2-取代-5-苯基呋喃類化合物、其製備方法、藥物組合物及其用途
2023-05-11 23:44:26 1
2-取代-5-苯基呋喃類化合物、其製備方法、藥物組合物及其用途
【專利摘要】本發明涉及藥物化學和化學治療領域。具體而言，本發明提供了下述通式Ι表示的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其製備方法，藥物組合物及其在製備B-Raf激酶抑制劑中的用途。該類化合物或其藥物組合物作為高效的B-Raf激酶抑制劑可用於治療腫瘤疾病。
【專利說明】2-取代-5-苯基呋喃類化合物、其製備方法、藥物組合物及其用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物化學和化學治療領域。具體而言，本發明涉及2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其製備方法，藥物組合物及其在製備B-Raf激酶抑制劑中的用途。該類化合物或其藥物組合物作為高效的B-Raf激酶抑制劑可用於治療腫瘤疾病。
【背景技術】
[0002]腫瘤在世界範圍內的發病率逐年增高，因其惡性程度高，轉移早而廣泛，對常規放療有較強抗性，所以在臨床治療上頗為棘手。腫瘤的發生是一個多基因、多階段的過程，可能是因為細胞周期失調，也可能是由於細胞凋亡過程異常。在這個過程中，原癌基因Raf的表達產物Raf激酶起著關鍵作用。
[0003]Raf蛋白的功能主要表現為參與細胞內信號轉導過程，抑制細胞凋亡，直接或間接活化轉錄因子，促進細胞增殖。已知Raf激酶家族有三個成員:A-Raf、B_Raf和C-Raf。Raf家族的所有蛋白均參與了 Raf-MEK-ERK(經典的有絲分裂原激活蛋白激酶通路)這一高度保守的細胞因子或生長因子激活的蛋白激酶級聯反應。但是，這些蛋白的活性不同，分布不同，受調控的方式也不同。
[0004]在人類腫瘤中，大約7%是由於發生B-Raf突變引起的。其中，黑色素瘤為最高，近50-70%發生突變，其它如卵巢瘤為35%，甲狀腺瘤為30%和結腸直腸瘤為10%。絕大部分突變發生在B-Raf激活區或其附近，而B-Raf蛋白第600位的纈氨酸突變為穀氨酸(B_RafV6°°E)佔了 90%。和野生型B-Raf激酶相比，B-RafV6°°E突變體活性極強(在體外其激酶活性約為正常B-Raf的500倍)。同時，實驗表明，B-RafV600E突變體在腫瘤細胞中ERK (胞外調節蛋白激酶)活性持續性較高，而B`-Raf野生型腫瘤細胞中ERK活性較低，這說明B_RafV6°°E突變持續性激活了 ERK信號，進一步誘導細胞增殖，凋亡抵抗。臨床研究也顯示皮膚黑色素瘤B-RafV600E突變患者，預後較差，生存期更短。B-RafV6°°E特異性抑制劑對黑色素瘤細胞具有強大的殺傷作用，而且對野生型細胞增殖影響不大，這意味著B-Rafv6-特異性抑制劑能選擇性殺傷腫瘤細胞，毒性小、安全性更高。因此，B-RafV600E是腫瘤治療的理想靶點。
[0005]近幾年，國外多個大的製藥公司和研究機構都在開展對B-Raf抑制劑的研究。拜耳公司發現的Sorafenib是一個Raf廣譜抑制劑，目前已經被FDA批准用於肝癌和腎癌；RAF-265.PLX-4032和XL-281等主要作用於B-Raf蛋白激酶的抑制劑也已經進入臨床試驗階段。目前抑制特異性最好的抑制劑是耶魯等大學的研究者在今年發現的一個新B-RafV6°°E特異性抑制劑，其對B-Rafv_的抑制性也僅為其對野生型B-Raf的10倍左右。因此，這些抑制劑的生物利用度較差或者對B_RafV6°°E選擇性不高，都極大地限制了它們在治療多種腫瘤上的應用。例如Sorafenib雖然對肝癌和腎癌有良好效果，但是對黑色素瘤卻沒有效果，主要原因是在黑色素瘤細胞中不能達到有效濃度從而抑制B-RafV6_活性。
[0006]另外，雖然許多研究已報導B-RafV6°°E突變在多種腫瘤發病中起著關鍵的作用，但是其引起腫瘤細胞癌變的特有信號通路尚處於初步研究階段，具體機理還不是很清楚，新的B-Rafv_E特異性抑制劑可以用以研究黑色素瘤發病機理，在未來臨床應用上對腫瘤的診斷與治療又具有重要的科學意義和應用前景。
[0007]因此，尋找新的B-RafV6_特異性抑制劑具有重要的臨床意義和應用前景。
[0008]我們通過計算機輔助藥物設計和虛擬篩選策略得到了一類結構特異的2-取代-5-苯基呋喃類化合物，通過進一步對這些化合物的藥物化學研究和結構改造，這類化合物可為B-Raf和B-Rafv6-特異性抑制劑提供新的先導化合物。
【發明內容】
[0009]發明目的
[0010]本發明的一個目的是提供通式I表示的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物。
[0011]本發明的另一個目的是提供本發明提供的化合物的製備方法。
[0012]本發明再一個目的是提供通式I表示的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物作為B-Raf激酶抑制劑的應用，以及在製備治療或預防腫瘤疾病的藥物中的應用。
[0013]本發明的又一個目的是提供包含通式I表示的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物中的一種或多種的藥物組合物。
[0014]本發明的再一個目的是提供一種治療或預防腫瘤疾病的方法。
[0015]技術方案
[0016]為了實現上述目的，本發明提供了下述通式I表示的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物:
[0017]
【權利要求】
1.通式I表示的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物:
2.根據權利要求1所述的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中，
