含聚合物材料、二元醇類和甘油酯類的塗施製劑的製作方法

2023-05-12 07:12:46 1

專利名稱：含聚合物材料、二元醇類和甘油酯類的塗施製劑的製作方法
背景技術：
齊墩蟎素系列化合物是有效的抗體內和體外寄生蟲的驅腸蟲藥和抗寄生蟲劑。Albers-Schonberg等人在U.S.4310519中公開了齊墩蟎素類天然產物，Chabala等人在U.S.4199569中公開了22，23-二氫齊墩蟎素化合物。齊墩蟎素化合物的給藥是口服，非腸道給藥或表面給藥。
然而，常規表面給藥類型的製劑提供的抗外寄生蟲，特別是抗皮癢蟎屬，蚤和蜱的藥效不能令人接受。由於缺乏持效，這些製劑經常無效。用上述製劑治療後，只要重新置於蚤侵染環境，動物就容易被蚤、蜱等再侵染。而且，已證實目前可獲得的藥劑的表面給藥劑型不具有抗體內寄生蟲如犬惡絲蟲和線蟲的效力。
目前已知在寵物行業是通過將殺蟲劑與聚合物體系結合而獲得殺蟲劑的持續釋放。然而，常用的基於聚合物的製劑是依賴於活性化合物的揮發作用，也就是說這種類型的製劑不適用於非揮發性藥物。參見U.S.專利3,852,416和4,172,904。另外，目前所用的常規藥物製劑，對於產奶動物，在施用活性化合物後，當從其身上取奶用於人消費之前，需要幾周的停藥期。本發明概述本發明涉及齊墩蟎素表面給藥塗施製劑，該製劑能在最長達四星期的持效期內有效殺死動物，如牛、豬等，特別是家養寵物，如貓和狗的體外寄生蟲，特別是抗皮癢蟎屬，蚤和蜱，和體內寄生蟲，特別是犬惡絲蟲和線蟲。對產奶動物來說，本發明的製劑還出人意料地提供了無停藥期(zero milk withdrawal)的表面施用抗寄生蟲劑。該製劑用如水，醇類，如乙醇、甲醇、異丙醇等作為溶劑，丙二醇酯類、甘油酯類或它們的衍生物作為載體進行製備。
除活性的齊墩蟎素成份和溶劑外，本發明製劑可合有聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮。施藥後溶劑揮發後，藉助於保留在皮膚表面上的聚合物，藥劑粘在皮膚上。因此，本發明的一個目的是描述這種抗體外寄生蟲和體內寄生蟲的效力。另一個目的是描述可以用在製劑中的齊墩蟎素化合物。進一步目的是描述怎樣使活性化合物在供人消費產奶動物奶中的濃度保持在低於停藥期的濃度水平。進一步的目的是描述怎樣獲得抗蜱、蚤和犬惡絲蟲的持效。其它目的在閱讀下面的詳細描述後將變得一目了然。本發明詳細描述本發明包括含甘油酯、乙二醇或其衍生物和已被發現能有效殺死體外寄生蟲和體內寄生蟲的齊墩蟎素化合物的表面給藥製劑。除甘油酯、乙二醇或其衍生物以及齊墩蟎素外，該製劑可選擇性地含有抗氧化劑，如BHA、BHT等，添加劑如Crodamol CAP，甘油縮甲醛，吐溫80等，水和/或有相對高蒸汽壓的溶劑如乙醇、甲醇、異丙醇等的溶劑混合物，和一種聚合物材料如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等。
用於本發明製劑的齊墩蟎素化合物具有以下通式 其中的虛線表示在22、23位上的單鍵或雙鍵；R1是氫或羥基，條件是只有當虛線代表單鍵時，R1才存在；R2是1至6個碳原子的烷基或3至6個碳原子的鏈烯基或3至8個碳原子的環烷基；R3是羥基，甲氧基或＝NOR5，其中R5是氫或低級烷基；R7是氫、羥基或低級烷基；且R4是氫、羥基、聚(Poly)C(1-6)烷氧基或 其中R6是羥基、氨基、單-或雙-C1至C6烷基氨基或C1至C6烷醯氨基。
用於本申請中的術語「低級烷基」表示那些具有1至5個碳原子的直鏈或者支鏈烷基。上述烷基的實例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、戊基等等。
術語「低級烷醯基」是指包括含有1至5個碳原子的，直鏈或者支鏈的那些烷醯基。上述烷醯基的例子是甲醯基、乙醯基、丙醯基(propenyl)、丁醯基、戊醯基等。
術語「滷素」是指包括滷原子氟、氯、溴和碘的那些基團。
