製備作為殺蟲劑中間體2－(吡啶－2－基氧基甲基)苯乙酸酯類化合物的方法

2023-05-11 14:39:36

專利名稱：：製備作為殺蟲劑中間體2－(吡啶－2－基氧基甲基)苯乙酸酯類化合物的方法
技術領域：
：本發明涉及一種化學方法，更具體地說，是說明2-(吡啶-2-基氧基甲基)苯乙酸酯類的製備方法。這些化合物是生產農業殺蟲劑很有用的中間體。一些新的農業殺菌劑和殺蟲劑，2-〔2-(芳基-和雜芳氧基甲基)苯基〕-3-甲氧基丙烯酸甲酯類，描述於EP-A-0278595中，並且同時介紹了製備它們的一系列方法。在所述的一種方法中，3-異苯並二氫吡喃-4-酮通過甲醇中的滷代氫轉化為2-滷甲基苯乙酸甲酯，再與羥基芳基或雜芳基化合物的金屬鹽反應，其後將乙酸甲酯基團轉化為甲氧基丙烯酸甲酯基團。如果異苯並二氫吡喃-4-酮在不含醇的溶劑中用滷代氫處理並將得到的苯乙酸酯化，那麼上述的轉化據說也可以兩步完成。在另一種方法中，當芳基或雜芳基有足夠的活性時，該化合物也可由2-(2-羥甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯和帶有離去基團如滷素基團或CH3SO4的陰離子基團或磺醯基氧基的陰離子的芳基或雜芳基的物質製備，通常在鹼，例如氫化鈉、叔丁醇鉀或碳酸鉀的存在下進行。本發明提供了用於製備殺蟲劑2-〔2-(吡啶-2-基氧基甲基)苯基〕-3-甲氧基丙烯酸甲酯的中間體2-(吡啶-2-基氧基甲基)苯乙酸甲酯的新方法。本發明提供了製備式(I)1(1化學結構參見本申請說明書結尾處的「化學式」)的2-(吡啶-2-基氧基甲基)苯乙酸甲酯的一種方法，其中A和D獨立地為氫、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、苯基、苯氧基、硝基、氨基、醯氨基、氰基、羧基、烷氧基羰基或烷基醯氧基或等價物，m是0或1到3的整數，條件是，如果m是1到3的整數，則A不是氫。該方法包括使式(II)的2-吡啶與化合物MO-CH2R反應，將反應得到的2-吡啶基氧基甲基-苯乙酸的金屬鹽甲基化。式(II)中，L是離去基團，A、D和m如上述定義；化合物MO-CH2R中，M是金屬原子，R是2-苯乙酸金屬鹽的殘基。滷素典型的為氟、氯或溴。滷代烷基、滷代烷氧基、烷氧基羰基和烷基醯氧基的烷基部分包括例如1到8或1到6個直鏈或支鏈形式的碳原子，典型的為從1到4的碳原子。實例為甲基、乙基、正或異丙基、正-、仲-、異-和叔-丁基、正己基和正辛基。滷代烷基的實例包括滷代(C1-4)烷基，典型的為滷代甲基和滷代乙基，包括三氟代甲基、二氟代甲基、氟代甲基、三氯代甲基、二氯代甲基、氯代甲基和五氟代乙基。滷代烷氧基的實例是三氟代-和三氯代甲氧基。烷氧基羰基和烷基醯氧基的實例是甲氧基羰基和乙醯氧基。醯氨基特別包括C1-4的烷醯氨基，例如甲醯氨基和乙醯氨基。苯基和苯氧基本身可以被一個或多個取代基取代。適合的取代基包括，例如滷素、C1-6烷基、滷代(C1-4)烷基、C1-4烷氧基、硫代(C1-4)烷氧基、滷代(C1-4)烷氧基、苯基、苯氧基、氰基、硝基、氨基、單-或雙-(C1-4)烷基氨基、C1-4烷醯基氨基、羧基、C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基醯氧基。