一種製備纈沙坦的方法

2023-05-11 22:38:16 1

一種製備纈沙坦的方法
【專利摘要】本發明公開了一種製備纈沙坦的方法，包括以下步驟：將摩爾比為1～2：1的L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽與2-氰基-4』-溴甲基聯苯進行第一步反應，再與正戊醯氯進行第二步反應，最後進行第三步反應得到纈沙坦粗品；所述第一步反應包括：以乙腈為反應溶劑，先將L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽與碳酸鉀中和反應，然後加入2-氰基-4』-溴甲基聯苯反應，2-氰基-4』-溴甲基聯苯分2～6次加入，反應溫度為50～65℃，反應時間為3～7小時。本發明製備纈沙坦的方法，控制了第一步產物中纈沙坦雜質T所對應的副產物的量，從而控制纈沙坦雜質T的量，並且，對其他條件進行了相應的調整，還避免其他難處理雜質的產生，能夠製備出高純度的纈沙坦產品。
【專利說明】一種製備纈沙坦的方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物【技術領域】，具體涉及一種控制纈沙坦雜質T的製備纈沙坦的方法。
【背景技術】
[0002]纈沙坦(化學名為:N- (1-戊醯基)-N- [4- [2- (1H-四氮唑_5_基)苯基]苄基]-L-纈氨酸)可用於各種類型高血壓，並對心腦腎有較好的保護作用。心肌梗塞、心力衰竭、蛋白尿、糖尿病等高血壓病人可做為常規使用，可與利尿劑(如氫氯噻嗪)聯合使用。纈沙坦的結構式如下:
[0003]
【權利要求】
1.一種製備纈沙坦的方法，包括以下步驟: 將L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽與2-氰基-4』-溴甲基聯苯進行第一步反應，再與正戊醯氯進行第二步反應，最後進行第三步反應得到纈沙坦粗品； 其特徵在於，所述第一步反應包括:以乙腈為反應溶劑，先將L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽與碳酸鉀中和反應，然後加入2-氰基-4』-溴甲基聯苯反應，2-氰基-4』-溴甲基聯苯分2~6次加入，反應溫度為50°C~65°C，反應時間為3~7小時； 所述L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽與2-氰基-4』 -溴甲基聯苯的投料摩爾比為I~2:1。
2.根據權利要求1所述的製備纈沙坦的方法，其特徵在於，所述第一步反應中，所述L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽與2-氰基-4』 -溴甲基聯苯的投料摩爾比為1.2~1.5:1。
3.根據權利要求1所述的製備纈沙坦的方法，其特徵在於，所述第一步反應中，2-氰基-4』 -溴甲基聯苯分3~5次加入。
4.根據權利要求1所述的製備纈沙坦的方法，其特徵在於，所述第一步反應中，反應溫度為55°C~60°C。
5.根據權利要求1所述的製備纈沙坦的方法，其特徵在於，第一步反應完成後，進行第一步反應後處理，所述第一步反應後處理包括:第一步反應完成後，加水洗滌分層，濃縮有機層，然後加入甲苯溶解，降溫，用鹽酸調PH至0.1~I，過濾，洗滌，得到第一步反應產物的鹽酸鹽。
6.根據權利要求5所述的製備纈沙坦的方法，其特徵在於，所述第二步反應包括:將第一步反應產物的鹽酸鹽加入到甲苯中，用碳酸鉀水溶液中和，分層，甲苯層直接降溫到-5~10°C，滴加正戊醯氯，以三乙胺為縛酸劑，反應2~5小時，經洗滌、乾燥、減壓蒸餾得到第二步反應的產物。
7.根據權利要求6所述的製備纈沙坦的方法，其特徵在於，所述第三步反應包括:在三乙胺鹽酸鹽催化下第二步反應的產物與疊氮化鈉反應，反應後加入次氯酸鹽，並用酸調節pH至2~5，靜置分層，將有機層洗滌，然後加入鹼調節pH至10~13，保溫反應，反應結束後靜置分層，將水層降溫，用酸調節pH至0.5~3，過濾，洗滌得到纈沙坦粗品。
8.根據權利要求7所述的製備纈沙坦的方法，其特徵在於，所述第三步反應中，第二步反應的產物與疊氮化鈉在90°C~115°C反應24~60小時； 所述第三步反應中，加入鹼調節pH至10~13，在15°C~35°C保溫反應8~17小時。
9.根據權利要求7所述的製備纈沙坦的方法，其特徵在於，所述第三步反應中，所述第三步反應中，反應結束後靜置分層，將水層降溫至0°C~15°C ； 所述第三步反應中，所述酸為鹽酸，所述的鹽酸的質量百分數為5%~15%。 所述第三步反應中，所述次氯酸鹽為次氯酸鈉或/和次氯酸鉀。 所述第三步反應中，所述鹼為氫氧化鈉或/和氫氧化鉀。
10.根據權利要求1所述的製備纈沙坦的方法，其特徵在於，所述製備纈沙坦的方法，還包括纈沙坦粗品的精製，具體包括如下步驟:將得到的纈沙坦粗品加到乙酸乙酯中，加熱溶解，冷卻至5~15°C保存I~3小時，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，乾燥得到纈沙坦一次結晶產品；將纈沙坦一次結晶產品加到乙酸乙酯中，加熱溶解，攪拌冷卻，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，乾燥，得到精製的纈沙坦。
【文檔編號】C07D257/04GK103554049SQ201310553283
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年11月8日 優先權日:2013年11月8日
【發明者】李洪武, 楊和軍, 郭擁政, 蔣棟, 肖俊, 郭洪巨, 許永平 申請人:浙江新賽科藥業有限公司