一種具有超聲和pH雙重響應的聚合物囊泡及其製備方法

2023-05-04 23:32:51 1

專利名稱：一種具有超聲和pH雙重響應的聚合物囊泡及其製備方法
技術領域：
本發明屬於高分子材料和醫學工程領域，涉及一種聚合物囊泡及其製備方法。
背景技術：
近年來，隨著聚合物合成方法(自由自聚合、陽離子聚合、陰離子聚合、基團轉移自由基聚合、原子轉移自由基聚合(ATRP)、可逆-加成斷裂鏈轉移聚合(RAFT)等和自組裝技術的發展，越來越多的智能聚合物囊泡成為了研究熱點。嵌段共聚物由於鏈段間性能的差異使其各個鏈段在溶劑中的溶解能力不同，從而使聚合物分子鏈自組裝形成各種形態的組裝體，目前發現的聚合物自組裝體的形態主要 有球形膠束、棒狀膠束、圓盤狀膠束、球形囊泡、碗狀囊泡、多層囊泡、大複合囊泡、片狀、管狀、纖維狀、樹枝狀等。其中球形膠束和囊泡最為常見。而聚合物囊泡因其存在空腔結構，在自組裝過程中空腔可以包載親水性藥物，而其疏水薄膜則可以承載疏水性藥物，且聚合物囊泡水溶液也十分穩定，因此特別適合用作藥物載體。智能聚合物囊泡是指在外界刺激的作用下，聚合物鏈上的某些特殊鏈段作出響應性的反應，使自組裝形成的聚合物囊泡的形態或尺寸發生變化。外界刺激作用可分為物理作用和化學作用，目前報導的物理刺激作用有溫度、電場、磁場、光(紫外、紅外、近紅外等)等，而化學刺激則包括pH、氧化還原環境的變化等。然而，這些刺激在藥物緩釋中或多或少的存在著局限性，例如，目前幾乎沒有適合的聚合物囊泡可用作溫度響應的藥物載體；電磁場的作用大多僅限於成像照影；紫外光等對人體有很大的危害；而化學刺激需要額外的化學試劑輔助。超聲作用的出現很好的避開了上述外界作用存在的一些缺點，其優點是無創傷性、深穿透能力及能通過調節儀器自身參數實現超聲波的可控制性。目前報導的超聲觸發緩釋的載體有脂質體、微乳液、聚電解質微容器、多層膠囊和聚合物膠束等。中國專利(CN101856537A，
公開日2010年10月13日)公開了一種超聲介導的黏膜給藥系統，通過製劑技術將大量具有聲學響應性能的含氣囊泡分散於已有的液體型黏膜給藥製劑中，超聲介導下促使製劑中的藥物更快地透過黏膜進入到深層組織和血液循環中，發揮治療作用。中國專利(CN101618013A，
公開日2010年I月6日)公開了一種聚焦超聲-聚合物膠束可控藥物釋放裝置及其釋放方法，通過透析法或溶劑蒸發法製備聚合物膠束，超聲作用下，聚合物膠束作出響應，使疏水藥物釋放。超聲在可控藥物釋放中的應用已備受關注，而相對穩定且能包載親疏水性藥物的具有超聲響應性聚合物囊泡還未報導。鑑於超聲的無創傷性、深穿透能力及其可控制性等種種優點，且藥物超聲在臨床中的應用日趨成熟，本發明提出並製備了一種結合PH和超聲雙重響應性的嵌段-無規共聚物。該聚合物通過自組裝形成囊泡結構，實驗證明其確實具有PH和超聲雙重響應性。該聚合物囊泡可用作藥物載體，在超聲作用下，囊泡結構發生改變，使包載的藥物迅速釋放，而體內不同部位PH值的變化可觸發pH響應鏈段作出響應，達到輔助的效果，該聚合物囊泡在載藥技術方面有著很大的應用前景。

發明內容
本發明的目的在於為克服現有技術中的缺陷而提供一種具有超聲和pH雙重響應的聚合物囊泡及其製備方法。為實現上述目的，本發明採用的技術方案是本發明採用原子轉移自由基聚合(ATRP)的方法製備得到的兩親性嵌段-無規共聚物為聚乙二醇-嵌段-聚(甲基丙烯酸二乙胺基乙酯-無規-甲基丙烯酸四氫呋喃羥乙酯)[PE043-b-P (DEAx-Stat-TMAy)]其中x=15 60;y=15 60。該聚合物在有機溶劑中溶解，而後再逐滴加入2倍的去離子水自主裝得到結構規整的空心球結構，其內外表面都附著有舒展的聚乙二醇(PEO)親水鏈段，而支撐形成空心球的膜則由聚(甲基丙烯酸二乙胺基乙酯-無規-甲基丙烯酸四氫呋喃羥乙酯)P(DEAx-stat-TMAy)疏水鏈段組成，這樣的一個穩定的空心球結構，我們稱之為囊泡。