用於控制動物外寄生物的殺蟲劑的乾燥製劑的製作方法

2023-05-11 14:52:31 2

專利名稱：用於控制動物外寄生物的殺蟲劑的乾燥製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及防止動物受跳蚤和其它外寄生物侵襲的方法。有機磷酸酯殺蟲劑的乾燥製劑以高濃度、低體積、單劑使用施加到動物小面積、局部外層時能控制動物外層上的跳蚤。這些製劑有出乎意料的性質，這使之與目前用來控制動物跳蚤的液體殺蟲劑製劑相比有著使用上的優點。
背景技術：
保護動物免受跳蚤和其它外寄生物侵襲的方法典型地涉及使用含低濃度殺蟲劑的大體積殺蟲劑組合物。這些方法包括對動物的外層或皮毛噴灑組合物，將動物浸在含有殺蟲劑製劑的浴中，或用含殺蟲劑的粉劑對動物撒粉。使用這些液體或粉狀殺蟲劑組合物很不方便、很累贅和汙穢。家養寵物常常由於整個身體被噴灑、浸入或撒粉而遭受創傷。大量殺蟲劑不會在動物身上保留，其中的許多在治療後馬上掉落，這大大降低了治療的有效性，並對環境產生不利的影響。使用浸洗溶液會使家畜不安，特別是天性對水反感的貓。浸洗溶液是昂貴的，特別是僅治療一個或數個動物。且在使用後必須正確棄置溶液以避免汙染環境。更重要的是，所有這些殺蟲劑組合物的使用方法都必須頻繁地重複，因為它們的有效性僅能維持一到兩周。
由於貓喜歡通過舔身體和皮毛來修飾自己，所以它們對施加在其身體上以防止昆蟲侵襲的殺蟲劑由於攝入導致的副反應尤其敏感。例如，在使用了某些殺蟲劑後，貓會口吐泡沫或過量流涎。更嚴重的是治療過的動物產生嘔吐。這些副反應可能是由於用來治療的殺蟲劑毒性造成的。在殺蟲製劑沒有毒性問題但動物對殺蟲劑的壞口味或氣味有不良的情況下也會發生嘔吐等。
已經使用了殺蟲劑浸漬的頸圈來防止家畜被跳蚤侵襲。許多家畜，特別是貓，反對在其頸部戴上頸圈，許多寵物擁有者不喜歡讓動物或他們本身暴露於頸圈中的殺蟲劑。另外，跳蚤頸圈一般在防止跳蚤侵襲中不如前面討論的方法有效。家畜擁有者常常用頸圈作為將殺蟲劑直接施加到動物體的方法的補充。
一般用於農用或畜用的許多殺蟲劑，包括有機磷酸酯化合物是已知能有效地控制諸如跳蚤的外寄生物。但是，這些化合物以有效控制跳蚤所需的濃度和劑型使用時在家畜中產生不需要的反應。配製殺蟲劑組合物的人員眾所共知組合物的生物性能在特定的使用中常常受到所使用的特定製劑的影響。殺蟲劑溶於溶液的製劑的生物活性比幹的殺蟲劑製劑大。但是，這些液體製劑對接觸的對象，特別是被治療的動物和將殺蟲劑施加到動物身上的人的毒性更大，因為它們更容易通過皮膚吸收。
使用某些殺蟲劑製劑會使家畜產生不良反應。例如，貓對使用有機磷酸酯殺蟲劑的反應是過量流涎甚至嘔吐。即使動物沒有接受達到毒性劑量的殺蟲劑，而僅僅對殺蟲劑製劑不愉快的口味或氣味有反應時也會發生不良反應。即使殺蟲劑製劑對動物沒有健康威脅，這些反應也足以使動物豢養者心煩，特別是豢養者沒有意識到動物只是對製劑的不愉快口味或氣味的反應。
這樣，人們一直需要有效的組合物以控制動物，特別是家貓上的跳蚤。因此，本發明的一個目的是開發出長效，安全、簡單和便於使用，對被施加的動物沒有不良反應的有機磷酸酯組合物。
