作為磷脂酶抑制劑的9,10－二氫－9,10－橋亞乙基蒽衍生物的製作方法

2023-05-12 00:57:41

專利名稱：作為磷脂酶抑制劑的9,10－二氫－9,10－橋亞乙基蒽衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的四環化合物、其製備方法和含有這些化合物的藥物製劑。
本發明涉及通式Ⅰ的四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷衍生物，及其生理可耐受的鹽、酯、光學活性形式和外消旋體以及在體內可代謝成通式Ⅰ化合物的衍生物，本發明還涉及這些化合物用於製備藥物製劑的用途。
其中R1和R2是相同的或不同的，表示氫或滷素原子，X表示氫，和Y表示-NR3R4或-N+CH3R3R4，或X和Y一起形成CH2-NR5，和Z表示CH2或C=NH-，其中R3表示氫或低級烷基，和R4表示羥基，氨基甲醯基，脒基，雜芳基，N-芳烷基雜芳基或低級烷基，或R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成可任選被另外的雜原子中斷和可任選被取代一次或多次的雜環，R5表示氫，脒基或任選被一個或多個雜原子中斷的雜環，條件是，如果R1和R2同時代表氫，則a)R4不代表低級烷基，或
b)R5不代表氫，或c)R3和R4不一起形成未取代的哌啶環或嗎啉環。
式Ⅰ化合物具有重要的藥理作用，特別是，它們能抑制磷脂酶的活性。因此它們適於治療急性、慢性、過敏性、非過敏性和損傷性炎症，例如風溼關節炎，骨關節炎，潰瘍性結腸炎，急性胰腺炎，接觸性皮炎，炎症性和過敏性呼吸道疾病，中毒性休克，過敏性休克，血清病，自身免疫病，接枝-病毒-宿主反應，宿主-病毒-接枝病，局部缺血或血栓病例如冠狀動脈梗塞或腦梗塞。
某些具有藥理活性的式Ⅰ化合物已被合成。荷蘭申請6 412 205(Chem．Abstr．63，14787)中描述了具有止吐和麻醉作用的11-氨基甲基-9，10-二氫-9，10-橋亞乙基蒽。具有抗膽鹼能作用、降低血壓、抗組胺和局麻作用的相應物質發表於J．Med．Chem．10，86(1967)中。但是，消炎作用、特別是磷脂酶的抑制作用以前未有報導。
如果未另外說明，R3和R4中的和作為取代基的低級烷基表示單獨的或與芳基或氨基一起的、1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。優選的是甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基或3-戊基。
芳基可以理解為可任選被滷素或低級烷基取代的苯基或萘基。優選苯基。
滷素可以理解為氟，氯，溴或碘，優選氯。
R3、R4和R5中的雜原子可理解為N，O，S，優選N或O。
N-芳烷基雜芳基可理解為通過氮原子與雜環相連的芳烷基。
R4中的雜芳基可理解為吡啶基，哌啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基或哌嗪基。優選吡啶基，哌啶基或咪唑啉基，特別是3-吡啶基或4-吡啶基或3-哌啶基或4-哌啶基或4，5-二氫-咪唑-2-基。
對R3和R4與所連接的N-原子所述的雜環體系可理解為吡咯烷，吡咯，吡唑，咪唑，吡啶，噠嗪，嘧啶，吡嗪，吡喃，哌啶，哌嗪或嗎啉環。優選吡咯烷，嗎啉或哌啶。
R3和R4一起形成的雜環體系上的取代基除了普通的取代基外，優選苯甲醯氨基，苄氨基，氨基，單烷基氨基或二烷基氨基。優選4位上單取代。
R5中的雜環表示嘧啶，噠嗪，吡唑，吡嗪，咪唑，吲唑或嘌呤。但是特別優選咪唑基。
特別優選的R1和R2是氫和氯。特別優選的R3為氫或甲基，特別優選的R4表示氨基甲醯基，脒基，N-苄氨基吡啶，哌啶，吡啶，甲基，羥基或咪唑基。R3和R4在一起的特別優選的是4-苄脒基哌啶，4-苄基氨基哌啶，4-氨基哌啶，4-二甲氨基哌啶，吡咯烷，哌啶或嗎啉。特別優選的R5表示氫，咪唑或脒基。
除了實施例中的化合物，本發明還特別涉及實施例中提到的取代基的可能的組合而形成的所有物質。
式Ⅰ化合物是用文獻中所述已知方法製備的(例如常規方法，如Houben-Weyl，「Methoden der Organischen Chemie，Georg ThimeVerlag」，Stuttgart；Organic Reactions，John WileySons，Inc．，New York)和實施例中引用的參考文獻，即在已知的和適用於所述反應的條件下。也可使用本文未詳述的這些反應的已知的變形。而且可用已知方法將一種式Ⅰ化合物轉變成另一種式Ⅰ化合物。