而在該囊泡膜上的聚甲基丙烯酸二乙胺基乙酯(PDEA) 和聚甲基丙烯酸四氫呋喃羥乙酯(PTMA)鏈段分別提供pH和超聲響應性。一種聚合物囊泡，為空心球結構，該空心球結構的內外表面均附著有舒展的聚乙二醇(PEO)親水鏈段，而支撐形成空心球的膜則由聚(甲基丙烯酸二乙胺基乙酯-無規-甲基丙烯酸四氫呋喃羥乙酯)分子式P(DEAx-Stat-TMAy)的疏水鏈段組成，其中x=15 60，y=15 60。所述的囊泡的粒徑為14(T500nm。一種上述具有超聲和pH雙重響應性聚合物囊泡的製備方法，具體步驟如下(I)大分子引發劑PEO43-Br的合成聚聚乙二醇(PEO)和甲苯加入到燒瓶中，共沸除水；冷卻至室溫後，將2-溴異丁醯溴和三乙胺加入到燒瓶中，進行反應；然後過濾、萃取、洗滌、溶解、沉澱，最後真空乾燥得到大分子引發劑PEO43-Br ；(2)單體甲基丙烯酸四氫呋喃羥乙脂(TMA)的合成將甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)、2，3-二氫呋喃和催化劑加入到反應器中，進行反應，反應完畢後，經過濾、旋蒸、過柱子處理後得到透明液體，置於冰箱中保存；(3)原子轉移自由基聚合法(ATRP)合成PE043-b-P (DEAx-Stat-TMAy)聚合物將步驟(I)製得的大分子引發劑PEO-Br、配體聯吡啶(bpy)、催化劑溴化亞銅(CuBr)、步驟(2)中製得的單體甲基丙烯酸四氫呋喃羥乙脂(TMA)與甲基丙烯酸二乙胺基乙酯(DEA)加入到反應器中，隨後加入有機溶劑，在氬氣或氮氣的保護下進行反應，合成聚合物PEO-b-P (DEA-stat-TMA);聚合物過柱子、旋蒸、泵抽及真空乾燥處理進行純化；(4)自組裝形成聚合物囊泡以5 10mg/mL的濃度將聚合物溶解在PE043_b_P (DEAx-stat_TMAy)四氫呋喃中，在攪拌條件下，向溶液中滴加去離子水，隨後透析去除有機溶劑，得到聚合物囊泡溶液。隨後，可將製得聚合物囊泡進行超聲和pH性能測試將聚合物囊泡溶液稀釋至一定濃度，以動態光散射(DLS)為表徵手段，分別測試超聲作用時間和PH變化對囊泡粒徑影響。所述的步驟(I)中，PEO的甲苯溶液的質量分數為2 4%，共沸除水的溫度為140。 Co所述的步驟(I)中PEO的分子量為1900。
所述的步驟(I)中2-溴異丁醯溴與聚環氧乙烷的摩爾比為(I 3) :1。所述的步驟(I)中三乙胺與2-溴異丁醯溴的摩爾比為I :(1 2)。所述的步驟(I)中加入三乙胺後，反應時間為12 40h，反應溫度為0 30° C。所述的步驟(2)中，甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)、2，3_ 二氫呋喃和催化劑的摩爾比I :(1. 5 2) (0. 01 0. 03)。所述的步驟(2)中，催化劑為聚4-乙烯吡啶鹽酸鹽(P4VP HC1)，其中P4VP HCl是用自由基聚合得到的P4VP經鹽酸酸化而得到的淡黃色固體。所述的步驟(2)中反應溫度為20 45° C，反應時間為8 24小時。所述的步驟(3)中嵌段共聚物PEO-b-P (DEA-stat-TMA)的相對分子量為8000 30000。所述的步驟(3)中大分子引發劑PEO-Br、配體聯吡啶(bpy)、催化劑溴化亞銅(CuBr)、單體甲基丙烯酸四氫呋喃羥乙脂(TMA)與甲基丙烯酸二乙胺基乙酯(DEA)的摩爾比為 I :1 :(1 2) :(15 60) :(15 60)。所述的步驟(3)中的反應時間為8 36h，反應溫度為30 50° C。所述的步驟(3)中的有機溶劑為甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇或苯甲醚中的一種或一種以上。所述的步驟(4)中以3 10秒每滴的速度向溶液中滴加去離子水。相對於現有技術中的方案，本發明的優點是(I)採用原子轉移自由基聚合(ATRP)製備得到的聚合物分子量分布較窄且結構可控。(2)聚合物通過溶劑置換法自組裝形成囊泡，操作簡單方便，且得到的聚合物囊泡水溶液十分穩定。(3)得到的聚合物囊泡具有超聲和pH雙重響應性，且囊泡結構的變化程度隨超聲時間而變化。(4)超聲具有無創傷性、深穿透能力和可控制性等優點。(5)pH響應性很好的輔助了超聲作用，在pH值低的部位可以達到藥物突釋和緩釋的作用。