當m是2或3時，取代基D可以有相同或不同值。化合物MO-CH2R中的金屬原子M和殘基R的金屬鹽中的金屬可以是鹼金屬或鹼土金屬，或者可以是另一種金屬，例如銀。通常是鈉或鉀。M和殘基R的金屬鹽中的金屬可以相同。因此，化合物MO-CH2R通常是2-羥甲基苯乙酸的二鈉鹽或二鉀鹽。式(II)的吡啶的離去基團L在吡啶環的2-位，可以是能與苄基醇形成醚的任何合適的離去基團。實例包括滷素(氯、溴或碘)基團和烷基磺醯基。2-吡啶基氧基甲基苯乙酸的金屬鹽的甲基化可以用任何合適的甲基化劑來實現，典型的有硫酸二甲酯或碘代甲烷。但是，其它的方法也可以使用，例如，先用亞硫醯氯再加入甲醇來處理。一方面，本發明提供了一種製備式(I)的化合物的方法，其中A和D如上述定義，m為0或1。該方法包括使式(II)的化合物與式(III)的化合物反應，然後將所得到的2-吡啶基氧基甲基苯乙酸的金屬鹽甲基化。式(II)中，L是滷素或甲磺醯基，A、D和m如上定義。式(III)中M是鹼金屬。當m是1時，D連接在，例如，吡啶環的4-位。這樣，另一方面，本發明提供了一種製備式(I)的化合物的方法，其中A和D獨立地為滷素(尤其是氯或溴)或滷代(C1-4)的烷基(尤其是三氟代甲基)，m是0或1，而當m是1時，D接在吡啶環的4-位。該方法包括使式(II)的化合物與式(III)的化合物反應，然後將所得的2-吡啶基氧基甲基苯乙酸的金屬鹽甲基化。式(II)中，L是滷素或甲磺醯基，A和D如上定義。式(III)中M是鈉或鉀。本發明的方法很容易實現將2-吡啶與化合物MO-CH2R在合適的溶劑中高溫加熱直至反應如所需完成，然後加入合適的烷基化劑。可以使用催化劑如碘化鉀或冠醚以有助於反應。反應的溫度取決於所用的溶劑，但適合的範圍從50℃到120℃，典型的範圍從60℃到115℃。N-甲基吡咯烷酮是一種合適的溶劑。化合物(I)可以用下述方法分離將反應混合物倒入水中，用合適的與水不溶混的溶劑如乙醚萃取，可以用水洗醚萃取物，乾燥後蒸發除醚。其中M是金屬原子，R是2-苯乙酸金屬鹽的殘基的原料MO-CH2R是一個新的化合物，從而構成了本發明的另一部分。更詳細地說，本發明進一步提供了式(III)的化合物，其中M是金屬原子，合適的是鹼金屬或鹼土金屬原子，例如，鈉或鉀。特別可提及的是2-羥甲基苯乙酸的二鈉鹽。本發明也提供了製備化合物MO-CH2R的方法，包括在鹼性條件下用金屬鹽處理3-異苯並二氫吡喃-4-酮。更詳細地說，本發明提供了製備式(III)的化合物的方法，其中M是鹼金屬。該方法包括用鹼金屬的氫氧化物處理3-異苯並二氫吡喃-4-酮。該方法通過下述過程很容易實現將3-異苯並二氫吡喃-4-酮在含水的鹼性溶液中加熱，該溶液含金屬鹽和一種合適的溶劑如甲苯，加熱溫度從40℃到130℃，例如從50℃到110℃，典型的範圍從50℃到85℃，例如在80℃左右。產物可以以固體的形式按下述方法分離將水相和有機相分開，如果需要可多加些水以溶解任何沉澱出的產物，然後用例如蒸餾或共沸蒸餾技術減少水相直至乾燥。化合物(I)能從3-異苯並二氫吡喃4-酮用「一鍋煮」的方法而不必有化合物MO-CH2R的中間體的分離而方便地製得。因此，本發明另一方面也提供了製備式(I)的2-(吡啶-2-基氧基甲基)苯乙酸甲酯的方法。