改進的磷酸鈣骨水泥的製作方法

2023-05-06 07:06:26 1

專利名稱：改進的磷酸鈣骨水泥的製作方法
一方面，本發明涉及一種可注射的、凝固時機械強度高的改進的自凝固磷酸鈣水泥。第二方面，本發明涉及一種耐儲存的酸性凝固水泥粉。
由於其易於使用、臨床性能以及舒適性，自凝固磷酸鈣水泥(CPC)在臨床上的主要應用通常是用在用於修補骨缺陷的顱面和上頜面手術中。由於這些材料與它們所取代的骨相比既弱又脆，因此選擇這些缺陷點的位置使得可以植入很少的填充劑。文獻所報導的CPC耐壓強度在20-83Mpa的範圍內，其數值取決於該材料的組成和預處理，而皮層骨的強度可高達約170Mpa。拓寬CPC可以使用的領域，例如上脊椎手術(脊椎骨移植)領域，可能需要更高強度的材料。另外，通過作為最小侵入可注射材料使用的具有高強度以及足夠低的粘度的水泥糊，可以進一步將其應用擴展到包括開放手術不能自由到達的指示。
通常，當由磷酸鈣顆粒和作為液相的含有溶解的磷酸根/磷酸氫根離子的水組成的未經改性的CPC通過窄孔針或套管輸送時，發生壓濾現象，導致液相和固相分離。通過降低粉末與液體的比例(P/L比)可以得到可注射的水泥，但是由於固化水泥基質的高孔隙率，這對機械性能有不利的影響。在提高流變性質的嘗試中，幾位作者已經研究了幾種液相添加劑，如乳酸、丙三醇、殼聚糖、檸檬酸或可溶聚合物，對磷酸鈣水泥注射能力的影響(Leroux L等不同佐劑(乳酸、丙三醇和殼聚糖)對磷酸鹽水泥注射能力的影響，Bone 1999；25(2)31-34；以及Ginebra MP等通過添加聚合劑來改進磷酸鈣水泥的機械和流變性能，J Biomed Mater Res 2001；57(1)113-118)。
幾位作者已經研究了檸檬酸對磷酸鈣水泥性質的影響以及形成羥磷灰石的反應動力學(Sarda S等檸檬酸作為減水劑對磷酸鈣骨水泥影響的動力學效應，J Biomed Mater Res 61652-659，2002)。如純α-TCP相以及TTCP/DCPD水泥體系所示，檸檬酸抑制羥磷灰石的生成。可能由於檸檬酸根離子既吸附在反應物也吸附在產物相上，以及水泥糊在硬化過程中pH值低，阻止了向HA的凝固反應。與乙酸根離子相反，在檸檬酸根離子存在下，HA從液體中沉澱出來所必需的過飽和度從10.93提高到11.73(Van der Houwen，JAM等磷酸鈣沉澱化學在磷回收中的用途有機配體的影響，Environmental Technology，2001；221325-1335)。某些情況顯示在較低酸濃度時檸檬酸提高水泥糊的注射能力，但未報導減少這些配方中含水量的結果是強度大幅度提高。
第一方面，本發明的目的是提供一種改進的自凝固磷酸鈣水泥，其優選在凝固時具有改進的機械性能，並且優選其粘度足夠低以致可以注射。
根據本發明的第一方面，提供一種自凝固磷酸鈣水泥，包括(i)一種粉末狀組分，該粉末狀組分的平均粒徑d50小於15μm，以及(ii)一種磷酸鈣基粉末，所述粉末的平均粒徑d50大於該粉末狀組分的平均粒徑，所述粉末狀組分和所述磷酸鈣基粉末懸浮在含有溶解的ξ電位提高添加劑的水中，該ξ電位提高添加劑的量足以使懸浮顆粒的ξ電位提高到至少-30mV，其中選擇與不含ξ電位提高添加劑的相同磷酸鈣水泥的凝固pH相容的ξ電位提高添加劑。
優選地，磷酸鈣基粉末的平均粒徑d50比粉末狀組分的平均粒徑d50大約1.5至約10倍。
優選地，ξ電位提高添加劑是低羧酸化合物(oligocarboxylicacid)。
應當理解的是，某些磷酸鈣基水泥在接近中性的pH下凝固，在這種情況下，低羧酸化合物是該羧酸合適的鹽。合適的鹽包括第I族或第II族金屬鹽(如鈉、鉀或鈣)，銨鹽以及混合鹽。為了避免疑慮，所述鹽不限於中性鹽，還可以包括部分鹽。其它磷酸鈣基水泥在酸性pH下凝固，在這種情況下，低羧酸化合物是低羧酸本身。
優選地，所述低羧酸化合物有兩個或三個羧基。優選地，所述低羧酸化合物有一個或多個羧基。
優選的低羧酸化合物是檸檬酸、酒石酸和蘋果酸，以及它們的鹽，對於中性凝固水泥來說，特別優選的是檸檬酸三鈉以及酒石酸二鈉。
優選地，ξ電位提高添加劑的量足以使磷酸鈣顆粒的ξ電位提高到至少-40mV，優選至少-50mV。
優選地，ξ電位提高添加劑的量為0.01至2Mol每升水，更優選0.1至1Mol每升，最優選0.2至1M每升。