本發明的式Ⅰ化合物的製備方法的特徵在於，以已知方式a)將其中R1，R2，X，Y和Z具有所述意義，R4和R5表示氫的式Ⅰ化合物與活潑碳酸衍生物反應，或與轉移咪唑啉基的試劑反應以生成其中R4或R5表示氨基甲醯基，脒基或咪唑啉基的式Ⅰ化合物，或b)將其中R1和R2具有所述意義，X表示氫，Y表示氫或離去基團，Z表示羰基的式Ⅰ化合物與伯胺或仲胺反應，隨後還原成Z代表CH2，Y為NR3R4的式Ⅰ化合物，或c)將其中R1和R2具有所述意義，X代表氫，Z代表氰基，不含Y的式Ⅰ化合物與羥胺或羥胺衍生物反應，生成其中Z為C=NH-和R4表示羥基的式Ⅰ化合物，或d)將其中R1和R2具有所述意義，X-Y-Z表示CO-NH-CO的式Ⅰ化合物被還原成其中X-Y-Z表示CH2-NH-CH2的式Ⅰ化合物，以及，如果需要的話，隨後將羰基還原成CH2，中斷芳基甲基，或將叔氮原子烷基化成季氮原子，和任選地將鹼轉變成可藥用的鹽或從鹽製成游離化合物。
式Ⅰ化合物可以對映異構體和外消旋體形式存在。本發明涉及純的對映異構體以及外消旋混合物。
例如帶有離去基團的無機異氰酸酯或異脲衍生物被認為是活潑碳酸衍生物。
轉移咪唑啉基的試劑為例如在2位上帶有離去基團的1H-咪唑啉。
離去基團為例如滷原子，疊氮基，烷氧基，芳氧基，烷硫基和芳硫基。
金屬氫化物配合物，例如硼氫化鈉和氫化鋰鋁是優選的還原劑。
式Ⅰ化合物有一個或多個手性中心，因而存在外消旋或光學活性形式。可用已知方法將光學異構體拆分成對映異構體。只要適當的話，所述方法就指最後階段和／或前體的拆分。外消旋混合物與下列光學活性的酸或胺反應生成兩種對映異構體鹽例如D-或L-酒石酸，扁桃酸，蘋果酸，乳酸或樟腦磺酸；D-或L-α-苯乙胺，麻黃鹼，奎納定或金雞納定。這些鹽可通過結晶分離，或用HPLC分離光學異構體。另一種分離光學異構體的方法是在合成中進行酶促分離。
適宜的可藥用的鹽是與下列無毒的無機酸或有機酸例如鹽酸，硫酸，磷酸，氫溴酸，醋酸，乳酸，檸檬酸，蘋果酸，苯甲酸，水楊酸，丙二酸，馬來酸，琥珀酸或二氨基己酸生成的鹽，以及任選地鹼-、鹼土-和銨鹽。
通過常規方法得到鹽，例如通過式Ⅰ化合物與適宜的酸或鹼液中和。通常通過從水／丙酮中再沉澱將其純化。
為了製備藥物製劑，用已知方法將式Ⅰ化合物與適宜的可藥用的載體物質，芳香物質，香味劑和染料混合，例如製成片劑或糖衣片或懸浮或溶解於水或油例如橄欖油中，加入適宜的佐劑。
式Ⅰ化合物可以以液體或固體形式口服或非腸道給藥。水是優選的注射介質，注射液中含有通常的穩定劑，增溶劑和／或緩衝劑。這類添加劑為例如酒石酸鹽或硼酸鹽緩衝液，乙醇，二甲基亞碸，配合劑(例如乙二胺四乙酸)，用來調節粘度的高分子聚合物(例如液態聚乙烯氧化物)或山梨糖酐的聚乙烯衍生物。
固體載體物質為例如澱粉，乳糖，甘露醇，甲基纖維素，滑石，高分散矽酸，高分子聚合物(例如聚乙二醇)。
如果需要的話，適宜的口服製劑可含有調味劑和甜味劑。為了外用，本發明的化合物Ⅰ也可用作粉末和軟膏。為此，它們可以例如與生理上可耐受的稀釋劑或普通軟膏基劑混合。
服用劑量取決於受者的年齡，健康狀況和體重，疾病程度，同時進行的其它治療類型，治療頻度和所需效果的類型。活性化合物的日劑量通常為0．1-50mg／kg體重。通常0．5-40，優選1．0-20mg／kg／天，一次或分幾次服用以得到預期效果。
除了實施例中提及的物質，以下化合物是本發明意義上的優選化合物1-{3，10-二氯-四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-4-氨基-哌啶鹽酸鹽1-苄基-4-{3，10-二氯-四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基-氨基}-哌啶鹽酸鹽4-{3，10-二氯-四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基-氨基}-哌啶鹽酸鹽1』-{四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-1，4』-二哌啶1』-{3，10-二氯-四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-1，4』-二哌啶下列實施例用於說明本發明但不限制本發明。