術語「聚烷氧基(polyalkoxy)」是指包括甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、(2-甲氧基乙氧基)-甲氧基、[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲氧基等。
也可用於本發明的相關的一類天然產物為米爾倍黴素類，米爾倍黴素類具有與齊墩蟎素類相同的大環結構，但在13位沒有取代基(R4＝氫)，且在25位有甲基或乙基(R2＝甲基或乙基，而不是齊墩蟎素類中的異丙基或仲丁基)。在U.S.專利3950360中描述了米爾倍黴素類和用來製備米爾倍黴素類的發酵條件。由天然齊墩蟎素類的化學修飾製備非常相關的13-脫氧齊墩蟎素甙元類(aglycones)已在U.S.專利4173571中有所描述。
本發明一個優選的實施方案(E1)包括含甘油酯、乙二醇或其衍生物作為載體和一種齊墩蟎素化合物的表面塗施製劑，已發現該齊墩蟎素化合物可有效殺死體外寄生蟲，尤其是皮癢蟎屬的寄生蟲和體內寄生蟲，同時保持產奶動物奶中活性化合物的濃度低於人消費的適當濃度範圍以提供無停藥期地表面施用內殺生劑[無停藥期時4″-乙醯氨基-4″-脫氧齊墩蟎素B1(L-653648)在奶中的濃度為48ng/ml]。
載體是油醇、丙二醇及其酯如二辛酸/二癸酸丙二醇酯、月桂酸丙二醇酯等，乙二醇醚類如二甘醇單乙醚、二甘醇單丁醚、二甘醇二乙醚等，和甘油酯類如PEG-6辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸二甘油酯基丁二酸酯(caprylic/capric diglyceryl succinate)、聚乙二醇化的甘油酯類等，優選辛酸/癸酸丙二醇酯或辛酸癸酸甘油酯且可以以商標為Miglyol810、812、818、829和840，Softigen和Labrasol購得。二辛酸/二癸酸丙二醇酯和PEG-6辛酸/癸酸甘油三酯類中的(/)是指兩組份比例為65～80/15～30的混合物。
上述載體使得製劑即使在低溫下也具有活性化合物的好的滲透性和擴展性。
優選的E1齊墩蟎素化合物具有以下結構式 其中虛線代表單鍵；R1是氫；R2是異丙基或仲丁基；R6是羥基、氨基、單-或雙-C1至C6烷基氨基或C1至C6烷醯氨基；且R7是氫，羥基或低級烷基。
本發明E1製劑中優選化合物的例子是4″-氧代齊墩蟎素B1；4″-氧代齊墩蟎素B2；4″-氧代-22，23-二氫齊墩蟎素B1；4″-氧代-22，23-二氫齊墩蟎素B2；4″-脫氧-4″-氨基齊墩蟎素B1；
4″-脫氧-4″-氨基齊墩蟎素B2；4″-脫氧-4″-氨基-22，23-二氫齊墩蟎素B1；4″-脫氧-4″-氨基-22，23-二氫齊墩蟎素B2；4″-脫氧-4″-乙醯氨基齊墩蟎素B1；4″-脫氧-4″-乙醯氨基齊墩蟎素B2；4″-脫氧-4″-乙醯氨基-22，23-二氫齊墩蟎素B1；4″-脫氧-4″-乙醯氨基-22，23-二氫齊墩蟎素B2；4″-脫氧-4″-二甲氨基齊墩蟎素B1；4″-脫氧-4″-二甲氨基齊墩蟎素B2；4″-脫氧-4″-二甲氨基-22，23-二氫齊墩蟎素B1；4″-脫氧-4″-二甲氨基-22，23-二氫齊墩蟎素B2；4″-脫氧-4″-對氯苯磺醯氨基-22，23-二氫齊墩蟎素B1；4″-脫氧-4″-對氯苯磺醯氨基-22，23-二氫齊墩蟎素B2；4″-脫氧-4″-(2-甲基苯磺醯氨基)-齊墩蟎素B1；4″-脫氧-4″-(2-甲基苯磺醯氨基)-齊墩蟎素B2。
帶25-異丙基的「b」化合物不必從相應的帶25-仲丁基的「a」化合物中分離出來，且這些化合物一般以兩種化合物的混合物形式分離，由至少80％的仲丁基化合物和不多於20％的異丙基化合物組或。因此本申請中標記為「a」的化合物如B1a，Ala等等，實際上含有一定比例的相應的「b」化合物。或者有時混合物的表示是通過稱之為B1或B2化合物或通過用一斜線(/)如B1a/B1b，B2a/B2b等來分開「a」化合物和「b」化合物的。另外，用本領域公知的方法，如外消旋作用或差向立體異構作用合成方法得到的產物可能是一立體異構體混合物。特殊情況下，13位和23位上的立體異構體可以是定向的，分別以α-或β-代表分子平面以下或以上的上述基團。上述各種情況，和分子中其它位置上的α-和β-構型都認為是包括在本發明範圍內。