優選地，粉末狀組分的d50不大於10μm，更優選不大於5μm，可能低至1μm或更低。優選地，粉末狀組分是碳酸鹽、矽酸鹽、硝酸鹽、氧化物或硫酸鹽和/或鈣鹽、鋯鹽、鋁鹽、鈦鹽或矽鹽，或其混合物。更優選地，粉末狀組分是磷酸鈣基的，例如，可以是磷酸鈣(水合的或無水的)、無水磷酸二鈣、二水磷酸二鈣、α-磷酸三鈣、β-磷酸三鈣、磷酸四鈣、羥磷灰石、磷酸八鈣或其取代(如鉀、矽、鈉、碳酸鹽、硫酸鹽等)形式。此外，粉末狀組分可以是任何其它生物相容的陶瓷材料，如碳酸鈣、硫酸鈣、氧化鋯或氧化鈦或其混合物。
優選地，磷酸鈣基材料的d50至少為3μm。優選地，磷酸鈣基材料(可以是任何方便的形態，如晶體、納米晶體、無定形或者經機械活化的形態)是磷酸四鈣、α-或β-磷酸三鈣、羥磷灰石、一水磷酸一鈣、無水磷酸一鈣或其混合物。
優選地，所述磷酸鈣基材料是經機械活化的。更優選地，所述磷酸鈣基材料是經機械活化的α-或β-磷酸三鈣。
優選地，磷酸鈣基粉末與粉末狀組分的體積比在50∶40至95∶5的範圍內。更優選地，基於磷酸鈣基粉末的體積，存在的粉末狀組分不多於40％，進一步優選不多於30％。以磷酸鈣基粉末的體積計，特別優選的粉末狀組分的範圍是10-25％。
發明人發現，雙峰式顆粒分布與存在的ξ電位提高化合物的組合對得到的磷酸鈣水泥的粘度有很大的影響。同樣地，在保持水泥注射能力的同時可以達到很高的粉末液體比。
此外，可以將本發明的水泥預壓之後重塑或成型，以得到可以在不存在外加壓力時臨床應用的高強度水泥，或者高強度的近似網狀的植入物。
可以理解的是，本發明還包括具有上述雙峰式顆粒分布的水泥粉末。
根據本發明的第二個方面，提供一種耐儲存的酸性凝固水泥粉末，包括(i)一種磷酸鈣基粉末，以及
(ii)一種粉末狀化合物，它在加水後形成水泥糊，阻止水泥凝固反應或者將最終得到的懸浮顆粒的ξ電位提高到至少-30mV。
如果在形成水泥時，水泥在該粉末已經儲存一段預定的時間之後凝固，應當認為此處使用的水泥粉末是「耐儲存」的。優選地，本發明的水泥可以儲存至少7天，更優選21天，最優選6個月或更長時間。
其中存在的粉末狀化合物可以高達水泥粉末的50mol％，優選高達20mol％，更優選在約5-15mol％之間，最優選約10wt％。
優選地，所述磷酸鈣基粉末包括β-TCP或α-TCP。
優選地，粉末狀組分選自低羧酸化合物和焦磷酸鹽(如焦磷酸鈣)。優選地，低羧酸化合物有兩個或三個羧基。更優選地，低羧酸化合物選自檸檬酸、酒石酸和蘋果酸。
低羧酸化合物可以是羧酸的鹽(如第I族或第II族金屬鹽、銨鹽或者混合鹽)，但是優選是自由酸。
可以理解的是，第二方面的水泥粉末可以是具有第一方面的雙峰式顆粒分布的粉末混合物，並且可以使用第一方面的ξ電位提高添加劑的水溶液來形成水泥。
本發明還可以參考附圖僅以實施例的方式做進一步的描述，其中

圖1和2是施加力對位移的曲線圖，表示各種水泥組合物的注射能力，圖3是用0.5M檸檬酸三鈉/2.5％Na2HPO4溶液形成的未壓制的α-TCP水泥在P∶L為3.5以及在P∶Lmax時耐壓強度的曲線圖，圖4是P∶L為3.5並在37℃下凝固7天之後的經預壓制的α-TCP基水泥耐壓強度的曲線圖，以及圖5表示不同添加劑填料含量的經壓制的水泥樣品的孔隙率。
可認為CPC是一種高粘度陶瓷粉末懸浮液。本發明的基本原則是調節液相中水泥顆粒表面的表面電荷(ξ-電位)。作為液相中顆粒相互排斥的結果，高ξ電位將細顆粒的分散度提高至微米至亞微米的範圍，並因此使顆粒間吸引力最小。對於所要求的具有雙峰式粒徑分布的水泥，顆粒的高表面電荷使液相中細顆粒解凝聚。這些解凝聚的細顆粒可以填充較粗顆粒密集塊之間的空間，減少形成水泥糊所需的液體以及最終的孔隙率，並因此使硬化水泥基質的機械強度最大。可以通過向液相中加入多價離子來改變ξ-電位，這可以通過吸附在固/液界面上提高顆粒表面的電荷密度。對用於植入的CPC的添加劑的主要要求是無毒以及對機械性能沒有不利的影響，如過度抑制水泥凝固反應。特別有用的用於提高CPC內ξ-電位的添加劑是檸檬酸的鈉(和鈣)鹽。
A.TTCP/DCPA水泥製備水泥通過在1500℃下將DCPA(無水磷酸二鈣)(Baker)和碳酸鈣(Baker)的等摩爾混合物燒結18h，隨後在空氣中冷卻，接著在瑪瑙瓶中研磨至d50為15μm來製備TTCP(磷酸四鈣)。通過在96％乙醇中球磨24h將DCPA研磨至d50為0.7μm。將TTCP和DCPA以近似等摩爾的比例(0.91)、重量比7∶3在球磨中混合1h。將0.97重量％的幹磷酸鈉促進劑與水泥在37℃混合來將根據Gilmore-needle實驗的初始凝固時間調節至約5min。