實施例1N-{四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-脲將1．21g(15 mmol)氰酸鉀加到2．85g(10 mmol){四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-胺鹽酸鹽(J．Org．Chem．42，1131(1977))溶於200ml熱水的溶液中加熱至回流反應1小時。冷卻後，過濾分離出2．4g(理論產量的86％)熔點為182-184℃的標題化合物。
實施例2N-{四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-胍氮氣保護下，將3．8g(16．4 mmol){四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-胺和3．1g(18mmol)S-甲基-異硫脲氫溴酸鹽溶於30ml正丙醇的混合物加熱回流5小時，冷卻，與乙醚混合，用水提取，將提取液鹼化，用乙酸乙酯提取，乾燥有機層，蒸發濃縮，用乙醚研磨。分離出2．0g(理論產量的44％)熔點為128-130℃的標題化合物。
實施例31-{四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-4-苯甲醯氨基-哌啶在分水器上將4．8g(20 mmol){四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基}-甲醛(Bull．Soc．Chim．France 1964，550)，4．0g(20mmol)4-苯甲醯氨基-哌啶，100ml甲苯和0．2g對甲苯磺酸的混合物加熱回流2小時。然後濃縮，用100ml甲醇進行處理，分兩次加入0．96g硼氫化鈉，每次加熱回流1小時。濃縮，殘餘物用乙酸乙酯進行處理，用水洗滌，乾燥有機層，在矽膠上層析。用異己烷／乙酸乙酯3∶1洗脫，得到5．8g(理論產量的69％)熔點為168-170℃的標題化合物。
實施例41-{四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-4-苄氨基-哌啶鹽酸鹽將5．4g(12．8 mmol)實施例3的化合物溶於50ml四氫呋喃的溶液滴加到1．5g氫化鋰鋁溶於100ml四氫呋喃的溶液中，然後加熱回流3小時，與氯化鈉溶液混合，過濾，濾液乾燥，濃縮。向甲醇溶液中加入過量的氯化氫乙醚溶液後，分離得到5．1g(理論產量的98％)標題化合物粗品。
實施例51-{四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-4-氨基-哌啶鹽酸鹽在50℃和1巴的氫氣壓下，將5．0g(12．3 mmol)實施例4的化合物溶在50ml甲醇中，用1g 10％鈀碳氫化。過濾，濃縮，矽膠層析。用乙酸乙酯／甲醇1∶1洗脫出2．9g目標化合物。用丙酮研磨後，得到2．3g(理論產量的60％)熔點為225-230℃的標題化合物。
實施例61-苄基-4-{四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲氨基}-哌啶鹽酸鹽用類似於實施例3的方法，從{四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基}-甲醛和4-氨基-1-苄基哌啶得到收率為80％的標題化合物粗品。
實施例74-{四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲氨基}-哌啶鹽酸鹽用類似於實施例5的方法，得到熔點為226-228℃的標題化合物，收率為89％。
實施例81-{四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-4-二甲氨基-哌啶鹽酸鹽用類似於實施例3的方法，從{四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基}-甲醛和4-二甲氨基-哌啶得到收率為65％的標題化合物，為無定形固體。
實施例94-{四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲氨基}-吡啶用與實施例4類似的方法，通過還原4-{四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-羰基氨基}-吡啶，隨後用乙醚研磨，得到熔點為164-166℃的標題化合物，收率為理論產量的71％。