在表面給藥形式的齊墩蟎素製劑中，還不能提供出一種具有令人滿意的藥效的抗體外寄生蟲，特別是抗皮癢蟎屬寄生蟲的製劑。另外，在施用殺生劑時目前可得到的表面給藥製劑不能提供無停藥期的奶，因此妨礙了在產奶動物身上使用這種化合物。
本發明的E1帶給表面撒施製劑的優點是，它能有效地治療和保護動物不受體外寄生蟲和體內寄生蟲特別是皮癢蟎屬的寄生蟲的侵害，且同時保持活性化合物在產奶動物奶中的濃度低於人消費的安全濃度。本發明另外的優點是該製劑是不易燃的，不易被雨水衝掉，有好的擴展性和低溫使用性，且與目前可得到的劑量設備有好的互容性。
E1可含有齊墩蟎素化合物和乙二醇或甘油酯載體作為其僅有的成份。一般製備製劑時，齊墩蟎素成分給藥的安全和有效量為按重量計0.005至10％，更優選的是按重量計0.01至5％，最優選是使用含大約0.5％齊墩蟎素的製劑。優選的是用大約5ml劑量體積的每毫升溶液含大約1.0至50mg的齊墩蟎素化合物的製劑處理50kg動物體。加入到製劑中的乙二醇或甘油酯載體大約為40至100％(q.s.v/v)。
除乙二醇、甘油酯，或其衍生物和齊墩蟎素化合物外，最優選的E1製劑含有一種抗氧化劑如棓酸丙酯，BHA(丁基化的羥基苯甲醚)，BHT(丁基化的羥基甲苯)一硫化甘油(monothioglycerol)等，其中BHT是優選的。一般以0.005至1.0％(w/v)的比例將抗氧化劑加入到製劑中。也可以使用添加劑如Crodamol CAP、甘油縮甲醛、吐溫80、丙二醇等，優選Crodamol CAP。一般以至多佔乙二醇或甘油酯載體體積60％，優選至多佔載體體積40％的體積比將添加劑加至製劑中。
通過將齊墩蟎素化合物溶解在大約50至100％所需體積的上述載體中，然後加入所剩體積的載體或添加劑以調節最終體積達到100％來製備E1。混合齊墩蟎素之前，抗氧化劑和添加劑可以與上述載體混合或作為溶劑的剩餘體積被加入。
提供下面實施例是為了更完整地理解本發明E1的各個方面，這些實施例不限制本發明。本發明的E1實施例本發明的製劑依賴於具體的齊墩蟎素化合物和處理技術。將齊墩蟎素溶於大約50％的乙二醇或甘油載體中。當齊墩蟎素溶解後，可選擇性地加入抗氧化劑和/或添加劑，用所剩體積的乙二醇或甘油載體將最終體積調至100％，混合溶液直到變成均相。通常，在室溫(15-25℃)下混合即可，可是，如果需要，溫熱到最高至50℃可能是有益的。下述是本發明組合物的非限制性實施例，它們是用常規方法，即混合上述各種成分而配製的。組合物I4″-乙醯氨基-4″-脫氧齊墩蟎素B10.5％w/vBHT0.01％w/vCrodamol CAP 10.0％v/vMiglyol 840(q.s.) 100.0％v/v組合物II4″-乙醯氨基-4″-脫氧齊墩蟎素B10.5％w/vBHT0.01％w/vMiglyol840(q.s.)100.0％v/v組合物III4″-乙醯氨基-4″脫氧齊墩蟎素B1 0.5％w/vBHT 0.01％w/v肉豆蔻酸異丙酯(Isopropyl Myristate) 10.0％v/vMiglyol840(q.s.)100.0％v/v組合物IV4″-乙醯氨基-4″-脫氧齊墩蟎素B1 0.5％w/v甘油三乙酸酯50.0％v/vMiglyol840(q.s.)100.0％v/v組合物V4″-乙醯氨基-4″-脫氧齊墩蟎素B1 0.5％w/vSoftigen767 65.0％v/vMiglyol840 25.0％v/v乙醇(q.s.) 100.0％v/v組合物VI4″-乙醯氨基-4″-脫氧齊墩蟎素 0.5％w/vSoftigen767 65.0％v/v異丙醇(q.s.)100.0％v/v組合物VII4″-乙醯氨基-4″-脫氧齊墩蟎素B1 0.5％w/vBHT 0.01％w/vDowanol DB(q.s.)100.00％v/vCrodamol CAP是肉豆蔻酸異丙酯、辛酸十六烷酯和辛酸十八烷醇酯混合物的商品名，而Dowanol DB是二甘醇丁基醚的商品名。