3.根據權利要求2所述的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中，
4.根據權利要求2所述的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中， 所述取代基Ra為滷素、用1-3個滷素取代或未取代的C1-C3直鏈或支鏈的烷基、苯基、嗎啉基、-R3COOR6 或-R3CONR6R7 ；以及 所述取代基Rb為滷素、用1-3個滷素取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈的烷基、用1-3個滷素取代或未取代的C1-C12直鏈或支鏈的烷氧基、用1-3個羥基取代的C1-C6直鏈或支鏈的烷基、氰基、硝基、-COOR6, -OR6、-NR6R7, -COR6、-NR6COR7, -N(R6) SO2R7, -R3COR6, -R3SO2R6,-SO2R6、-SO2NR6R7、-OR3OR6、-OR3COOR6、-OR3NR6R'-R3CONR6R'-R3OR6 或-R3NR6R7,或者任意兩個取代基Rb可以和苯環上與其相鄰的碳原子一起連接成形成1，3- 二氧雜戊環或苯環。
5.根據權利要求3所述的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中，通式I表示的化合物為下述通式1-1表示的化合物:
6.根據權利要求3所述的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中，通式I表示的化合物為下述通式1-2表示的化合物:
7.根據權利要求3所述的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中，通式I表示的化合物為下述通式1-3表示的化合物:
8.根據權利要求3所述的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中，通式I表示的化合物為下述通式1-4表示的化合
9.根據權利要求3所述的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中，通式I表示的化合物為下述通式1-5表示的化合物:
10.根據權利要求3所述的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中，通式I表示的化合物為下述通式1-6表示的化合物:
11.根據權利要求3所述的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中，通式I表示的化合物為下述通式1-7表示的化合物:
12.根據權利要求5~11中任一項所述的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中， Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5各自獨立地為氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、苯基、嗎啉基或-CH2COOH ；以及 RB1、RB2、RB3、RB4和Rb5各自獨立地為氫、滷素、用1-3個滷素取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈的烷基、用1-3個滷素取代或未取代的C1-C12直鏈或支鏈的烷氧基、氰基、硝基、-COOR6、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-N (R6) SO2R'-SO2NR6R7 或-R3COR6,或者 Rb2 和 Rb3 可以和苯環上與其相鄰的碳原子一起連接成1，3- 二氧雜戍環或苯環。
13.根據權利要求3所述的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中，通式I表示的化合物選自下列化合物:
14.一種權利要求1所述的2-取代-5-苯基呋喃類化合物的製備方法，該方法如以下反應式所示:
15.權利要求f13中任一項所述的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物作為B-Raf激酶抑制劑的用途或在製備用於治療或預防腫瘤疾病的藥物中的用途。
16.根據權利要求15所述的用途，所述腫瘤疾病包括黑色素瘤、肝癌、腎癌、急性白血病、非小細胞肺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、結腸癌、直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生異常綜合症、食管癌、胃腸道癌和間皮瘤。
17.一種藥物組合物，其包含治療有效量的選自權利要求廣13中任一項所述的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物中的一種或多種，以及任選地藥劑學上允許的賦形劑。
18.—種B-Raf激酶抑制劑，其包含治療有效量的選自權利要求1~13中任一項所述的2-取代-5-苯基呋喃類化合物或其順反異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物中的一種或多種`。
【文檔編號】C07D307/52GK103509009SQ201210209023
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2012年6月21日 優先權日:2012年6月21日
【發明者】羅成, 柳紅, 陳奕, 孔祥謙, 慄增, 馮恩光, 劉世恩, 陳先傑, 朱維良, 丁健, 蔣華良 申請人:中國科學院上海藥物研究所