製備樣品以粉末與液體質量比在2.7-5之間的比例來製作高徑比為2∶1(6mm直徑×12mm長度)的水泥圓柱體。將水泥糊雙軸壓縮高達200MPa的壓力並持續5s。在凝固2h以後將樣品從模具中移出，並在測試之前在37℃水中另外儲存22h。
耐壓實驗使用帶有5kN負載槽的靜態機械實驗機Zwick1440(Zwick，Ulm，德國)以1mm/min的橫梁速度測定強度(n＝6)。在帶有100kN負載槽的Instron 1185上測試強度大於160MPa的樣品。
注射能力在玻璃板上將10g CPC粉末與水或者500mM的檸檬酸三鈉溶液按3.3至5的L質量比率混合。用刮刀將水泥糊轉移到一個10mL的注射器中。使用橫梁速度20mm/min、最大力300N的機械實驗機(Zwick 1440)將水泥糊從一個1.1mm×30mm的針頭中擠出。該力是經過選擇的，因為認為它是人工可以施加的最大力。將注射器中剩餘的水泥稱重，根據下式計算注射能力(I) 對比實施例液相是水、檸檬酸水溶液(500mM)或者乙酸鈉水溶液。
實施例液相是濃度為100mM至1M的檸檬酸三鈉水溶液，或者濃度為500mM的酒石酸二鈉水溶液。
1.含有檸檬酸三鈉的溶液預壓制至2.7MPa的水泥樣品的耐壓強度在下面的表1中列出。在P/L比例為3.3處可以看出，檸檬酸三鈉樣品的值高於對比例的水和檸檬酸樣品的值。這種結果在檸檬酸鈉濃度較高時更加明顯，在檸檬酸濃度為500mM時，強度要高出50-60％。該結果可以在力學上解釋為由硬化水泥基質的孔隙率降低造成的。
表1
正如預期的那樣，當P/L比提高時，水和檸檬酸水泥的強度降低，主要是由於這種乾燥的糊難以混合，導致樣品質量差。相反，檸檬酸三鈉樣品的強度相對不受P/L比的影響。
另外，將不同濃度的檸檬酸三鈉溶液(0.1-1mol/l)作為液相使用使水泥糊肉眼可觀察到的粘度降低，並因此使注射能力提高。
參照圖1，將與0.5M檸檬酸三鈉溶液混合(P/L＝3.3)的水泥的注射能力和以水或檸檬酸(0.5M)為液相的水泥的注射能力進行比較。在注射開始時施加力提高，在注射器移動幾毫米之後達到一個穩定值，只是在氣泡通過針頭擠出時壓力突然下降，曲線有部分中斷。移動約25-30mm之後，由於注射器中已經沒有水泥糊了，施加力突然提高至300N的極限。相反，含水和0.5M檸檬酸溶液的水泥糊的注射能力分別只有60％和13％(P/L＝3.3，最大力300N)。兩種液體都得到連續提高的注射力。用於注射含檸檬酸鈉溶液的水泥糊的施加力隨橫梁速度提高而提高；在P/L＝3.3時，20mm/min的平均速度(注射全部水泥糊大約90s)需要22-24N的力，而50mm/min的速度需要60N的力。較高P/L的混合物(高達4.5)仍可注射(＞90％)，但是需要較大的力，典型地90-120N的力。
觀察到注射能力提高以及機械性能增強的結果是由於使用檸檬酸三鈉作為液體時磷酸鈣顆粒具有高度帶電的顆粒表面(ξ-電位)。此前已經報導過DCPA和TTCP在純水中的ξ電位是-15mV(TTCP)和-18mV(DCPA)。使用檸檬酸三鈉溶液，由於檸檬酸離子的吸附，顆粒表面高度帶電，ξ電位是約-50至-55mV。由於顆粒之間的靜電相互排斥導致顆粒間吸附力降低以及水泥的雙峰式粒徑分布，ξ電位的提高使水泥糊的粘度很低。
與水、檸檬酸鈉和檸檬酸溶液混合的HA水泥(P/L為3.3)在2.7、9.0、36、50和200MPa下壓制。在37℃水中儲存24小時之後，測定耐壓強度、密度和相組成。表2表示按P∶L之比為3.3混合時，壓制壓力和液體組成對機械性能和水泥轉化度的影響。
表2
CA＝檸檬酸，Na3C＝檸檬酸三鈉發現通過將由檸檬酸鈉製得的水泥雙軸壓縮至200MPa，儘管反應程度受到限制，仍可產生很高強度的材料(184MPa)，而水和檸檬酸僅得到116-118MPa的水泥。在凝固24小時之後，用檸檬酸製得的水泥一開始很弱(20-30MPa)，再經過24小時之後，提高至與用水可達到的類似的水平。