發明綜述本發明涉及對需要用殺蟲劑治療寄生物侵襲的動物降低其對殺蟲劑產生不良反應的方法。出乎意料地發現，使用有機磷酸酯殺蟲劑的幹製劑可以有效、方便地防止動物被跳蚤和其它外寄生物侵襲，同時減少動物對殺蟲劑的不良反應。這些乾燥製劑包括含殺蟲劑的微膠囊，它可施加於動物身體或皮毛的一處或多處。該製劑由於控制了殺蟲劑的釋放直至兩周內有效地抑制外寄生物的侵襲，它們在治療動物時不會導致嚴重的副反應。
發明詳述本發明涉及高濃度、低體積、能有效地控制動物上跳蚤和其它外寄生物的基本乾燥、殺蟲劑製劑。外寄生物是在動物體外生活的寄生蟲，這與在宿主動物體內寄生的內寄生物有別。通常的外寄生物包括跳蚤、壁蝨、蝨子、蟎和蒼蠅。
本發明進一步涉及將製劑施加到被治療動物上的方法。施加本發明的乾燥製劑可有效地防止外寄生物侵襲，同時使在用殺蟲劑局部製劑治療後發生的不良反應的次數和嚴重程度減至最小。
不良反應包括由於動物暴露於殺蟲劑而產生延長的或持續的毒性作用。這類不良作用包括皮膚刺激或其它中毒症狀，如嚴重流涎症或嘔吐，這在治療後會持續數小時甚至數天。在大多數嚴重病例中，這類不良反應會導致動物死亡。
另外，不良反應包括即使在動物尚未達到中毒劑量的殺蟲劑，但暴露於治療時仍然發生反應。這些不良反應包括過度流涎症，甚至是嘔吐，這在動物對於製劑感覺不好時對口味或氣味反應時發生。治療貓時由於其天性喜歡修飾，這類不良反應尤其成問題。局部外用物質在施加到動物上後幾乎馬上都被舔食和攝取。當物質的口味不良或不令人愉快時，動物常常馬上流涎。在更嚴重的情況下，會發生嘔吐。由於這類反應一般會使寵物豢養者警覺，導致它們不再重複控制外寄生物侵襲的治療，這些反應也被認為是不良的反應，即使它們不會導致製劑中存在的殺蟲劑毒性作用。
為何本發明的方法能防止或減少不良反應，雖然不希望為任何特定的理論所束縛，但很顯然，特定的製劑與本發明特定的製劑的使用方法會降低治療動物在使用殺蟲劑後的整飾行為的可能性。該作用可能是由於治療是基本乾燥的製劑而不是溼潤的製劑。
在本發明乾燥製劑中有用的殺蟲劑包括已知的有機磷酸酯類化合物。該類化合物在本技術領域中公認具有殺蟲性質，特別能控制動物上的跳蚤。合適的有機磷酸酯殺蟲劑包括磷酸酯、硫代磷酸酯或硫代膦酸酯化合物。適合用於製劑的優選的殺蟲劑包括已知為甲基嘧啶硫磷[O-(2-二乙氨基-6-甲基嘧啶-4-基)O，O-二甲基硫代磷酸酯]的有機膦酸酯化合物。可用於製劑中的有機磷酸酯化合物列於表I。
表IChloryriphos甲基嘧啶硫磷二嗪農殺蟲畏本發明中的術語「乾燥製劑」用來表示這樣製備殺蟲劑使其含不多於無關重要的或可忽略量的水。製備這類乾燥製劑的一個方法是用有機聚異氰酸酯中間體使殺蟲劑微囊化以形成在水不相混溶的殺蟲劑周圍的聚脲膠囊封閉物。最終製劑中的水量由圍繞微膠囊的惰性組份在用來乾燥最終微囊製劑的乾燥設備中吸水的能力所決定。在大多數情況下吸附在惰性材料上的水量極少，因此製劑基本乾燥。
可通過使存在於乳液滴中的單體的界面聚合作用使選擇的殺蟲劑微囊化，在水不相混溶殺蟲劑與含附加的聚合單體的水溶液激烈混合和加熱下形成了所述的乳液滴，這在Seaman等，「殺蟲劑科學(Pesticide Science)」29(1990)pp.437-449綜述中討論。單體反應形成了將殺蟲劑膠囊化並控制其釋放的聚合物膜。膠囊化可將殺蟲劑的口服毒性降低到非微膠囊化的水基治療的100倍，將皮膚毒性降低到非微膠囊化的水基治療的10倍以上。