E1實施例II下面所得數據表示表面施用一些上述製劑後，產奶奶牛的奶中齊墩蟎素的濃度(ng/ml)，且齊墩蟎素濃度保持在48ng/ml以下，這是無停藥期時，齊墩蟎素在奶中的濃度。
在表面給藥時奶牛的牛奶中4″-乙醯氨基-4″-脫氧齊墩蟎素B1的濃度(ng/ml)處理AMIGLYOL840/BHT/500ug/kg動物#給藥後天數0 1 2 3 4 5 6 75950 0.0 1.5 5.0 6.4 9.5 8.7 8.1 6.35931 0.0 6.0 23.2 13.0 7.1 4.2 2.5 1.75932 0.0 3.4 4.8 3.4 3.1 2.0 1.6 3.45938 0.0 5.6 15.5 9.6 8.5 4.5 3.7 3.1平均值0.0 4.1 12.1 8.1 7.1 4.9 4.0 3.6皮試劑量2.1 8.9 4.1 2.8 2.8 2.9 1.9DEV.
處理B甘油三乙酸酯/MIGLYOL840(50/50)/500ug/kg動物#給藥後天數0 1 2 3 4 5 6 75946 0.0 1.2 2.94.05.0 4.7 4.1 2.95949 0.0 2.7 13.3 11.4 8.6 5.3 3.5 2.85929 0.0 1.3 2.84.15.8 5.7 4.2 3.05928 0.0 4.9 14.6 9.45.4 3.1 2.0 1.4平均值0.0 2.5 8.47.26.2 4.7 3.5 2.5皮試劑量1.7 6.43.81.6 1.1 1.0 0.8DEV.
處理CSOFTIGEN767/MIGLYOL840(70/30)/500ug/kg動物#給藥後天數0 1 2 3 4 5 6 75948 0.0 1.1 4.5 6.4 6.6 7.1 5.4 3.85930 0.0 1.4 3.8 3.9 5.8 9.0 7.6 4.95927 0.0 2.7 6.0 7.0 7.6 5.5 4.6 3.75934 0.0 1.9 4.7 10.6 15.0 8.3 4.9 3.2平均值0.0 1.8 4.8 7.0 8.8 7.5 5.6 3.9皮試劑量0.7 0.9 3.9 4.2 1.5 1.4 0.7DEV.
處理DMiglyol/Crodamol CAP(90/10)-500μg/Kg動物#給藥後天數0 1 2 3 4 5 6 76384 0.0 2.1 4.8 6.8 7.6 5.7 5.4 3.86385 0.0 7.3 7.1 6.1 4.8 3.3 2.7 2.36379 0.0 10.0 10.6 7.8 5.4 2.9 1.9 1.76386 0.0 2.7 6.0 6.0 5.8 4.1 5.4 5.26377 0.0 5.2 9.7 8.7 9.8 4.8 2.9 2.56382 0.0 7.7 15.5 11.8 8.7 4.7 3.3 2.3平均值0.0 5.8 9.0 7.9 7.0 4.3 3.6 3.0皮試劑量3.1 3.9 2.2 2.0 1.0 1.5 1.3DEV.
處理EMiglyol/Crodamol CAP(90/10)-250μg/Kg動物#給藥後天數0 1 2 3 4 5 6 76389 0.0 1.2 2.7 2.8 2.6 1.9 1.7 1.46381 0.0 1.0 1.6 1.8 2.8 2.5 2.6 2.06380 0.0 2.8 5.5 4.4 3.5 2.0 1.5 0.06378 0.0 2.4 4.8 4.0 2.9 1.6 1.1 0.06376 0.0 1.8 4.2 4.3 4.3 3.1 2.4 1.96388 0.0 0.0 1.3 1.7 2.8 2.3 2.0 1.9平均值0.0 1.5 3.4 3.2 3.2 2.2 1.9 1.2皮試劑量1.0 1.7 1.2 0.6 0.5 0.6 1.0DEV.