研究含有水、500mM檸檬酸或檸檬酸鈉並在手指壓力(負載槽測定估計為～1.5MPa)下手工壓製成圓柱狀模型的水泥混合物(粉末液體之比3.3g/ml)。使用檸檬酸鈉比使用水有更顯著的強度提高效應(分別為101.2±13.7和33.1±11.9MPa)。與水混合的水泥強度低並且可變是樣品性質差的結果，這是由於對粘稠的糊難以處理和壓制，然而，含檸檬酸鈉的混合物是一種粘性液體。為了確定是否可以通過預壓制來製造高強度近網狀水泥植入物，用解剖刀從由500mM檸檬酸鈉製得的壓制至2.7MPa的未凝固水泥圓柱上切下矩形稜柱(高寬比2∶1)。24小時之後，發現其溼耐壓強度為97.4±8.6MPa。為了確定是否能夠產生一種可模塑體系，將同樣配方的水泥壓制至2MPa並從模子上移走。接著用刮刀將水泥糊變成圓柱形，並使其在移走並在水中儲存24小時之前凝固。這些水泥的溼耐壓強度為88.6±6.3MPa。這說明在含有檸檬酸鈉的CPC運輸系統中使用一個預壓制階段來產生可以在不存在外加壓力下臨床應用的高強度水泥糊是可能的。
通過使用200MPa的壓制壓力製造平均溼強度超過180MPa的水泥是可能的。這接近於皮層骨較高的強度範圍，表明該水泥體系可用於某些承重的用途。
及時沒有預壓制，使用檸檬酸鈉(500mM)比使用水的強度值要高(表3)。此外，粘度降低可以得到較高的可操作的P/L比。
表3
2.含有酒石酸二鈉的溶液通過使用酒石酸二鈉溶液(500mM)來代替檸檬酸三鈉溶液來製造TTCP/DCPA水泥進一步探察本發明的範圍。使用類似強度的乙酸鈉溶液來作為對比。
通過測定ξ電位來確定與電解質水溶液接觸的TTCP、DCPA以及沉澱的HA顆粒的有效表面電荷。在ξ-Sizer 3000(Malvern設備)上，在二次蒸餾水和各種50mM電解質中進行分析。測定10次，計算出平均電位和標準偏差。
從如下的表4可以看出，開始時的磷酸鈣以及使用酒石酸二鈉得到的羥磷灰石的ξ電位明顯比使用乙酸鈉時的高。
表4不同電解質(0.05mol/l)中水泥組分(TTCP，DCPA)的ξ電位
測定耐壓強度(在37℃凝固24小時並在2.7MPa預壓制之後)。從如下的表5可以看出，酒石酸二鈉比乙酸鈉得到的強度明顯要大(大於二倍)。
表5不同P/L比和不同液相組成時TTCP/DCPA水泥的機械強度
B1.機械活化的α-磷酸三鈣水泥(MaαT)製備水泥通過在乾燥器中將三斜磷鈣石(DCPA；Mallinckrodt Baker，Griesham，Germany)和碳酸鈣(CC；Merck，Darmstadt，Germany)的混合物加熱至1400℃並保持5h，接著冷卻至室溫來合成α-TCP。產品由純相的高度結晶的α-TCP組成，這是經過X-射線衍射(XRD)證實的。用棰和研缽將燒結塊碾碎並過355μm篩。在帶有500ml瑪瑙缽、4個瑪瑙球(30mm)的行星式球磨機(PM400Retsch，Germany)中以200rpm的轉速來研磨α-TCP，每個缽裡裝75g α-TCP，研磨4小時和1小時，得到d50分別為7.1μm或6.99μm的機械活化的粉末。在乙醇中將DCPA(Baker，Griesham，Germany)和CC(Merck，Darmstadt，Germany)研磨至24小時，接著在真空中60℃下乾燥。商業TiO2(金紅石，Merck)按收貨時的狀態使用。使用雷射粒度分析儀(L300，Horiba，Kyoto，Japan)來確定粒徑分布。將100mg粉末狀顆粒懸浮在200ml異丙醇中，並施加超聲15min使其分散。測定ξ電位來確定與電解質水溶液接觸的粉末的有效表面電荷。在二次蒸餾水和各種50mM電解質中在ξ-Sizer 3000(Malvern Instruments)上進行分析。測定10次，計算出平均電位以及標準偏差。
加入其它水泥組分並在咖啡研磨機中混合約20至30秒。由粉末和2.5wt％Na2HPO4或者2.5wt％Na2HPO4/0.5M檸檬酸鈉溶液的混合物生產水泥糊。首先，進行凝固實驗來得到可操作水泥糊的最大的粉末與液體(P∶L)比。根據ASTM標準C266-99，使用帶有一個113.98g以及2.117mm直徑的針的Gilmore針實驗在一個潮溼的37℃以及＞90％溼度的腔室中測定最初的水泥凝固時間。
通過將800mg粉末與所需的液體體積在一個放置在振動混合器上的腈橡膠混合容器中混合15s製得用於機械測試的樣品。將水泥糊轉移到不鏽鋼模具(直徑6mm)中，模具兩端用合適的不鏽鋼活塞封閉，並通過文獻(Chow LC等磷酸鈣水泥的徑向抗張強度和耐壓強度外加壓力的影響。J Biomed Mater Res(Appl.Biometer.)2000；53511-517)描述的懸臂裝置在9MPa壓力下預壓縮5s，接著用0.7MPa的恆定負荷預壓縮2h。如上所述測試寬高比2∶1的溼樣品(每次n＝6)。