式(I)中，A和D獨立地為氫、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、苯基、苯氧基、硝基、氨基、醯氨基、氰基、羧基、烷氧基羰基或烷基醯氧基或等價物，m是0或1到3的整數，條件是，如果m是1到3的整數，則A不是氫。該方法包括以下步驟(a)在鹼性條件下用金屬鹽處理3-異苯並二氫吡喃4-酮，形成化合物MO-CH2R，其中M是金屬原子，R是2-苯乙酸金屬鹽的殘基，和(b)將步驟(a)的產物與式(II)的2-吡啶接觸，式(II)中，L是離去基團，A、D和m如上定義，然後將得到的2-吡啶基氧基甲基苯乙酸的金屬鹽甲基化。本發明中還有一個方面是，「一鍋煮」方法中的步驟(a)和(b)可用上文已述的方法單獨進行精製。「一鍋煮」方法中的步驟(a)這樣實現如上所述，在含水的鹼性溶液中加熱3-異苯並二氫吡喃-4-酮，該溶液含金屬鹽和一種溶劑如甲苯或環己烷，用於開環後共沸蒸餾除水。另一種可選擇的方式是使用一種不同的溶劑如N-甲基吡咯烷酮。開環後，加入甲苯或環己烷，除去水。相轉移催化劑例如溴化十六烷基三甲胺或聚乙二醇二甲醚400的使用可以有助於反應。蒸餾後，冷卻剩餘的混合物至適合方法步驟(b)的適宜反應溫度，加入2-吡啶。反應後，將2-吡啶基氧基甲基苯乙酸甲基化，甲酯按上文已述的方法分離。本發明的方法中使用的2-吡啶類可以買到，或者用可以買到的材料，通過化學文獻中公知的方法製備。3-異苯並二氫吡喃-4-酮可以買到。本發明的方法所得的產品是製備農業殺菌劑及殺蟲劑的很有用的中間體，例如在EP-A-0278595中所述的那些殺菌劑和殺蟲劑。通過甲醯化和甲基化由這些中間體製備這些殺菌劑的方法在其中均有詳細的記述。通過本發明的方法製備的2-(吡啶-2-基氧基甲基)苯乙酸甲酯類(I)的實例見表I。表I下面的實施例是對本發明的說明。除非特別說明，否則用硫酸鎂乾燥溶液。溶液在減壓下濃縮，有水敏感試劑參與的反應，反應時用氮氣保護且反應前如果需要溶劑需乾燥。用以矽膠為固定相的柱子進行色譜操作，NMR光譜在CDCl3溶液中記錄。文中用到下列縮寫字TLC＝薄層色譜法s＝單峰GC＝氣相色譜法d＝雙峰NMR＝核磁共振t＝三峰ppm＝百萬分之幾m＝多峰NMP＝N-甲基吡咯烷酮實施例1本實施例說明2-羥甲基-苯乙酸二鈉鹽的製備。劇烈攪拌氫氧化鈉(0.54克，13.6毫摩爾)、水(30毫升)和甲苯(30毫升)的混合物，溫熱到40℃。將3-異苯並二氫吡喃4-酮(1克，6.8毫摩爾)一次加入到上述攪拌著的混合物中，加熱反應混合物至約80℃。1小時後停止攪拌，水相和有機相分開。對有機相(甲苯)的TLC和GC分析顯示不再有異苯並二氫吡喃-4-酮的存在。將兩相分離，用甲苯(30毫升)振搖水相然後將甲苯分離。用新鮮的甲苯共沸蒸餾去水，用丙酮共沸蒸餾去甲苯，使水相蒸至幹，得到乾燥、自由流動的淡黃色固體(1.4克，產率98.7％)，該固體在300℃下不熔化或不分解。1HNMR(5050d6msod2o；270兆赫茲)δ3.29(2H，s)，4.37(2H，s)，7.00-7.15(3H，m)，7.20(1H，m)ppm。實施例2本實施例說明2-(6-氯代吡啶-2-基氧基甲基)-苯乙酸甲酯(表I中1號化合物)的製備。