含有硝酸酯類藥物和伊伐布雷定的藥物組合物的製作方法

2023-05-12 09:15:11 6

專利名稱：含有硝酸酯類藥物和伊伐布雷定的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明屬於新的西藥複方。
背景技術：
伊伐布雷定(ivabradine)是過去20年內心血管疾病治療中最顯著的進展之一。它是首個純粹的降心率因子，選擇性作用於竇房結，而對心內傳導、心肌收縮力或心室復極化無影響。伊伐布雷定用于禁用或不耐受β受體阻斷劑、竇性心律正常的慢性穩定型心絞痛患者的對症治療。本品是首個選擇性特異性If抑制劑。
伊伐布雷定在降低心率方面顯示出療效和顯著的劑量依賴性，這反映出心率-收縮壓乘積的降低導致了心肌耗氧量的減少。4項納入3222例慢性穩定型心絞痛患者的雙盲對照的臨床研究採用標準運動耐受測試評估了本品的抗心絞痛和抗缺血療效。5和7.5mg本品一日2次用藥顯著降低了心絞痛的發作，24小時內一日2次給藥療法顯示出一致的療效。在至少治療1年的患者(713例)中，心率持久降低，停藥後未出現反彈。而且未發現對葡萄糖或血脂代謝的影響。
硝酸酯類藥物是用於治療心肌缺血性疾病療效最為確切的藥物，它包括硝酸甘油、單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯、戊四硝酯等。此類藥物現在仍然是臨床上最為常用的治療心肌缺血性疾病的藥物。單硝酸異山梨酯是硝酸酯類藥物的典型代表，它是硝酸異山梨酯的代謝產物之一。其特點是無肝臟首過效應，經胃腸道吸收完全而迅速，生物利用度幾乎達100％。適用於冠心病的長期治療和預防心絞痛的發作，也適用於心肌梗死後的治療和肺循環高血壓的治療。

發明內容
本發明通過大量的動物實驗證實了伊伐布雷定與硝酸酯類藥物聯合使用在預防和治療心肌缺血性疾病方面產生了顯著的、意想不到的效果。我們通過大量的動物實驗發現，硝酸酯類藥物與伊伐布雷定聯合使用對慢性心肌缺血模型取得了顯著的協同作用。
我們根據各種硝酸酯類藥物和伊伐布雷定的理化性質特點，從眾多的輔料中選擇了澱粉、L-HPC(低取代羥丙基纖維素)、硬脂酸鎂、HPMC-4M(羥丙基甲基纖維素-4M)、HPMC-15M(羥丙基甲基纖維素-15M)、微晶纖維素、微粉矽膠、羧甲基澱粉鈉、十八醇、單硬脂酸甘油酯、十六醇、山榆酸甘油酯、乳糖、交聯聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉、豫膠化澱粉或乙基纖維素中的一種或多種，將硝酸酯類藥物和伊伐布雷定在一起製備成固體製劑，如片劑、膠囊、分散片、緩釋片、緩釋膠囊等。
具體實施例方式
實施例1單硝酸異山梨酯與伊伐布雷定對大劑量異丙腎上腺素所致大鼠慢性心肌缺血的保護作用實驗目的觀察單硝酸異山梨酯、伊伐布雷定以及二者合用對大劑量異丙腎上腺素所致大鼠慢性心肌缺血的保護作用。
實驗方法取雄性SD大鼠50隻，隨機分為5組，每組10隻1.正常對照組50μL/(kg·d)生理鹽水皮下注射7d，同時給予生理鹽水10mL/(kg·d)灌胃21d。
2.模型組皮下注射異丙腎上腺素5mg/(kg·d)，製成慢性心肌缺血模型，連續7d；同時給予生理鹽水10mL/(kg·d)灌胃，連續21d。
3.單硝酸異山梨酯組造模同前，同時給予單硝酸異山梨酯5mg/(kg·d)灌胃，連續21d。
4.伊伐布雷定組造模同前，同時給予伊伐布雷定2mg/(kg·d)灌胃，連續21d。
5.聯合用藥組造模同前，同時給予單硝酸異山梨酯5mg/(kg·d)和伊伐布雷定2mg/(kg·d)灌胃，連續21d。
各組大鼠在灌胃21天後，鎖骨下靜脈取血2ml，3000r/min離心30分鐘。按照試劑盒說明書中的方法檢測血清中乳酸脫氫酶(LDH)和激酸激酶MB亞型(CK-MB)的活性。
實驗結果單硝酸異山梨酯和伊伐布雷定分別單獨使用能夠明顯減少異丙腎上腺素心肌損傷大鼠心肌壞死程度，降低血清CK-MB和乳酸脫氫酶(LDH)活性。單硝酸異山梨酯和伊伐布雷定聯合使用在降低血清CK和乳酸脫氫酶(LDH)活性方面取得了顯著的協同性作用。具體實驗結果見表1。
表1.單硝酸異山梨酯與伊伐布雷定對異丙腎上腺素所致大鼠慢性心肌缺血的保護作用


*與模型組比較，P＜0.05，**與模型組比較，P＜0.01.