水泥的支柱密度，即用氦比重儀(Aecupyc 1330，Micromeritics，UK)測得的固體水泥產品的密度。清洗十次並測量十次來計算三個水泥樣品的平均密度。這些數據和質量與尺寸測量一起可以計算水泥的相對孔隙率。如上所述(在9MPa下預壓縮樣品)製備樣品並測定其耐壓強度。
結果示於如下的表6，從中可以看出，結合DCPA或MaβT得到雙峰式粒徑分布以及檸檬酸三鈉提高ξ電位的結果是得到具有高耐壓強度的水泥。
表6MaαT的耐壓強度
1幹磨4小時(d507.1μm)2溼磨1小時(d506.99μm)3MaβT＝機械活化的β-TCP，在乙醇中溼磨得到d50為3μm的粉末。
B2.機械活化的α-磷酸三鈣水泥(MaαT)製備水泥對於B1如上所述製備水泥。
在D5005衍射儀(Siemens，Karlsruhe，Germany)上記錄凝固水泥的X-射線衍射圖樣。從2θ＝20-40°之間按照步長0.02°以及標準的計數時間1s/步來收集數據。通過JCPDC參考圖樣來核實α-TCP(PDF Ref.09-0348)以及HA(PDF Ref.09-0432)的相組成。用帶有TOPAS軟體的總Rietveld精細分析儀(Bruker AXS，Karlsruhe，Germany)來計算該物質的晶體尺寸和定量的相組成。作為參考，將α-TCP和HA的系統內部資料庫結構與Chebychev四階背景模型和Cu Kα發射圖形(TOPAS Tutorial定量分析儀，用戶手冊，BrukerAXS，Karlsruhe，2001)一起使用。
如前所述測定注射能力。
在如下的表7中列出了起始的α-TCP水泥基質和使用的填充劑的顆粒尺寸。α-TCP具有單峰式粒徑分布，中值粒徑約10μm。向α-TCP中加入幾種中值粒徑為0.5-1.1μm的細粉末添加劑(DCPA；TiO2，CC)作為填充劑得到雙峰式粒徑分布。
表7粉末狀組分的顆粒尺寸以及與水和50mM的檸檬酸三鈉溶液接觸的ξ電位
發現在純水中顆粒的表面電荷(ξ電位)為-17至-23mV，通過在液態水泥相中使用檸檬酸三鈉作為添加劑，該值變成-46至-52mV。
用來得到未填充的α-TCP水泥的可操作水泥糊的最大粉末與液體之比是3.5g/ml，這不取決於檸檬酸鈉液相添加劑。在這種情況下，檸檬酸鈉沒有顯著降低混合液體的量，然而，僅與磷酸鈉溶液相比，該水泥糊變得更加易於剪切變薄。相反，以23.1wt％的填充劑濃度使用細顆粒的填充劑，同時由於檸檬酸吸附的高表面電荷使最大的P/L猛增至4g/ml(CC)，4.5g/ml(TiO2)和5g/ml(DCPA)。如圖2所示，觀察到的水泥粘度降低提高了水泥糊的注射能力。與水(7％)(A)或含檸檬酸鈉(35％)的溶液(B)按P∶L為3.5混合的單組分未填充的α-TCP水泥僅僅勉強可注射，在針堵塞之後，注射力連續提高。只有通過加入填充組分(C；23％CC，D；23％TiO2，E；23％DCPAB到E均為0.5M檸檬酸三鈉/2.5％Na2HPO4)得到高ξ電位以及雙峰式粒徑分布的組合才能得到在該P∶L比以及約50-70N的低外加注射力下完全可注射的水泥。
使用DCPA作填充劑對填充劑含量以及粉末與液體之比對注射能力的影響進行更詳細的研究。在如下的表8中給出注射能力的結果。對於在13-33wt％之間的填充劑含量，在P∶L恆定為3.5g/ml時，水泥是定量可注射的。
表8
未壓制水泥在P∶L 3.5和最大P∶L時的溼耐壓強度在圖3中表示。發現對於純的α-TCP來說以P∶L 3.5混合的水泥的強度為～50MPa，在P∶L恆定時，使用DCPA或TiO2未能顯著影響強度，然而，對於這兩種填充劑以較高的P∶L使用較少的液體使強度提高至62MPa(TiO2)和89MPa(DCPA)。如圖4所示，對於DCPA以及TiO2作為填充劑來說，用9MPa預壓制水泥糊使耐壓強度大大提高，提高量取決於填充劑的含量。發現未填充的α-TCP在凝固7天後的耐壓強度為70MPa，使用DCPA作為填充劑提高至超過140MPa，使用TiO2作為填充劑提高至超過110MPa。令人驚奇的是，以CC作填充劑的強度在所有P∶L都很低，其值為9-14MPa，即使預壓制也僅使強度提高至23-40MPa。
C.酸性凝固水泥製備水泥通過將摩爾比為2∶1的無水磷酸二鈣(DCPA，Baker)以及碳酸鈣(CC，Merck)的混合物加熱至1050℃並保持24h，接著冷卻至室溫來製備β-磷酸三鈣。用棰和研缽將燒結塊碾碎直至通過355μm篩。在球磨機中將該物質研磨至中值粒徑d50為9.8μm。從Baker購買中值粒徑d50為23.3μm的一水磷酸一鈣，並以收貨時的狀態使用。兩種物質以等摩爾比在咖啡研磨機中混合約20-30S。