美國專利4,285,720揭示了使用於治療動物外寄生物侵襲的殺蟲劑膠囊化的方法，這裡併入供參考。被膠囊化的水不相混溶性殺蟲劑分散在含合適表面活性劑和保護膠體的水溶液中。有用的表面活性劑包括非離子、陰離子或陽離子表面活性劑，其親水親脂平衡值(HLB)範圍約為12-16。合適的表面活性劑的例子是異丙基萘磺酸鈉、聚氧乙山梨醇油酸酯月桂酸鹽、乙氧基化的壬基苯酚和直鏈醇類的聚乙二醇醚。較好的表面活性劑是直鏈醇類的聚乙二醇醚，如直鏈醇乙氧基化物乳化劑Tergitol 15-S-20。合適的保護膠體可選自許多材料，包括聚丙烯酸酯、甲基纖維素、聚乙烯基醇、聚丙烯醯胺和聚甲基乙烯基醚/馬來酸酐。保護膠體可在製備有機分散物前或後加入微囊系統。
本發明乾燥的微囊化的製劑含約20-80重量％活性殺蟲劑。一個較好的技術方案是含約55-75重量％甲基嘧啶硫磷的乾燥微囊化製劑。
有利的是，本發明乾燥組合物可施加到被治療動物的單個限定的表面上。可替換的是，治療也可施加到動物限定表面的兩個或多個特定點上。優選的是，組合物以單個點施加到動物舌頭伸不到的肩部之間，這樣它不能從其外層舔到或清除掉殺蟲劑組合物。這在用組合物治療貓時特別重要，因為貓在暴露於(口服或聞到)它們認為不愉快或不入味的物質時常常會流涎或作嘔。由於組合物被局部外用，常因貓的整飾行為在施加後馬上被舔食或攝入。
用於動物的乾燥製劑的量由動物的大小和製劑中殺蟲劑的濃度所決定。一般來說，以約0.1-1.0克活性化合物/kg動物體重的量來使用組合物。體重在5-10磅(約2.2-4.5kg)之間的動物可用的0.3-4克含20-90％有機磷酸酯的乾燥製劑進行單次給藥。較好的治療是對每kg體重的動物使用0.3克含約70-75％甲基嘧啶硫磷的製劑。
本發明乾燥殺蟲劑製劑可用來控制動物，特別是作為寵物的小動物，包括狗、貓、兔子和齧齒動物上的跳蚤和其它外寄生物。所揭示的組合物和方法可特別有利地控制貓上的跳蚤。貓對殺蟲劑的代謝極為不充足，因此對其毒性作用尤為敏感。另外，由於其天然的整飾行為，貓對由於施加到動物外層或皮毛上的製劑不愉快的口味或氣味尤為敏感。用本發明的方法施加揭示的組合物對貓基本是無毒的，使用了本發明製劑後不會刺激動物馬上進行整飾。
所揭示的方法和組合物也可用於控制獸群動物，如牛、山羊、綿羊、馬、驢、駱駝、豬、馴鹿、北美產馴鹿和水牛上的其它昆蟲害蟲，包括跳蚤、蝨子、壁蝨和蒼蠅。
實施例1乾燥膠囊化的甲基嘧啶硫磷的製備在開口的反應容器中使1770克水與47.0克40％Reax、100M木素磺酸鈉(聚保護膠體)和76.0克20％Tergitol XD乳化劑水溶液攪拌混合來製備乾燥膠囊化的甲基嘧啶硫磷。在另一容器中，使2000克技術級(至少90％純度)的甲基嘧啶硫磷與32.0克聚亞甲基聚苯基異氰酸酯和130.0克亞甲苯基二異氰酸酯混合，然後加到反應容器中的水溶液內。需要時也可向水不相混溶的混合物中加入合適的催化劑，如鹼性有機季胺。混合物用高剪切攪拌器激烈攪拌以得到水包油的乳劑。形成乳劑並得到所需粒徑後，繼續溫和的攪拌以進行剩餘的反應。使乳液的溫度升到60℃，分散液的pH保持在8.5，攪拌3小時使界面聚合進行完全。所得的微囊的水性懸浮液被冷卻到室溫。向微囊的水性懸浮液中加入1.1克Witconate AOK(溼潤劑)、15.5克膠體225(分散劑)和5.9克高嶺土RC-32(崩解劑)作為噴霧乾燥助劑。將所得的漿狀物噴霧乾燥。經測定，乾燥的、微囊化的產品含72.5重量％甲基嘧啶硫磷。
