敏感型X射線發光粒子(22)包覆X射線致熱粒子(21)。
2.根據權利要求1所述的裝置，其特徵在於:所述裝置還包括光譜型溫度傳感器(3)、射線強度控制器(4 )和X射線源(I)，所述光譜型溫度傳感器(3 )與射線強度控制器(4 )的一端連接，射線強度控制器(4)的另一端與X射線源(I)連接，所述光譜型溫度傳感器(3)、射線強度控制器(4)和X射線源(I)位於生物體外，所述X射線熱輻射器(2)位於生物體內。
3.根據權利要求1所述的裝置，其特徵在於:所述溫度敏感型X射線發光粒子(22)為稀土離子摻雜的氧化物、硫化物或硫氧化物納米粒子，所述氧化物、硫化物或硫氧化物的陽離子為 Mg、Al、S1、Ca、T1、Mn、Fe、Co、N1、Cu、Zn、Ga、Ge、Y、Zr、Nb、Mo、Pd、Cd、In、Sn、Sb、Ba和La中的至少一種。
4.根據權利要求3所述的裝置，其特徵在於:所述摻雜的稀土離子為Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb 和 Lu 中的至少一種。
5.根據權利要求1所述的裝置，其特徵在於:所述X射線致熱粒子(21)為氧化物、硫化物或硫氧化物納米粒子，所述氧化物、硫化物或硫氧化物的陽離子為金屬陽離子。
6.根據權利要求5所述的裝置，其特徵在於:所述陽離子為Fe、Co、Y、Ba、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy.、Ho、Er、Tm 和 Yb 中的至少一種。
7.根據權利要求1所述的裝置，其特徵在於:所述X射線致熱粒子(21)粒徑為5~IOOnm0
8.根據權利要求1所述的裝置，其特徵在於:當所述氨基修飾的二氧化矽殼層(23)包覆溫度敏感型X射線發光粒子(22)和X射線致熱粒子(21)時，溫度敏感型X射線發光粒子(22)粒徑為5~IOOnm;當溫度敏感型X射線發光粒子(22)包覆X射線致熱粒子(21)時，溫度敏感型X射線發光粒子(22)殼層厚度為5~50nm。
9.根據權利要求1所述的裝置，其特徵在於:所述氨基修飾的二氧化矽殼層(23)厚度為2~30nm。
【文檔編號】A61N5/10GK103463741SQ201310451041
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年9月27日 優先權日:2013年9月27日
【發明者】付姚, 段曉龍, 邢明銘, 張楠, 羅昔賢 申請人:大連海事大學