處理F甘油三乙酸酯/MIGLYOL840(50/50)/500ug/kg動物#給藥後天數0 1 2 3 4 5 6 75977 0.0 1.4 6.8 6.9 4.3 3.4 3.0 2.25976 0.0 2.1 10.8 13.8 5.7 5.6 2.9 1.8平均值0.0 1.8 8.8 10.4 5.0 4.5 3.0 2.0皮試劑量0.5 2.8 4.9 1.0 1.6 0.0 0.3DEV.
處理G IPA/SOFTIGEN767(40/60)/500ug/kg動物#給藥後天數0 1 2 3 4 5 6 75984 0.0 0.0 0.0 0.6 0.6 0.7 1.0 1.65980 0.0 0.5 0.8 1.6 1.3 2.9 2.3 2.85987 0.0 0.0 0.5 0.9 3.1 6.3 4.6 5.05982 0.0 0.0 2.0 3.8 3.8 3.5 2.2 1.6平均值0.0 0.0 0.8 1.7 2.2 3.4 2.5 2.8皮試劑量0.0 0.9 1.5 1.5 2.3 1.5 1.6DEV.
注4″-乙醯氨基- 4″-脫氧齊墩蟎素B1濃度等於或小於0.4ng/ml的樣品記錄為0ng/ml。
E1實施例III對抗皮癢蟎屬和主要的體內寄生蟲的藥效進行試驗來評價上述製劑。在評估皮癢蟎屬的每一試驗中，在試驗的前一天用牛皮癢蟎侵染四頭牛，並在試驗當天給予治療。關於評估體內寄生蟲的試驗，在用製劑治療前17天，7天和7天用結節線蟲屬，鞭蟲屬和網尾線蟲屬激發動物。結果如下。
皮癢蟎數動物號 天 天 天 天 天 天-1 7 14 21 27 35處理1-未處理對照H215 32 3 0 100 0H208 6 19 15 34 17H22970850242546601a11477b6835H233511 8751430889a1432b1339
處理2-4″-aa-4″脫氧化物在Miglyol840/Crodamol CAP/BHT中的濃度500mcg/kgH224 22 1 792 0 0H223 17 0 00 0 0H234201810078950a0b0H230 378 265 25a0b150處理3-4″-aa-4″脫氧化物在Miglyol840/BHT中的濃度500mcg/kgH226182 3 0 1 0 0H218 3 0 0 0 0 0H228 1644659 16 0a0b0H231233358603133a89b5a20天b28天4″-aa-4″脫氧化物-4″-乙醯氨基-4″-脫氧齊墩蟎素B14″- aa-4″脫氧線蟲數總數以10％份數為基礎(網尾線蟲屬是總數)動物 結節線蟲 結節線蟲屬 鞭蟲屬 網尾線號屬成蟲4齡幼蟲 成蟲蟲屬處理1-未處理對照2477 0 0 20 3237450 0 002259 0 0 50 1741 240 0 80 14處理2-4″-aa-4″脫氧化物在Miglyol840 Crodamol CAP/BHT(0.5％/q.s./10％/0.01％)中的濃度500mcg/kg2456 0 0 002478 0 0 0050 0 002254 0 0 00處理3-4″-aa-4″脫氧化物在Miglyol840 BHT(0.5％/q.s./0.01％)中的濃度500mcg/kg251000002358000040000022580000處理4-4″-aa-4″脫氧化物在Miglyol840/Lauroglycol/BHT(0.5％/q.s./10％/0.01％)中的濃度500mcg/kg252800002443000044000022980000本發明製劑的另一優選實施方案(E2)為組成如下述的表面撒施製劑，該製劑含水和/或有相對高蒸汽壓的溶劑的溶劑混合物，所述溶劑如乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮等，最優選的是乙醇，一種聚合物材料如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇，纖維素衍生物如甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素和羥乙基纖維素等，最優選的是聚乙烯吡咯烷酮(平均分子量為大約20000至65000，優選大約45000)，皮膚或頭髮基質的蛋白質衍生物，如水解的麥蛋白，水解動物蛋白，明膠衍生物，膠原蛋白衍生物等，水合醇可溶解的共聚物，如丙烯酸酯類/叔辛基丙烯醯胺共聚物等，陽離子季銨鹽及類似物，已發現該製劑的持效最長達四周整。在施藥後，溶劑揮發後，聚合物材料保留在皮膚表面，有助於藥物在皮膚上保持較長時間。保留的齊墩蟎素和聚合物不改變動物毛皮外觀，且齊墩蟎素通過聚合物的擴散作用和/或侵蝕作用而釋放。