2-羥甲基-苯乙酸二鈉鹽(1克，4.8毫摩爾，在實施例1中製得)、2，6-二氯代吡啶(1.4克，9.5毫摩爾)，NMP(10毫升)和催化量的碘化鉀的混合物在預先乾燥好的容器中，約95℃下攪拌過夜，得到暗褐色的溶液。硫酸二甲酯(3毫升)一次加入到攪拌著的反應混合物中，溫度保持在95℃，再反應三小時。冷卻反應混合物，倒入水中，用乙醚萃取產物。水洗乙醚萃取物，乾燥且蒸發去乙醚。粗產物用色譜法純化(洗脫劑1∶9乙酸乙酯∶正己烷)，得到黃色油狀的標題產物(100毫克，產率7％)；1HNMR(270兆赫茲)δ3.68(3H，s)，3.82(2H，s)，5.40(2H，s)，6.65(1H，d)，6.90(1H，d)，7.25-7.35(3H，m)，7.48(1H，m)，7.50(1H，t)ppm。實施例3本實施例說明2-(6-溴代吡啶-2-基氧基甲基)-苯乙酸甲酯(表I中的2號化合物)的製備。2-羥甲基苯乙酸二鈉鹽(1克，4.8毫摩爾，在實施例1中製得)、2，6-二溴吡啶(0.087克，4.8毫摩爾)和NMP(10毫升)的混合物在預先乾燥好的容器中，60℃下攪拌過夜，得到暗褐色的溶液。冷卻反應混合物至約40℃，一次加入硫酸二甲酯(3毫升)。將得到的澄清淡褐色溶液加熱到約60℃，攪拌4小時。冷卻反應混合物，倒入水中，用乙醚萃取產物。水洗乙醚萃取物，乾燥且蒸發去乙醚。粗產物用色譜法純化(洗脫劑1∶9乙酸乙酯∶正己烷)，得到黃色油狀的標題產物(272毫克，產率17％)；1HNMR(270兆赫茲)δ3.68(3H，s)，3.84(2H，s)，5.49(2H，s)，6.68(1H，d)，7.06(1H，d)，7.25-7.35(3H，m)，7.40(1H，t)，7.49(1H，m)ppm。實施例4本實施例說明2-(6-三氟代甲基吡啶-2-基氧基甲基)苯乙酸甲酯(表I中的3號化合物)的製備。2-羥甲基苯乙酸二鈉鹽(1克，4.8毫摩爾，在實施例1中製得)、2-氯-6-三氟代甲基吡啶(0.87克，4.8毫摩爾)和NMP(10毫升)的混合物在預先乾燥好的容器中，60℃下攪拌過夜，得到暗褐色的溶液。冷卻反應混合物至約40℃，一次加入硫酸二甲酯(3毫升)。將得到的澄清淡褐色溶液加熱到約60℃，攪拌4小時。冷卻反應混合物，倒入水中，用乙醚萃取產物。水洗乙醚萃取物，乾燥且蒸發去乙醚。粗產物用色譜法純化(洗脫劑1∶9乙酸乙酯∶正己烷)，得到黃色油狀的標題產物(460毫克，產率29％)；1HNMR(270兆赫茲)δ3.68(3H，s)，3.84(2H，s)，5.46(2H，s)，6.90(1H，d)，7.20-7.35(4H，m)，7.52(1H，m)，7.70(1H，t)ppm。實施例5本實施例說明吡啶-2-基氧基甲基苯乙酸甲酯(表I中的4號化合物)的製備。2-羥甲基苯乙酸二鈉鹽(0.5克，2.4毫摩爾，在實施例1中製得)、2-甲磺醯基吡啶(0.38克，2.4毫摩爾)、15-冠-5(1滴)和NMP(10毫升)的混合物在130℃左右攪拌五小時，得到的暗褐色的反應液放置過夜。加入碘代甲烷(3毫升)，將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時，然後倒入水中並用乙醚萃取產物。鹽水洗乙醚萃取物，乾燥後蒸發去乙醚。