為了使製劑更令人愉快地使用，通過在膠囊化後向製劑中加入0.9％芬芳劑使製劑包括諸如Alpine MaskTM的芬芳劑。
實施例2對使用有機磷酸酯殺蟲劑的乾燥製劑控制貓上跳蚤的效能的評估用74％甲基嘧啶硫磷的微膠囊化的乾燥製劑在劑量滴定研究中顯示殺蟲劑微膠囊化乾燥製劑的效能，所述的製劑施加到選自混合繁殖、家養的隨機群體。將動物飼養在環境控制室的單個籠子裡，提供市售的貓食和隨意的水。進行劑量滴定研究的貓被劃分成四組，每組有三個貓。每組進行以下試驗之一1)未治療；2)0.2克按實施例1方法製備的微囊化的74％甲基嘧啶硫磷製劑的乾燥製劑；3)0.3克該製劑或4)0.4克該製劑。在給予微膠囊化製劑的前一天用100個貓跳蚤(種名Ctenocephalides felis)使每個貓感染。將製劑施加到每個動物的背頸區域，靠近肩處的單個點的毛皮或外層上。
通過監測殘留在治療和未治療動物體上的跳蚤數來測定製劑對減少或控制跳蚤侵襲的作用。這樣監測動物上的跳蚤數每天數出在每個籠子底部淺盤上的死跳蚤數，並對每個動物體上的跳蚤數直接計數，以測定殘留在動物上的跳蚤數。用表II的計算式和得到的數據計算出每組跳蚤減少的百分數。
表II治療A試驗天數0.2克B0.3克B0.4克B3 100％ 100％ 100％7 95％97％ 90％9 94％94％ 94％a在治療前一天用100個跳蚤感染貓，在第6天重複感染。在第3、7和9天對每個動物身體上殘留的跳蚤進行計數。
b數據表達為
效能研究的結果表明與對照組相比在治療後的第三天微囊化的乾燥製劑可使經治療的動物的侵襲減少100％。另外的一個治療是在試驗條件下被保護的動物在第1天再經感染，再觀察9天。
實施例3貓對微膠囊化的有機磷酸酯殺蟲劑乾燥製劑的反應將36個雄性和雌性貓隨機放入四個治療組中的一個以評估它們對微囊化的甲基嘧啶硫磷的乾燥製劑治療的反應。每組接受四個下列治療中的一個1)0.3克72％乾燥的微膠囊化的甲基嘧啶硫磷，2)0.6克72％乾燥的甲基嘧啶硫磷和3)1毫升21％甲基嘧啶硫磷在79％的甲基卡必醇中。治療3作為該研究的陽性對照。
將貓單獨飼養並提供市售的貓食和隨意的水。所有的治療施加到貓背，在靠近肩的背胸處，於0天進行研究。將1毫升等分的液體組合物直接灑到動物的皮膚上進行對照治療3。治療1和2僅簡單地擦在貓的外層。第一小時對貓連續觀察，然後在治療後四小時內每小時間隔觀察，接著的兩天每天觀察兩次。
接受對照治療3(1毫升21％甲基嘧啶硫磷在79％甲基卡必醇中)的9個貓中的5個在使用殺蟲劑後1小時裡出現不良的流涎症反應。其中一個是輕微的，僅在動物唇上有輕微的澄清的唾液滴。三個貓在治療後1小時裡有嚴重的流涎症反應，一個貓流涎極多。所有這些反應在使用殺蟲劑製劑後持續10-20分鐘，據測定不是短暫反應。在使用了液體的甲基嘧啶硫磷製劑後一個貓異常地流涎達4小時。第六個貓在治療後的第一小時內嘔吐兩次，並在第二天又發生一次。