※與單硝酸異山梨酯組相比較，P＜0.05，※※與單硝酸異山梨酯組相比較，P＜0.01.
★★與伊伐布雷定組相比較，P＜0.01.
實施例1中所用的單硝酸異山梨酯用硝酸異山梨酯、硝酸甘油或戊四硝酯代替後，仍然能夠取得理想的效果，均能夠與伊伐布雷定取得顯著的協同性作用。
實施例2單硝酸異山梨酯與伊伐布雷定對小型豬慢性心肌缺血的保護作用實驗目的觀察單硝酸異山梨酯、伊伐布雷定以及二者合用對小型豬慢性心肌缺血的保護作用。
實驗方法取40隻左右中華實驗小型豬，開胸將Ameroid慢性縮窄環置於左冠狀動脈前降支的近端，5周後行冠狀動脈造影，顯示前降支均見明顯的狹窄，選擇狹窄程度為85％～100％的小型豬，耳大靜脈取血，根據試劑盒說明書所述方法檢測血中乳酸脫氫酶(LDH)和肌酸激酶MB亞型(CK-MB)的活性，根據LDH和CK-MB的血漿水平之和將小型豬隨機分為模型組、單硝酸異山梨酯組、伊伐布雷定組和聯合用藥組，每組8隻。另取8隻小型豬只行開胸手術，不放Ameroid慢性縮窄環，作為假手術組對照。
1.假手術組給予生理鹽水2mL/(kg·d)灌胃5周。
2.模型組給予生理鹽水2mL/(kg·d)灌胃5周。
3.單硝酸異山梨酯組給予單硝酸異山梨酯5mg/(kg·d)灌胃5周。
4.伊伐布雷定組給予伊伐布雷定2mg/(kg·d)灌胃，連續21d。
5.聯合用藥組同時給予單硝酸異山梨酯5mg/(kg·d)和伊伐布雷定2mg/(kg·d)灌胃5周。
各組小型豬在灌胃5周後，耳大靜脈取血2ml，3000r/min離心30分鐘。按照試劑盒說明書中的方法檢測血清中乳酸脫氫酶(LDH)和激酸激酶MB亞型(CK-MB)的活性。
實驗結果
單硝酸異山梨酯和伊伐布雷定分別單獨使用能夠明顯緩解左冠狀動脈前降支狹窄所致小型豬慢性心肌缺血，降低血清CK-MB和LDH活性。單硝酸異山梨酯和伊伐布雷定聯合使用在降低血清CK和LDH活性方面取得了顯著的協同性作用。具體實驗結果見表2。
表2.單硝酸異山梨酯與伊伐布雷定對小型豬慢性心肌缺血的保護作用

*與模型組比較，P＜0.05，**與模型組比較，P＜0.01.
※與單硝酸異山梨酯組相比較，P＜0.05，※※與單硝酸異山梨酯組相比較，P＜0.01.
★★與伊伐布雷定組相比較，P＜0.01.