本發明同樣適用於酸性凝固水泥。為了證明這一點，將上述使用檸檬酸三鈉作為液體組分的水泥與使用檸檬酸的相同水泥的注射能力加以對比。在以300N的力注射之後，通過剩餘在帶有一個孔徑1mm的針的注射器中的水泥的質量確定注射的水泥的比例。結果在如下的表9中示出。通過使用濃度增加的檸檬酸改善注射能力。檸檬酸鈉有相反的結果，在檸檬酸為1M時，水泥實際上已經不能注射。
表9酸性凝固水泥溶液的注射能力
NI＝不能注射儲存穩定性與羥磷灰石(HA)相比，由於透鈣磷石在pH7.4時溶解度較高，由透鈣磷石(DCPA)形成的磷酸鈣水泥在生理條件下是可再吸收的骨替代材料。在水介質中浸漬之後，透鈣磷石水泥中的DCPD組分可能是穩定的、分解或溶解以及再沉澱成羥磷灰石(HA)，這取決於所用的條件。當如反應式1-3所示，當酸性磷酸鈣或磷酸用作水泥反應物時，當水泥糊的pH＜4.2時，在磷酸鈣水泥中形成透鈣磷石(1)(2)(3)由於透鈣磷石水泥的凝固反應如此之快(比HA水泥高几倍)，必須使用較低的粉末與液體之比以及凝固延緩劑來使水泥糊在足夠的時間段內是可操作的。文獻中報導的透鈣磷石形成的水泥的耐壓強度在1-24MPa範圍內，徑向張力強度在0.7-4.5MPa範圍內。通常，使用磷酸作為反應物形成的水泥(反應式1)的強度低於那些磷酸一鈣和磷酸三鈣與水的粉末狀混合物得到的水泥(反應式2和3)的強度，可能是由於凝固反應不易控制。同時，需要使用濃酸溶液來使TCP反應物完全轉變為透鈣磷石，這會導致劇烈的凝固反應，並會由於水泥混合物的pH值很低而出現問題。
發明人發現，儘管儲存在密閉容器中，在儲存幾天之後，由β-TCP和一水/無水磷酸一鈣(MCPM/A)形成的起始粉末混合物失去其凝固能力，隨後發現這與它們在老化過程中轉化為乾燥狀態的三斜磷鈣石有關。如果要將這些水泥用作醫學產品，儲存穩定性是一個至關重要的指標。通過將β-TCP和MCPM或MCPA混合製得水泥，密閉在實驗室或乾燥氬氣中，在80℃、室溫或者6℃下儲存。測定的其它參數是水泥組分的混合方式(mixing regime)以及向粉末混合物中加入的抑制性焦磷酸鹽和檸檬酸鹽。通過X-射線衍射分析來監測該固態反應，測定粉末老化之後水泥的凝固和機械性質。因此，一個目標就是確定對於控制這種可降解水泥體系長期穩定性(保存期限)來說重要的因素。
材料和方法通過在冷卻至室溫之前，在乾燥器中將鈣與磷總摩爾比(Ca∶P)為1.5的CaCO3(Merck，Darmstadt，Germany)和CaHPO4(Mallinckrodt Baker，Griesham，Germany)的混合物加熱至1050℃並保持24h來合成β-TCP。用X-射線衍射證實產品是純相的高度結晶的β-TCP。用棰和研缽將得到的塊碾碎並過355μm篩。接著使用行星式球磨機(PM400Retsch，Germany)在500ml瑪瑙缽中、用4個瑪瑙球(30mm)以200rpm的轉速將125g粉末研磨1小時。在燒結之前通過將起始粉末混合物的CaP比調節至1.25來使焦磷酸根離子結合到β-TCP結構中。為了研究混合方式的影響，還通過用研缽和棰使用較少的能量混合各組分並用手工使它們一起通過355μm篩來製備水泥。
將水泥混合物(各40g)轉移到100ml聚乙烯容器中，並在通常的實驗室空氣(～60％rh)下密閉，或者在乾燥器中在矽膠上蒸發1h之後用乾燥氬氣充入容器並密閉。將密閉容器在6℃、22℃和80℃下在乾燥器中儲存21天，製造之後馬上(0天)以及在儲存1天、3天、7天和21天之後測定水泥的性質。
以與上文所述類似的方式，即通過將水泥粉末與適量的200mM檸檬酸三鈉溶液以粉末與液體之比為2.5g/ml的比例在玻璃板上混合20s來製備水泥糊。使用Gilmore針技術確定初始凝固時間。製備寬高比為2∶1的用於耐壓實驗的樣品，並如前文所述進行測定。
幹水泥粉末的X-射線衍射圖樣如上所述，並通過合適的JCPDS參考圖樣來確定其相組成。
儲存氣氛發現儲存在「環境」實驗室條件下的密閉容器中的水泥7天之後不再凝固之後，第一步是弄清其原因。懷疑最易溶固體組分(MCPA/D)通過總體或表面反應變成了透鈣磷石。然而，XRD顯示在環境溫度下，差不多2天之後，在水泥粉末中既未檢測到MCPM也未檢測到MCPA，已經形成了三斜鈣磷石。由於「環境」實驗室溫度和溼度可能有相當大的變化，如表10所示，研究了儲存溫度和氣氛的影響。
表10