上述起始原料可用下法得到室溫下，將5．4g(20 mmol){四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基}-碳醯氯(J．Am．Chem．Soc．94，1193(1972))和4．7g(50 mmol)4-氨基吡啶溶於50ml四氫呋喃的混合物攪拌1小時，回流反應2小時，然後過濾，濾液用矽膠層析。用乙酸乙酯洗脫後，得到2．5g熔點為217-219℃的{四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-羰基氨基}-吡啶(理論產量的38％)。
實施例104-{3，10-二氯-四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲氨基}-吡啶用類似於實施例9的方法，將從{3，10-二氯-四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基}-碳醯氯(Tetrahedron 28，1435(1972))和4-氨基-吡啶得到的羰基氨基化合物進行還原，得到熔點為322-325℃的標題化合物，收率61％。
實施例11{3，10-二氯-四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-二甲胺用類似於實施例9的方法，將從{3，10-二氯-四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基}-碳醯氯和二甲胺得到的羰基氨基化合物進行還原，得到熔點為88-90℃的標題化合物，收率64％。
實施例12N-{3，10-二氯-四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-哌啶用類似於實施例9的方法，將從{3，10-二氯-四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基}-碳醯氯和哌啶製得的羰基氨基化合物進行還原得到標題化合物，為非晶形固體，收率40％。
實施例13N-{6，13-二氯-四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-哌啶在前一化合物層析純化過程中，標題化合物作為副產物被洗脫出來，為非晶形固體，收率15％。
實施例14N-{6，13-二氯-四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-吡咯烷用類似於實施例9的方法，將從{3，10-二氯-四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-已烷-15-基}-碳醯氯和吡咯烷製成的羰基氨基化合物進行還原，得到標題化合物，為油，收率28％。
實施例15N-{3，10-二氯-四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-嗎啉用類似於實施例9的方法，將從{3，10-二氯-四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基}-碳醯氯和嗎啉得到的羰基氨基化合物進行還原，得到熔點為175-177℃的標題化合物，收率為41％。
實施例161-{3，10-二氯-四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-4-二甲基氨基-哌啶鹽酸鹽用類似於實施例9的方法，將從{3，10-二氯-四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基}-碳醯氯和4-二甲氨基-哌啶製成的羰基氨基化合物進行還原，然後用鹽酸沉澱，得到熔點為295℃(分解)的標題化合物，收率70％。
實施例17{3，10-二氯-四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-三甲基銨碘化物室溫下，將0．5g(1．5mmol)實施例11的化合物，10ml丙酮和0．47ml(7．5mmol)碘代甲烷的混合物攪拌8小時，然後過濾除去沉澱。得到0．5g熔點為172-175℃的標題化合物(理論產量的70％)。
實施例18N-{3，10-二氯-四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-N-甲基-哌啶鎓碘化物用類似於實施例17的方法，從實施例12的化合物和碘代甲烷得到熔點為254-256℃的標題化合物，收率43％。