圖I為本發明實施例I超聲單體TMA的氫核磁圖譜。圖2為本發明實施例I中嵌段-無規聚合物PE043-b-P (DEA37-Stat-TMA52)的氫核磁圖譜。圖3為本發明實施例I中嵌段-無規聚合物PE043-b-P (DEA37-Stat-TMA52)囊泡的粒徑分布圖。
具體實施例方式實施例I(I)大分子引發劑PEO43-Br的合成IOg PEO (分子量1900)和250mL甲苯加入到500mL圓底燒瓶中，於140° C的溫度下，共沸除水；冷卻至室溫後，將燒瓶置於冰鹽浴中，加入2mL三乙胺，用恆壓滴液漏鬥以3秒每滴的速度滴加20mL溶有2mL 2-溴異丁醯溴的甲苯溶液，滴加結束後，反應在密封攪拌下進行30小時(其中，2-溴異丁醯溴與聚環氧乙烷的摩爾比為2 :1，三乙胺與2-溴異丁醯溴的摩爾比I :1)。過濾、萃取、洗滌、乾燥、溶解、沉澱最後真空乾燥得到白色粉末狀大分子引發劑 PEO43-Br (分子量2025)；(2)甲基丙烯酸四氫呋喃羥乙脂(TMA)單體的合成7. 27g 甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)、5. 92g 2，3-二氫呋喃(DHF)和 0. 26g P4VP .HCl加入到50mL圓底燒瓶中(摩爾比=HEMA DHF P4VP HCl=I :1. 53 :0. 03)，室溫攪拌下，反應24小時。過濾、旋蒸、過柱子得到無色透明液體，核磁譜圖(圖I)氫的積分面積和歸屬明確，表明反應產物為甲基丙烯酸四氫呋喃羥乙酯；(3)ATRP 合成 PE043-b-P (DEA37-Stat-TMA52)聚合物0. 12g大分子引發劑PE043-Br、8. 6mg催化劑Cufc、18. 5mg配體聯吡啶0. 5g甲基丙烯酸四氫呋喃羥乙酯(TMA)單體、0. 54g甲基丙烯酸二乙胺基乙酯(DEA)單體和4mL甲醇加入至IJ 25mL 圓底燒瓶中(摩爾比PE043-Br =CuBr bpy TMA DEA= I :1 :2 :45 :45)。在無水無氧及氮氣的保護、溫度為50° C、磁攪拌的條件下反應進行36小時。獲得的聚合物旋蒸、過矽膠柱子、反覆溶解旋蒸、泵抽，最後放真空烘箱24h，得到的聚合物在25° C室溫下為淡黃色較粘的固體，核磁結果(圖2)表明該聚合物為嵌段-無規聚合物PE043-b-P(DEA37-Stat-TMA52)(分子量:19300)；(4)自組裝形成聚合物囊泡20mg聚合物與2mL四氫呋喃(THF)加入到20mL小瓶子中，攪拌充分溶解，配成初始濃度為10mg/mL的溶液。在攪拌下，以3秒每滴的速率滴加4mL的去離子水，隨後透析去除有機溶劑，最終得到淺藍色的聚合物囊泡溶液。DLS (動態光散射)(圖3)及TEM測試結果顯示囊泡的粒徑在500nm左右。聚合物囊泡超聲和pH性能測試將聚合物囊泡溶液稀釋至0. 15mg/mL,分別取IOmL加入到兩個20mL的小瓶子中。將其中一個小瓶子置於超聲清洗器的正中間位置，間斷超聲150分鐘，每隔10分鐘取樣用DLS表徵，觀察其粒徑及粒徑分布的變化趨勢。另外一個樣品則通過改變其pH值，pH值變化範圍為12 2，每將一個單位取樣用DLS表徵，觀察其粒徑及粒徑分布的變化趨勢。DLS結果表明隨著超聲時間的增加，聚合物囊泡的粒徑減小，粒徑分布基本穩定；當pH由12降到6. 5時，聚合物囊泡的粒徑基本不變，粒徑分布較穩定,但當pH值低於6時,隨著pH值降低,聚合物囊泡的粒徑減小,粒徑分布變寬。