與接受對照治療3的動物相反的是，用0.3克72％甲基嘧啶硫磷的微囊化的乾燥製劑治療的組治療組1中的貓沒有一個流涎持續兩分鐘以上。另外，該組沒有一個貓在使用殺蟲劑微囊化乾燥製劑後的反應是嘔吐。只有兩個貓在治療後第一小時期間有輕微的流涎反應，兩個貓有重反應。一個貓在使用微膠囊化的製劑後3小時出現輕微的流涎反應。
用0.6克72％甲基嘧啶硫磷的微囊化的乾燥製劑治療的組治療組2的動物出現極為簡單、短暫的反應，該反應持續時間不超過2分鐘。該組的貓在使用乾燥製劑後沒有一個有嘔吐反應。
權利要求
1.一種對需要殺蟲劑給藥以治療寄生物侵襲的動物降低其對殺蟲劑產生的不良反應的方法，包括給動物局部外用有機磷酸酯殺蟲劑的乾燥製劑。
2.根據權利要求1所述的方法，其中殺蟲劑呈微囊形式提供。
3.根據權利要求2所述的方法，其中殺蟲劑包括甲基嘧啶硫磷。
4.根據權利要求2所述的方法，其中殺蟲劑含約20-80％有機磷酸酯的微膠囊化乾燥製劑。
5.根據權利要求2所述的方法，其中殺蟲劑含約70-75％有機磷酸酯的微囊化乾燥製劑。
6.根據權利要求1所述的方法，其中乾燥製劑僅施加到動物毛皮或皮膚的單個、限定的區域。
7.根據權利要求6所述的方法，其中以約0.1-1.0克乾燥製劑/kg體重給予動物。
8.根據權利要求1所述的方法，其中寄生物包括跳蚤、壁蝨或蝨子。
9.根據權利要求1所述的方法，其中被治療的動物選自牛、山羊、綿羊、馬、驢子、豬、狗、貓和兔子。
10.根據權利要求1所述的方法，其中被治療的動物是貓。
11.根據權利要求10所述的方法，其中乾燥製劑是微囊化的甲基嘧啶硫磷。
12.一種對需要殺蟲劑給藥以治療寄生物侵襲的動物降低其對殺蟲劑產生的不良反應的方法，包括給動物局部外用約0.1-1.0克/kg動物體重劑量的含約20-80％甲基嘧啶硫磷微囊化的乾燥製劑。
13.一種保護動物免受外寄生物侵襲的方法，包括給需要這類保護的動物局部外用有機磷酸酯殺蟲劑的乾燥製劑。
14.根據權利要求13所述的方法，其中殺蟲劑呈微囊形式提供。
15.根據權利要求14所述的方法，其中殺蟲劑包括甲基嘧啶硫磷。
16.根據權利要求14所述的方法，其中殺蟲劑包括約含20-80％有機磷酸酯的微囊化乾燥製劑。
17.根據權利要求14所述的方法，其中殺蟲劑包括約含70-75％有機磷酸酯的微囊化乾燥製劑。
18.根據權利要求14所述的方法，其中被處理的動物是貓。
19.根據權利要求13所述的方法，其中以約0.1-1.0克乾燥製劑/kg體重給予動物。
全文摘要
有機磷酸酯殺蟲劑的乾燥製劑能為保護動物免受蚤子和其它外寄生物侵襲的有效和方便的治療。這些乾燥製劑由於對動物控制釋放殺蟲劑,可持效達直至兩周,它們使用方便,更重要的是它們不會使被治療的動物產生嚴重的不良反應。
文檔編號A01N57/14GK1253473SQ96198373
公開日2000年5月17日 申請日期1996年11月14日 優先權日1995年11月17日
發明者J·A·邁耶, R·G·彭寧頓, H·B·謝爾 申請人:舍林－普羅動物健康有限公司, 澤尼卡有限公司