優選的齊墩蟎素化合物E2具有下面的結構式 其中R1、R2和R3如上所述，而且R4是氫、羥基、或聚烷氧基，且虛線表示在22、23位上的單鍵或雙鍵，條件是只有當虛線表示單鍵時R2是羥基。
本發明優選的實例是4″-氧代齊墩蟎素B1；4″-氧代齊墩蟎素B2；4″-氧代-22，23-二氫齊墩蟎素B1；4″-氧代-22，23-二氫齊墩蟎素B2；4 ″-脫氧-4″-氨基齊墩蟎素B1；4″-脫氧-4″-氨基齊墩蟎素B2；4″-脫氧-4″-氨基-22，23-二氫齊墩蟎素B1；4″-脫氧-4″-乙醯氨基齊墩蟎素B1；4″-脫氧-4″-乙醯氨基齊墩蟎素B2；4″-脫氧-4″-乙醯氨基-22，23-二氫齊墩蟎素B1；4″-脫氧-4″-乙醯氨基-22，23-二氫齊墩蟎素B2；4″-脫氧-4″-二甲氨基齊墩蟎素B1；
4″-脫氧-4″-二甲氨基齊墩蟎素B2；4″-脫氧-4″-二甲氨基-22，23-二氫齊墩蟎素B1；4″-脫氧-4″-二甲氨基-22，23-二氫齊墩蟎素B2；4″-脫氧-4″-對氯苯磺醯氨基-22，23-二氫齊墩蟎素B1；4″-脫氧-4″-對氯苯磺醯氨基-22，23-二氫-13-O-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]齊墩蟎素B1甙元(下文叫作13-O-MEM AVM)4″-脫氧-4″-(2-甲基苯磺醯氨基)-齊墩蟎素B1；4″-脫氧-4″-(2-甲基苯磺醯氨基)-齊墩蟎素B213-表-O-(甲氧基甲基)-22，23-二氫齊墩蟎素B1甙元(下文叫作13-O-MOM AVM)。
最優選的化合物是22，23-二氫-13-O-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]齊墩蟎素B1甙元(下文寫作13-O-MEM AVM)。
在表面給藥形式的齊墩蟎素製劑中，還不能提供抗體外寄生蟲，尤其是蚤和蜱的優越的持效製劑。另外，目前可得到的表面給藥製劑不能提供足夠的抗體內寄生蟲，尤其是犬惡絲蟲和線蟲的藥效。
本發明製劑的E2實施方案具有表面撒施製劑的優點，它提供給動物抗體內寄生蟲和抗體外寄生蟲，特別是蚤、蜱、蟎病壁蝨、鉤蟲、蛔蟲和犬惡絲蟲的持效治療和保護作用。本發明另外的優點是該製劑不易在撫摸動物時掉落，它有好的擴展性和低溫使用性。
本發明製劑的E2實施方案可含有齊墩蟎素化合物、醇、水和聚合物為僅有成份。一般製備給藥製劑時，其中齊墩蟎素佔總組合物重量比大約0.005至大約30％，優選佔總重量比的0.1至10％，且最優選活性成份的重量比大約為5％。優選劑量大約為0.5至50mg/kg製劑，以0.05至4.0ml/kg體重的給藥體積施用。存在於本發明組合物中的聚合物的量佔總組合物重量比大約為0％至20％w/v，且優選大約0.5至10％w/v，且醇體積至多95％，用水補足100％。
除聚合物、醇、水和齊墩蟎素化合物外，優選E2實施方案中含有另外的成分，如抗氧化劑和乙二醇、甘油酯類、乙二醇醚，及上面所提到化合物的衍生物。一般以0.005至1.0％(w/v)的比例將抗氧化劑加入到製劑中，且抗氧化劑可以是棓酸丙酯，BHA(丁基化的羥基苯甲醚)，BHT(丁基化的羥基甲苯)，一硫化甘油等，優選BHT。
E2製劑是通過將齊墩蟎素化合物溶解在所需體積醇中製得的。然後將上述抗氧化劑和上述聚合物材料中的一種溶在醇/齊墩蟎素混合物中。然後通過加入剩餘體積的水將體積調至100％，同時混合溶液直到其變得均勻。或者在加入齊墩蟎素化合物之前加入BHT或聚合物，或加入這兩者。