實施例2中所用的單硝酸異山梨酯用硝酸異山梨酯、硝酸甘油或戊四硝酯代替後，仍然能夠取得理想的效果，均能夠與伊伐布雷定取得顯著的協同性作用。
實施例3單硝酸異山梨酯伊伐布雷定片單硝酸異山梨酯 15g伊伐布雷定 5g澱粉50gL--HPC 20g10％澱粉漿 適量硬脂酸鎂1g製備工藝將處方中的單硝酸異山梨酯、伊伐布雷定、澱粉和L-HPC分別過100目篩，混勻、加10％澱粉漿適量制粒，50℃以下烘乾，18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
實施例4單硝酸異山梨酯伊伐布雷定緩釋片伊伐布雷定10g單硝酸異山梨酯15gHPMC--4M 20gHPMC--15M 30g微晶纖維素20gPVP 8g微粉矽膠 35g8％PVPk30無水乙醇溶液 適量硬脂酸鎂 2g製備工藝將處方中的伊伐布雷定、單硝酸異山梨酯、HPMC--4M、HPMC--15M、微晶纖維素、PVP、微粉矽膠分別過100目篩，混勻、加8％PVPk30無水乙醇溶液適量制粒，烘乾，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
實施例5硝酸異山梨酯伊伐布雷定緩釋片處方A硝酸異山梨酯 10g澱粉 60g羧甲基澱粉鈉 30g10％澱粉漿適量硬脂酸鎂 1g處方B伊伐布雷定20g十八醇15g單硬脂酸甘油酯15g微晶纖維素40g8％PVPk30無水乙醇溶液 適量硬脂酸鎂 2g製備工藝
將處方A中的硝酸異山梨酯和澱粉、羧甲基澱粉鈉分別過100目篩，混勻、加10％澱粉漿適量制粒，50℃以下烘乾，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻；將處方B中的伊伐布雷定、十八醇、單硬脂酸甘油酯、微晶纖維素分別過100目篩，混勻、加8％PVPk30無水乙醇溶液適量制粒，烘乾，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓制雙層片即得。
本實施例中的十八醇和單硬脂酸甘油酯可以分別被十六醇和山榆酸甘油酯代替，而能夠達到同樣理想的效果。
實施例6單硝酸異山梨酯伊伐布雷定片單硝酸異山梨酯 15g伊伐布雷定 3g乳糖 40g微晶纖維素 10g交聯聚乙烯吡咯烷酮 8g10％澱粉漿 適量滑石粉 1g製備工藝將處方中的單硝酸異山梨酯、伊伐布雷定、乳糖、微晶纖維素和交聯聚乙烯吡咯烷酮分別過100目篩，混勻、加10％澱粉漿適量制粒，60℃以下烘乾，18目篩整粒，加入處方量的滑石粉混勻，壓片即得。
實施例7單硝酸異山梨酯伊伐布雷定緩釋膠囊處方A單硝酸異山梨酯 30g微晶纖維素 80g豫膠化澱粉 10g10％澱粉漿 適量處方B伊伐布雷定 3g乙基纖維素 15g
單硬脂酸甘油酯 20g微晶纖維素 30gPVP5g8％PVPk30無水乙醇溶液 適量製備工藝將處方A中的單硝酸異山梨酯和微晶纖維素、豫膠化澱粉分別過100目篩，混勻、加10％澱粉漿適量制粒，50℃以下烘乾，18目篩整粒，將處方B中的伊伐布雷定、乙基纖維素、單硬脂酸甘油酯、微晶纖維素、PVP分別過100目篩，混勻、加8％PVPk30無水乙醇溶液適量制粒，烘乾，整粒。將處方A和處方B按重量比1∶1進行膠囊填充即可。
實施例8硝酸異山梨酯伊伐布雷定膠囊硝酸異山梨酯 15g伊伐布雷定 3g乳糖 30g微晶纖維素 10g羧甲基澱粉鈉 10g10％澱粉漿 適量製備工藝將處方中的硝酸異山梨酯、伊伐布雷定、乳糖、微晶纖維素和羧甲基澱粉鈉分別過100目篩，混勻、加10％澱粉漿適量制粒，55℃以下烘乾，18目篩整粒，膠囊充填即可。
實施例9硝酸異山梨酯伊伐布雷定片硝酸異山梨酯 5g伊伐布雷定 15g微晶纖維素 50gL--HPC 20g10％澱粉漿 適量滑石粉 1g製備工藝