粗產物用色譜法純化(洗脫劑1∶9乙酸乙酯∶正己烷)，得到黃色油狀的標題產物(95毫克，產率15％)；1HNMR(270兆赫茲)δ3.66(3H，s)，3.80(2H，s)，5.40(2H，s)，6.75(1H，dt)，6.88(1H，ddd)，7.30(1H，m)，7.48(1H，m)，7.57(1H，ddd)，8.18(1H，ddd)ppm。實施例6本實施例說明用「一鍋煮」的方法從3-異苯並二氫吡喃-4-酮製備2-(6-三氟代甲基吡啶-2-基氧基甲基)苯乙酸甲酯(表I中的3號化合物)。氫氧化鈉(0.8克，0.02摩爾)在室溫下懸浮在NMP(10毫升)中。加入3-異苯並二氫吡喃-4-酮(1.7克，0.01摩爾)，攪拌混合物並加熱到50℃，保持此溫度達1小時。然後加入環己烷(10毫升)，升高溫度，用與環己烷的共沸蒸餾去水(反應液內最高溫度為130℃)。冷卻該混合物至65℃，一次加入2-氯-6-三氟代甲基-吡啶(2.0克，0.011摩爾)，在65℃下保持5小時。溫度升至100℃，在沸騰下分兩份加入硫酸二甲酯(2毫升)。重新調節溫度至65℃並在此溫度下再保持30分鐘。將反應混合物在環境溫度下放置過夜，倒入水(40毫升)中，用乙醚(3×50毫升)萃取產物。水洗乙醚萃取物，乾燥且蒸發去乙醚。粗產物用正己烷(4×25毫升)提取，蒸去正己烷得到淡桔黃色油狀物。部分油狀物(0.253克)用TLC法(洗脫劑10％乙酸乙酯/正己烷)純化後得到標題產物(0.17克，用GLC法產率97％，相當於以吡啶計算總產率的34.6％)；1HNMR(270兆赫茲)δ3.65(3H，s)，3.85(2H，s)，5.45(2H，s)，6.90(1H，d)，7.30(4H，m)，7.53(1H，m)，7.68(1H，t)ppm；M+325。實施例7本實施例進一步說明2-(6-三氟代甲基吡啶-2-基氧基甲基)苯乙酸甲酯(表I中的3號化合物)的製備。3-異苯並二氫吡喃-4-酮(2.0克，13.5毫摩爾)、甲苯(10毫升)、水(2毫升)和氫氧化鈉(1.08克，27毫摩爾)的混合物在80℃下攪拌90分鐘。加入水(1毫升)以溶解沉澱出的鈉鹽，並用迪安-斯達克榻分水器蒸餾混合物直至去除所有的水。然後將混合物蒸至幹，再加入NMP(20毫升)和2-氯代-6-三氟代甲基吡啶(2.45克，13.5毫摩爾)，在60℃下攪拌2小時。冷卻反應混合物至45℃，一次加入硫酸二甲酯(1.7克，13.5毫摩爾)，攪拌1小時。加入水(10毫升)，攪拌過夜，然後反應混合物用乙醚(3×30毫升)萃取。合併的萃取液乾燥，除去乙醚後得到黃色液體(8.44克)。用GC定量分析顯示該液體含標題產物32.3％w/w，相當於產率62％。實施例8本實施例進一步說明用「一鍋煮」的方法從3-異苯並二氫吡喃-4-酮製備2-(6-三氟代甲基吡啶-2-基氧基甲基)苯乙酸甲酯(表I中的3號化合物)。3-異苯並二氫吡喃-4-酮(4.0克，27毫摩爾)、甲苯(130毫升)、水(10毫升)和氫氧化鈉(2.2克，55毫摩爾)的混合物加熱回流，然後通過共沸蒸餾除去水直至蒸餾頭的溫度達到110℃。冷卻反應混合物至60℃，加入2-氯-6-三氟代甲基吡啶(5.0克，27毫摩爾)和聚乙二醇二甲醚400(0.8克)。然後將反應混合物加熱回流20小時。冷卻至60℃，加入硫酸二甲酯(3.8克，30毫摩爾)且攪拌6小時。加入水(50毫升)且攪拌過夜，然後分相，水相用甲苯(20毫升)萃取。