提供下面實施例是為了更完整地理解本發明E2實施方案。其不能限制本發明。本發明E2實施例所用的本發明E2製劑依賴於特定齊墩蟎素化合物和處理方法。為了檢驗E2製劑對蚤和蜱的有效殺傷力，製備以下組合物組合物VIII13-O-MEM AVM 0.3％w/v聚乙烯吡咯烷酮5.0％w/vCremophor RH-40 1.0％w/v無水(變性)乙醇 40.0％v/vSoftigen767 20.0％v/v水(q.s.)100.0％v/v組合物IX13-O-MEM AVM 0.3％w/v聚乙烯吡咯烷酮5.0％w/v無水乙醇 75.0％v/v水(q.s.)100.0％v/vBHT 0.01％w/v組合物X13-O-MOM AVM 5.0％w/v聚乙烯吡咯烷酮5.0％w/v無水乙醇 90.0％v/v水(q.s.)100.0％v/vBHT 0.01％w/v組合物XI13-O-MEM AVM 0.6％w/v聚乙烯吡咯烷酮5.0％w/v無水乙醇 75.0％v/v水(q.s.)100.0％v/v維生素E 0.02％v/v組合物XII13-O-MEM AVM 0.6％w/v水解的麥蛋白 3.0％w/v無水乙醇 90.0％v/v水(q.s.)100.0％v/v維生素E 0.02％v/v組合物XIII13-O-MEM AVM 0.6％w/vEthocel 2.0％w/v無水乙醇90.0％v/v水(q.s.) 100.0％v/v維生素E 0.02％v/v組合物XIV13-O-MEM AVM 0.6％w/v聚乙烯吡咯烷酮 5.0％w/v無水乙醇80.0％v/v水(q.s.) 100.0％v/v維生素E 0.02％v/vMiglyol 0.5％v/v組合物XV13-O-MEM AVM 0.6％w/v丙烯酸酯類/叔辛基丙烯醯胺共聚物 1.0％w/v聚乙烯吡咯烷酮 2.0％w/v無水乙醇80.0％v/v水(q.s.) 100.0％v/v維生素E 0.02％v/vSoftigen767是PEG-6辛酸/癸酸甘油酯的商品名，CremophorRH-40是甘油聚乙烯和羥基硬脂酸1，2-乙二醇酯的混合物的商品名，而Ethocel是乙基纖維素的商品名。
上述組合物X是在多處進行表面施用的，一般在被蚤侵染狗的頸的背部和尾梢之間等距離施藥2至6點，梳理皮毛記數，在特定時期內去除並記數狗身上生長的活的寄生蟲。下述表1給出了使用不同量13-O-MEM AVM時所觀察到的蚤殺傷數，其中將60條狗分為四個處理組。在對蚤記數前三天用100隻飢餓的蚤成蟲侵染狗，開始計數後的時間標明在括號裡。在第零天進行處理。表2歸納了評價含有不同賦形劑的13-O-MEM AVE(叫做2-MEM)組合物處理蜱時的藥效的類似試驗結果。
可以對溫血動物表面施用本發明製劑以長期提供對體內和體外寄生蟲的治療和保護作用，可以在侵染處局部施藥或多處施藥，一般是沿家畜和家養寵物如牛、羊、貓、狗等的背部施藥2～6處(多點施藥)。
權利要求
1.一種表面給藥製劑，其組成為大約40至100％q.s.v/v的二元醇、甘油酯，或其衍生物載體，大約0％至大約20％的聚合物材料，和0.005至10％w/v具有下式的齊墩蟎素化合物 其中虛線代表22，23-位上的單鍵或雙鍵；R1是氫或羥基，條件是只有當虛線表示單鍵時，R1才存在；R2是有1至6個碳原子的烷基，3至6個碳原子的鏈烯基，或3至6個碳原子的環烷基；R3是羥基，甲氧基或＝NOR5，其中R5是氫或低級烷基；R7是氫、羥基或低級烷基；且R4是氫、羥基、C(1-6)聚烷氧基或 其中R6是羥基、氨基、單-或雙-C1～C6烷基氨基或C1～C6烷醯氨基。
2.根據權利要求1的製劑，其中R4是 其中R1、R2和R6如權利要求1所述。
3.根據權利要求1的製劑，其中含有0.01至5％w/v的齊墩蟎素化合物。
4.根據權利要求1的製劑，其中載體是油醇、丙二醇、二辛酸/二癸酸丙二醇酯、月桂酸丙二醇酯、二甘醇單乙基醚、二甘醇單丁基醚、二甘醇二乙基醚、PEG-6辛酸/癸酸甘油酯、乙醯化的單酸甘油酯、甘油三乙酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸二甘油酯基丁二酸酯(caprylic/capric diglyceryl succinate)，或聚乙二醇化的甘油酯類。