實施例19N-羥基-{3，10-二氯-四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基}-甲亞胺酸醯胺(carboximidamide)將8．25g(25mmol){3，10-二氯-四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基}-腈(Tetrahedron28，1435(1972))，5．3g碳酸鈉，7．0g鹽酸羥胺，100ml乙醇和25ml水的混合物回流20小時。過濾，將沉澱用矽膠層析。用乙酸乙酯分離出0．75g(理論產量的9％)熔點為203-205℃的標題化合物。
可以檢測到作為副產物生成的異構體N-羥基-{6，13-二氯-四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基}-甲亞胺酸醯胺。
實施例202-{3，10-二氯-四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲氨基}-4，5-二氫-1H-咪唑實施例19中用氫化鋰鋁還原腈得到的4．55g(15 mmol){3，10-二氯-四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-胺與3．36g(17mmol)2-甲基sulfanyl-4，5-二氫-1H-咪唑氫溴酸鹽的混合物在15mbar下加熱至160℃反應30分鐘，180℃反應10分鐘，冷卻後，加入丙酮，過濾，用乙醇將沉澱重結晶。分離出5．0g(理論產量的73％)熔點為194-195℃的標題化合物。
實施例212-{四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲氨基}-4，5-二氫-1H-咪唑用類似於實施例20的方法，從{四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-胺得到熔點為160-162℃的標題化合物(理論產量的57％)。
實施例22N-{3，10-二氯-四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-胍用類似於實施例2的方法，從{3，10-二氯-四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-胺得到熔點為211-213℃的標題化合物，收率為58％。
實施例232-{6，10-二氯-四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲氨基}-4，5-二氫-1H-咪唑-氫溴酸鹽用類似於實施例20的方法，從通過還原相應的腈得到的{6，10-氯-四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-胺得到熔點為155-158℃(分解)的標題化合物，收率為理論產量的28％。
實施例24
N-{6，10-二氯-四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-胍氫溴酸鹽用類似於實施例2的方法，從{6，10-二氯-四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-胺得到熔點為93-95℃(分解)的標題化合物，收率為理論產量的24％。
實施例25N-{6-氯-四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-胍氫溴酸鹽用類似於實施例22的方法，從{6-氯-四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-胺得到熔點為151-153℃(分解)的標題化合物，收率為理論產量的32％。
實施例265，10-二氯-3a，4，9，9a-四氫-4，9-o-benzeno-苯並[f]異吲哚將23．0g(67 mmol) 5，10-二氯-3a，4，9，9a-四氫-4，9-o-benzeno-苯並[f]異吲哚-1，3-二酮溶於290ml四氫呋喃的溶液滴加到5．1g(134 mmol)氫化鋰鋁溶於45ml乙醚的懸浮液中，然後回流8小時，與氯化鈉溶液混合，將有機層濃縮，通過將殘餘物轉變成鹽酸鹽然後再游離出鹼進行純化。分離出11．0g(理論產量的52％)熔點為126-130℃的標題化合物。