合併的萃取液洗滌乾燥後得到甲苯溶液(66.9克)。GC定量分析顯示該溶液含標題產物3.73％w/w，相當於產率28.4％。化學式(如說明書中所述)權利要求1.一種製備式(I)的2-(吡啶-2-基氧基甲基)苯乙酸甲酯的方法，該方法包括使式(II)的2-吡啶與化合物MO-CH2R反應，然後將反應得到的2-吡啶基氧基甲基-苯乙酸的金屬鹽甲基化，其中A和D獨立地為氫、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、苯基、苯氧基、硝基、氨基、醯氨基、氰基、羧基、烷氧基羰基或烷基醯氧基或等價物，m是0或1到3的整數，條件是，如果m是1到3的整數，則A不是氫，其中L是離去基團，A、D和m如上述定義，化合物MO-CH2R中M是金屬原子，R是2-苯乙酸金屬鹽的殘基。2.按照權利要求1所述的方法，其中式(I)的化合物中A和D如權利要求1中所定義，m是0或1，該方法包括使式(II)的化合物與式(III)的化合物反應，然後將得到的2-吡啶基氧基甲基苯乙酸的金屬鹽甲基化，式(II)中，L是滷素或甲磺醯基，A和D如權利要求1中所定義，m是0或1，其中M是鹼金屬。3按照權利要求2所述的方法，其中當式(I)化合物中的m是1時，D連接在吡啶環的4-位。4按照權利要求2所述的方法，其中式(I)化合物中的A和D獨立地為滷素或滷代(C1-4)烷基，m是0或1，當m是1時，D連接在吡啶環的4-位，該方法包括使式(II)的化合物與式(III)的化合物反應，然後將得到的2-吡啶基氧基甲基-苯乙酸甲基化，式(II)中，L是滷素或甲磺醯基，A和D如權利要求2中所定義，式(III)中，M是鈉或鉀。5化合物MO-CH2R，其中M是金屬原子，R是2-苯乙酸金屬鹽的殘基。6式(III)化合物，其中M是鹼金屬或鹼土金屬原子。72-羥甲基苯乙酸的二鈉鹽。8化合物MO-CH2R的製備方法，該方法包括在鹼性條件下用金屬鹽處理3-異苯並二氫吡喃-4-酮。9式(III)化合物的製備方法，該方法包括用鹼金屬氫氧化物處理3-異苯並二氫吡喃-4-酮，其中M是鹼金屬。10一種製備式(I)的2-(吡啶-2-基氧基甲基)苯乙酸甲酯的「一鍋煮」的方法，其中A和D獨立地為氫、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、苯基、苯氧基、硝基、氨基、醯氨基、氰基、羧基、烷氧基羰基或烷基醯氧基或等價物，m是0或1到3的整數，條件是，如果m是1到3的整數，則A不是氫，該方法包括下列步驟(a)在鹼性條件下用金屬鹽處理3-異苯並二氫吡喃-4-酮，以形成化合物MO-CH2R，其中M是金屬原子，R是2-苯乙酸金屬鹽的殘基，和(b)使步驟(a)得到的產物與式(II)的2-吡啶接觸，然後將所得的2-吡啶基氧基甲基苯乙酸的金屬鹽甲基化，其中L是離去基團，A、D和m如上定義。全文摘要本發明涉及的是式(Ⅰ)的2－(吡啶－2－基氧基甲基)苯乙酸酯類化合物的製備方法。該類化合物是農業殺蟲劑的很有用的中間體。該方法包括使式(Ⅱ)的2－吡啶與化合物MO－CH文檔編號A01N43/40GK1198740SQ9619738公開日1998年11月11日申請日期1996年9月24日優先權日1995年10月5日發明者A·G·威廉士,G·R·慕恩斯,P·A·沃爾星頓申請人:曾尼卡有限公司