反應物相由於MCPM含有結晶水，試圖通過使用無水的MCPA來代替MCPM以去除水。在空氣中6℃下儲存由MCPM製得的水泥混合物，由於凝固時間沒有受到影響，最初看起來阻止了水泥分解。然而，21天之後，凝固時間由28min明顯縮短至～8min。當含MCPM的水泥儲存在氬氣中21天之後，未觀察到凝固時間縮短。然而，當溫度提高至80℃時，僅僅1天之後就不凝固了。在空氣中，用MCPA代替MCPM幾乎不能提高穩定性，因為在6℃時，7天之後，凝固時間顯著縮短，21天之後就不凝固了。
發現剛剛混合之後的水泥的耐壓強度對於β-TCP/MCPM混合物來說是28MPa，對於β-TCP/MCPA混合物來說是20MPa。這些水泥在空氣中室溫下以及氬氣氣氛中80℃下老化後不可能測定其強度，因為它們不凝固了。相反，較低的儲存溫度6℃可以使β-TCP/MCPM水泥的強度在長達7天中保持近似穩定，然而，21天之後，觀察到其強度劇烈下降至8.5MPa。第一天β-TCP/MCPA水泥保持穩定，接著在儲存21天之後，喪失了其強度和凝固能力。在氬氣中室溫下可得到穩定的β-TCP/MCPA水泥混合物，儲存21天之後，水泥強度沒有明顯的變化。
混合技術對水泥穩定性的影響考慮到組成和外部因素，研究了β-TCP的粒徑和各組分的混合技術對透鈣磷石水泥混合物長期穩定性的影響。發現這是個至關重要的參數，因為用球磨的β-TCP製得的手工混合的水泥混合物在室溫下、空氣中可穩定長達21天，耐壓強度為～28MPa(表11)，而機械混合的水泥在僅僅儲存1天之後就不凝固了，這與僅使用手工研磨的β-TCP(d50＝16.6μm)和MCPM(d50＝69.8μm)或者球磨1h的材料(對於β-TCP來說d50＝7.3μm，對於MCPM來說d50＝24.4μm)無關。
表11
固體添加劑對水泥穩定性的影響由於可以縮短凝固時間並伴隨著轉化為三斜磷鈣石，研究兩種已知的抑制劑離子以可溶形式加入固相對於機械混合的水泥的影響。檸檬酸鈉已經加入液相，由於它不存在時反應太劇烈了，這是很必要的。再加入檸檬酸三鈉(β-TCP組分的10mol％)對穩定性影響很小，然而加入檸檬酸既可以提高耐壓強度，又可以使水泥在環境條件下穩定21天，然而，與開始時的49MPa相比，儲存之後強度稍微降低至35MPa。焦磷酸鈉改善穩定性，因為21天之後，水泥混合物仍可凝固，然而，與未改性的水泥以及甚至在高儲存溫度下的檸檬酸穩定的配方相比，其強度降低了(表12)。
表12
與老化有關的參數是儲存溫度、空氣溼度以及水泥組分的混合方式。降低儲存溫度可降低反應速率，然而，即使在6℃也不能阻止水泥粉末老化並生成三斜磷鈣石。其它因素是水泥粉末的均勻混合以及高的比表面積。只有那些由經過球磨機/咖啡研磨機預研磨的β-TCP(d50β-TCP＝7.3μm；d50MCPM＝24.4μm)徹底、均勻混合而成的水泥表現出顯著的老化效應，通過對粗粉末(d50β-TCP＝16.6μm；d50MCPM＝69.8μm)或者分離的經預先研磨的粉末重複過篩這樣的不很有效但是更加溫和的混合方法能夠阻止轉化為三斜鈣磷石。
發現添加抑制劑，例如焦磷酸鈣、檸檬酸三鈉或檸檬酸是可以讓水泥穩定、抗老化的另一種方法，即使水泥粉末儲存在通常(潮溼)的實驗室條件下。已知這些化合物可以通過抑制水泥產品的晶體生長來阻止透鈣磷石或HA形成的水泥的凝固反應。在β-TCP基質中使用焦磷酸離子可以得到非常穩定的水泥混合物，然而，其耐壓強度(11-19MPa)比非常穩定的檸檬酸的(耐壓強度＝35-49MPa)低很多。對該水泥進行長期的實驗表明，即使在通常的實驗室條件下儲存六個月之後，仍舊保持穩定而不喪失其凝固能力。令人感興趣的是，與自由酸相比，儘管兩者在水中的溶解度相近，使用檸檬酸三鈉對水泥穩定性沒有影響。該事實也許可以解釋為兩種化合物pH值的差別。儘管檸檬酸使水泥糊的pH值很低，但其近中性的三鈉鹽是一種強緩衝劑，使pH值向鹼性區域移動較多。最近，發明人發現，由檸檬酸製得的β-TCP/MCPM水泥混合物在凝固時pH值在1.5-2之間，而檸檬酸三鈉可得到2.5-3的pH值，兩者均用500mM溶液測定。由於水泥粉末內液體量很少(可能比水泥糊中低三個數量級)，液相將被這兩種抑制劑所飽和，這樣，這種pH的影響將會比使用(未飽和的)500mM溶液更加明顯。
權利要求