作為起始物質的5，10-二氯-3a，4，9，9a-四氫-4，9-o-benzeno-苯並-[f]異吲哚-1，3-二酮可用下法得到將83g(0．24 mol)5，10-二氯-3a，4，9，9a-四氫-4，9-o-benzeno-苯並[f]異苯並呋喃-1，3-二酮(Bull．Soc．Chim．France 1973，190)加到370ml氯仿和370ml液氨的混合物中，進一步攪拌3小時，過濾，用大量水處理沉澱，加熱至沸點，過濾，濾液酸化。沉澱析出77g(理論產量的88％)熔點為274-276℃的3，10-二氯-四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15，16-二羧酸單醯胺。
上述醯胺27．5g溶於400ml二甲苯，在分水器上回流30分鐘、過濾除去冷卻時生成的沉澱，用乙醚洗滌。得到23．5g(理論產量的90％)熔點為279-281℃的5，10-二氯-3a，4，9，9a-四氫-4，9-o-benzeno-苯並[f]異吲哚-1，3-二酮。
實施例275，10-二氯-2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-3a，4，9，9a-四氫-4，9-o-benzeno-苯並[f]異吲哚用類似於實施例20的方法，從5，10-二氯-3a，4，9，9a-四氫-4，9-o-benzeno-苯並[f]異吲哚和2-甲基sulfanyl-4，5-二氫-1H-咪唑氫溴酸鹽得到熔點為325-326℃的標題化合物，收率為41％。
實施例285，10-二氯-3a，4，9，9a-四氫-4，9-o-benzeno-苯並[f]異吲哚-2-基-甲亞胺酸醯胺用類似於實施例2的方法，從5，10-二氯-3a，4，9，9a-四氫-4，9-o-benzeno-苯並[f]異吲哚和S-甲基-異硫脲氫溴酸鹽得到熔點為236-238℃的標題化合物，收率為27％。
實施例29酶試驗及藥理試驗作為本申請的代表性化合物，用動物實驗，PLA2-酶分析法測定了實施例28的化合物。
1．PLA2-酶分析法中，實施例28的化合物顯示出cytosolicalPLA2-酶的抑制作用，但對secretorial PLA2-活性無抑制。
2．動物(鼠)實驗中，實施例28的化合物腹膜內給藥，顯示出抑制急性炎症性角叉膠水腫(ED50=16mg／kg)以及一般化輔助(adjuvans)關節炎。
權利要求
1．通式Ⅰ的四環[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷衍生物以及生理上可耐受的鹽、酯、光學活性形式及其外消旋體以及在體內能代謝成式Ⅰ化合物的衍生物用於製備具有磷脂酶抑制作用的藥物的用途
式中R1和R2是相同的或不同的，表示氫或滷素原子，X表示氫，和Y表示-NR3R4或-N+CH3R3R4，或X和Y一起形成CH2-NR5，和Z代表CH2或C=NH，其中R3表示氫或低級烷基，和R4表示羥基，氨基甲醯基，脒基，雜芳基，N-芳烷基雜芳基或低級烷基，或R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成可任選被另外的雜原子中斷和可任選被取代一次或多次的雜環，R5代表氫，脒基或任選被一個或多個雜原子中斷的雜環。
2．通式Ⅰ的化合物及其生理上可耐受的鹽、酯、光學活性形式、外消旋體，以及在體內能代謝成式Ⅰ化合物的衍生物
式中R1和R2是相同的或不同的，表示氫或滷素原子，X表示氫，和Y表示-NR3R4或-N+CH3R3R4，或X和Y一起形成CH2-NR5，和Z代表CH2或C=NH，其中R3表示氫，低級烷基，和R4表示羥基，氨基甲醯基，脒基，雜芳基，N-芳烷基雜芳基或低級烷基，或R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成可任選被另外的雜原子中斷和可任選被取代一次或多次的雜環，R5代表氫，脒基或任選被一個或多個雜原子中斷的雜環，條件是，如果R1和R2同時表示氫，則(a)R4不表示低級烷基，或(b)R5不表示氫，或(c)R3和R4不一起表示未取代的哌啶環或嗎啉環。
3．除了常用載體和輔助物質外還含有至少一種權利要求2的式Ⅰ化合物的藥物。
4．權利要求2的式Ⅰ化合物用於製備具有磷脂酶抑制作用的藥物的用途。
全文摘要
本發明涉及通式(Ⅰ)的四環[6.6.2.0
文檔編號A61K31/135GK1278789SQ98811160
公開日2001年1月3日 申請日期1998年9月24日 優先權日1997年9月24日
發明者W·G·弗裡貝, U·蒂貝斯, W·朔伊爾 申請人:羅赫診斷器材股份有限公司