5.根據權利要求4的製劑，其中載體是二辛酸/二癸酸丙二醇酯，或辛酸/癸酸甘油酯。
6.根據權利要求1的製劑，其中除載體和齊墩蟎素化合物外，還含有0.005至1.0％w/v抗氧化劑。
7.根據權利要求6的製劑，其中抗氧化劑是棓酸正丙酯(n-propyl fallate)、BHA、BHT或一硫化甘油(monothioglycerol)。
8.根據權利要求7的製劑，其中抗氧化劑是BHT。
9.根據權利要求1的製劑，其中可選擇性地含有最多至60％v/v的添加劑，該添加劑是Crodamol Cap、甘油縮甲醛、吐溫80或丙二醇。
10.根據權利要求1的製劑，由100％q.s.v/v二辛酸/二癸酸丙二醇酯或辛酸/癸酸甘油酯，大約0.005至0.05％w/vBHT和大約0.01至5％w/v4″-乙醯氨基-4″-脫氧齊墩蟎素B1組成。
11.根據權利要求10的製劑，其中含有0.5％w/v4″-乙醯氨基-4″-脫氧齊墩蟎素B1，和0.01％w/v BHT。
12.根據權利要求1的製劑，其中大約1％至約95％v/v的醇是乙二醇衍生物，且含有大約0.01至大約20％w/v的聚合物材料，加水補足100％v/v。
13.根據權利要求12的製劑，其中R4是氫、羥基或聚烷氧基。
14.根據權利要求12的製劑，其中含0.1％至5.0％w/v齊墩蟎素化合物和5.0至10％的聚合物材料，且其中齊墩蟎素化合物中的R4是CH3OCH2CH2OCH2O。
15.根據權利要求12的製劑，其中聚合物材料選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、水解的麥蛋白、水解的動物蛋白、明膠衍生物、膠原蛋白衍生物、丙烯酸酯類/叔辛基丙烯醯胺共聚物和陽離子季銨鹽，並且醇選自乙醇、甲醇、異丙醇和丁醇。
16.根據權利要求15的製劑，其中聚合物材料是聚乙烯吡咯烷酮，且醇是乙醇。
17.根據權利要求16的製劑，其中聚乙烯吡咯烷酮的分子量是大約20000至大約65000。
18.根據權利要求17的製劑，其中聚乙烯吡咯烷酮的分子量是45000。
19.根據權利要求12的製劑，其中可選擇性地含有大約0.005至1.0％w/v選自棓酸正丙酯、BHA、BHT和一硫化甘油的抗氧化劑和最多達50％v/v的添加劑，添加劑是丙二醇、吐溫80、Crodamol/CAP，維生素E，或甘油縮甲醛。
20.有效治療寄生蟲侵染的直接施與動物皮膚的表面給藥製劑，其組成為5.0％w/v分子量為45000的聚乙烯吡咯烷酮，5.0％w/v22，23-二氫-13-O-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]齊墩蟎素B1甙元，90％v/v乙醇和0.01％w/vBHT，用水補足100％。
21.一種製備權利要求1製劑的方法，其中包括將齊墩蟎素化合物溶解在大約50％體積的載體中，加入剩餘的載體達終體積。
22.根據權利要求10的方法，其中在與齊墩蟎素混合之前，添加的溶劑和抗氧化劑可以與載體混合，或作為溶劑或添加劑的剩餘體積加入。
23.一種製備權利要求12製劑的方法，其中包括將齊墩蟎素化合物溶解在醇中生成清澈溶液，在溶液中加入並溶解抗氧化劑和聚合物材料，加入添加劑，加入水將體積調至100％，混合直至溶液均勻。
24.一種治療和預防動物體內和體外寄生蟲的方法，包括對動物皮膚表面施用權利要求1的製劑。
25.一種治療和預防動物體內和體外寄生蟲的方法，包括對動物皮膚表面施用權利要求12的製劑。
全文摘要
本發明公開了一種表面給藥製劑，其中含有二元醇類、甘油酯類，或它們的衍生物，一種齊墩蟎素化合物(活性成分)和可選擇性地含有聚合物材料。已發現與常用製劑相比它能提供優異的抗體內寄生蟲和體外寄生蟲的效力，並可保持產奶動物奶中活性化合物的濃度低於人消費的安全濃度。該製劑含有齊墩蟎素活性成分和至少50％的乙二醇或甘油酯或聚合物材料。
文檔編號A01N43/90GK1122565SQ94192050
公開日1996年5月15日 申請日期1994年4月28日 優先權日1993年5月10日
發明者H·K·崔, J·B·威廉斯 申請人:麥克公司