1.一種自凝固磷酸鈣水泥，包括(i)一種粉末狀組分，所述粉末狀組分的平均粒徑d50小於15μm，以及(ii)一種磷酸鈣基粉末，所述粉末的平均粒徑d50大於粉末狀組分的平均粒徑d50，所述粉末狀組分和所述磷酸鈣基粉末懸浮在含有溶解的ξ電位提高添加劑的水中，該ξ電位提高添加劑的量足以使懸浮顆粒的ξ電位提高到至少-30mV，其中選擇與不含ξ電位提高添加劑的相同磷酸鈣水泥的凝固pH相容的ξ電位提高添加劑。
2.權利要求1所述的水泥，其中磷酸鈣基粉末的d50比粉末狀組分的d50大1.5至10倍。
3.權利要求1或2所述的水泥，其中ξ電位提高添加劑是低羧酸化合物。
4.權利要求3所述的水泥，其中所述低羧酸化合物有兩個或三個羧基。
5.權利要求3或4所述的水泥，其中所述低羧酸化合物有一個或多個羥基。
6.權利要求3至5中任一項所述的水泥，其中低羧酸化合物選自檸檬酸、酒石酸和蘋果酸。
7.權利要求3至5中任一項所述的水泥，其中磷酸鈣基水泥在接近中性的pH下凝固，低羧酸化合物是該羧酸的選自第I族或第II族金屬的鹽、銨鹽或者混合鹽。
8.權利要求7所述的水泥，其中所述鹽是檸檬酸三鈉、蘋果酸二鈉或酒石酸二鈉。
9.上述任一項權利要求所述的水泥，其中ξ電位提高添加劑的量足以使磷酸鈣顆粒的ξ電位提高到至少-40mV，優選至少-50mV。
10.上述任一項權利要求所述的水泥，其中存在的ξ電位提高添加劑的量為0.01至2Mol每升水，更優選0.1至1Mol每升，最優選0.2至1M每升。
11.上述任一項權利要求所述的水泥，其中粉末狀組分的d50不大於10μm，優選不大於5μm。
12.上述任一項權利要求所述的水泥，其中粉末狀組分選自磷酸鈣、無水磷酸二鈣、二水磷酸二鈣、α-磷酸三鈣、β-磷酸三鈣、磷酸四鈣、羥磷灰石、磷酸八鈣或其取代形式。
13.權利要求1至11中任一項所述的水泥，其中粉末狀組分是碳酸鹽、矽酸鹽、硝酸鹽、氧化物或硫酸鹽和/或鈣鹽、鋯鹽、鋁鹽、鈦鹽或矽鹽，或其混合物。
14.上述任一項權利要求所述的水泥，其中磷酸鈣基材料的d50為至少3μm。
15.上述任一項權利要求所述的水泥，其中磷酸鈣基材料是磷酸四鈣、α-或β-磷酸三鈣、羥磷灰石、一水磷酸一鈣、無水磷酸一鈣或其混合物。
16.上述任一項權利要求所述的水泥，其中磷酸鈣基材料是經機械活化的。
17.上述任一項權利要求所述的水泥，其中磷酸鈣基粉末與粉末狀組分的體積比在50∶50至95∶5的範圍內。
18.上述任一項權利要求所述的水泥，其中基於磷酸鈣基粉末的體積，存在的粉末狀組分不超過40％。
19.權利要求18所述的水泥，其中基於磷酸鈣基粉末的體積，存在的粉末狀組分不超過30％。
20.權利要求19所述的水泥，其中基於磷酸鈣基粉末的體積，存在的粉末狀組分為10-25％。
21.一種耐儲存的酸性凝固水泥粉末，包括(i)一種磷酸鈣基粉末，以及(ii)一種粉末狀化合物，該化合物在加水後形成水泥糊，抑制水泥凝固反應或者將得到的懸浮顆粒的ξ電位提高到至少-30mV。
22.權利要求21所述的水泥粉末，其中所述磷酸鈣基粉末包括β-TCP或α-TCP。
23.權利要求22所述的水泥粉末，還包括無水磷酸一鈣、一水磷酸一鈣、無水磷酸二鈣、二水磷酸二鈣、α-磷酸三鈣、β-磷酸三鈣、磷酸四鈣、羥磷灰石、磷酸八鈣或其取代形式中的至少一種。
24.權利要求21至23中任一項所述的水泥粉末，其中粉末狀組分選自低羧酸化合物和焦磷酸鹽。
25.權利要求24所述的水泥粉末，其中低羧酸化合物有兩個或三個羧基。
26.權利要求24或25所述的水泥粉末，其中低羧酸化合物選自檸檬酸、酒石酸和蘋果酸。
27.權利要求24至26中任一項所述的水泥粉末，其中低羧酸化合物是該羧酸的選自第I族或第II族金屬的鹽、銨鹽或者混合鹽。
28.權利要求21至27中任一項所述的水泥粉末，其中存在的粉末狀化合物為磷酸鈣基粉末的0.1-20mol％。
29.一種水泥粉末，包括(i)一種粉末狀組分，該粉末狀組分的平均粒徑d50小於15μm，以及(ii)一種磷酸鈣基粉末，所述粉末的平均粒徑d50大於所述粉末狀組分的平均粒徑d50。
30.權利要求29所述的水泥粉末，還包括一種粉末狀化合物，該化合物在加水後形成水泥糊，抑制水泥凝固反應或者是一種ξ電位提高添加劑，所述水泥粉末具有延長的儲存期限。
全文摘要
第一方面，本發明公開了一種自凝固磷酸鈣水泥，包括(i)一種粉末狀組分，該粉末狀組分的平均粒徑d
文檔編號A61L27/42GK1826145SQ200480021172
公開日2006年8月30日 申請日期2004年5月19日 優先權日2003年5月23日
發明者J·巴拉萊特, U·格布雷克, R·圖爾 申請人:奧圖斯醫療有限公司