將處方中的硝酸異山梨酯、伊伐布雷定、微晶纖維素和L-HPC分別過100目篩，混勻、加10％澱粉漿適量制粒，50℃以下烘乾，18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
實施例10戊四硝酯伊伐布雷定緩釋片伊伐布雷定 10g戊四硝酯 15gHPMC--15M50g微晶纖維素 30gPVP 8g微粉矽膠 35g8％PVPk30水溶液 適量硬脂酸鎂 2g製備工藝將處方中的伊伐布雷定、戊四硝酯、HPMC--15M、微晶纖維素、PVP、微粉矽膠分別過100目篩，混勻、加8％PVPk30無水乙醇溶液適量制粒，烘乾，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
實施例11硝酸甘油伊伐布雷定緩釋膠囊處方A硝酸甘油溶液30g微晶纖維素 50g水溶性澱粉 20g20％澱粉漿 適量處方B伊伐布雷定 3g乙基纖維素 15g單硬脂酸甘油酯 20g羧甲基澱粉鈉30g
PVP 5g8％PVPk30無水乙醇溶液適量製備工藝將處方A中的微晶纖維素、水溶性澱粉分別過100目篩，混勻、加入處方量的硝酸甘油溶液，再加20％澱粉漿適量制粒，50℃以下烘乾，18目篩整粒，將處方B中的伊伐布雷定、乙基纖維素、單硬脂酸甘油酯、羧甲基澱粉鈉、PVP分別過100目篩，混勻、加8％PVPk30無水乙醇溶液適量制粒，烘乾，整粒。將處方A和處方B按重量比1∶1進行膠囊填充即可。
實施例12戊四硝酯伊伐布雷定分散片戊四硝酯5g伊伐布雷定 30g羧甲基澱粉鈉56g交聯聚乙烯吡咯烷酮 56g7％PVPK30無水乙醇溶液 適量硬脂酸鎂1g製備工藝戊四硝酯和伊伐布雷定過160目篩，羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮過100目篩，分別按處方量稱取，混合均勻，加入7％PVPK30無水乙醇溶液適量制粒，乾燥後加入處方量潤滑劑硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
權利要求
1.一種用於治療心肌缺血性疾病的藥物組合物，其特徵在於它含有硝酸酯類藥物和伊伐布雷定。
2.如權利要求1所述的硝酸酯類藥物，其特徵在於它是單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯、硝酸甘油或戊四硝酯。
3.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於它是口服固體製劑。
4.如權利要求3所述的口服固體製劑，其特徵在於它是片劑、膠囊、分散片、緩釋片或緩釋膠囊。
5.如權利要求3所述的口服固體製劑，其特徵在於它含有澱粉、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、羥丙基甲基纖維素-4M、羥丙基甲基纖維素-15M、微晶纖維素、微粉矽膠、羧甲基澱粉鈉、十八醇、單硬脂酸甘油酯、十六醇、山榆酸甘油酯、乳糖、交聯聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉、豫膠化澱粉或乙基纖維素。
全文摘要
本發明通過大量的動物實驗證實了伊伐布雷定與硝酸酯類藥物聯合使用在預防和治療心肌缺血性疾病方面產生了顯著的、意想不到的效果。我們通過大量的動物實驗發現，硝酸酯類藥物與伊伐布雷定聯合使用對慢性心肌缺血模型取得了顯著的協同作用。硝酸酯類藥物和伊伐布雷定在一起製備成的固體製劑，如片劑、膠囊、分散片、緩釋片、緩釋膠囊等是適合臨床患者使用的劑型。
文檔編號A61K9/20GK101028518SQ200610044409
公開日2007年9月5日 申請日期2006年3月2日 優先權日2006年3月2日
發明者趙志全 申請人:魯南製藥集團股份有限公司