實施例2(I)大分子引發劑PEO43-Br的合成IOg PEO (分子量1900)和250mL甲苯加入到500mL圓底燒瓶中，於140° C的溫度下，共沸除水。冷卻至室溫後，將燒瓶置於冰鹽浴中，加入2mL三乙胺，用恆壓滴液漏鬥以3秒每滴的速度滴加20mL溶有2mL 2-溴異丁醯溴的甲苯溶液，滴加結束後，反應在密封攪拌下進行30小時(其中，2-溴異丁醯溴與聚環氧乙烷的摩爾比為2 :1，三乙胺與2-溴異丁醯溴的摩爾比1:1)。過濾、萃取、洗滌、乾燥、溶解、沉澱最後真空乾燥得到白色粉末狀大分子引發劑PEO43-Br (分子量2025)。(2)甲基丙烯酸四氫呋喃羥乙脂(TMA)單體的合成7. 27g 甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)、5. 92g 2，3_ 二氫呋喃(DHF)和 0. 26g P4VP *HC1加入到50mL圓底燒瓶中(摩爾比=HEMA DHF P4VP HCl=I :1. 53 :0. 03)，室溫攪拌下，反應24小時。過濾、旋蒸、過柱子得到無色透明液體，核磁譜圖(圖I)表明反應產物為甲基丙烯酸四氫呋喃羥乙酯。

(3)六11^合成卩￡043-13- (DEA2ci-Stat-TMA25)聚合物0. 27g大分子引發劑PEO43-Br、19. 5mg催化劑Cufc、41. 7mg配體聯吡啶0. 68g甲基丙烯酸四氫呋喃羥乙酯(TMA)單體、0. 50g甲基丙烯酸二乙胺基乙酯(DEA)單體和4mL甲醇加入到 25mL 圓底燒瓶中(摩爾比=PEO43-Br =CuBr bpy TMA DEA= I :1 :1. 5 :27 :18)。在無水無氧及氮氣的保護、溫度為50° C、磁攪拌的條件下反應進行24小時。獲得的聚合物旋蒸、過矽膠柱子、反覆溶解旋蒸、泵抽，最後放真空烘箱24h，得到的聚合物在25° C室溫下為淡黃色較粘的固體，核磁結果表明該聚合物為嵌段-無規聚合物PE043-b-P( DEA2ci-Stat-TMA25)(分子量:10700)。(4)自組裝形成聚合物囊泡20mg聚合物與2mL四氫呋喃(THF)加入到20mL小瓶子中，攪拌充分溶解，配成初始濃度為10mg/mL的溶液。在攪拌下，以3秒每滴的速率滴加4mL的去離子水，隨後透析去除有機溶劑，最終得到淺藍色的聚合物囊泡溶液。DLS (動態光散射)及TEM測試結果顯示囊泡的粒徑在140nm左右。聚合物囊泡超聲和pH性能測試將聚合物囊泡溶液稀釋至0. 15mg/mL,分別取IOmL加入到兩個20mL的小瓶子中。將其中一個小瓶子置於超聲清洗器的正中間位置，間斷超聲150分鐘，每隔10分鐘取樣用DLS表徵，觀察其粒徑及粒徑分布的變化趨勢。另外一個樣品則通過改變其pH值，pH值變化範圍為12 2，每將一個單位取樣用DLS表徵，觀察其粒徑及粒徑分布的變化趨勢。DLS結果表明隨著超聲時間的增加，聚合物囊泡的粒徑減小，粒徑分布基本穩定；當PH由12降到7時，聚合物囊泡的粒徑基本不變，粒徑分布較穩定,但當pH值低於7時,隨著pH值降低,聚合物囊泡的粒徑減小,粒徑分布變寬。實施例3(I)大分子引發劑PEO43-Br的合成IOg PEO (分子量1900)和250mL甲苯加入到500mL圓底燒瓶中，於140° C的溫度下，共沸除水。冷卻至室溫後，將燒瓶置於冰鹽浴中，加入2mL三乙胺，用恆壓滴液漏鬥以3秒每滴的速度滴加20mL溶有2mL 2-溴異丁醯溴的甲苯溶液，滴加結束後，反應在密封攪拌下進行30小時(其中，2-溴異丁醯溴與聚環氧乙烷的摩爾比為2 :1，三乙胺與2-溴異丁醯溴的摩爾比I :1)。過濾、萃取、洗滌、乾燥、溶解、沉澱最後真空乾燥得到白色粉末狀大分子引發劑PEO43-Br (分子量2025 )。(2)甲基丙烯酸四氫呋喃羥乙脂(TMA)單體的合成7. 27g 甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)、5. 92g 2，3_ 二氫呋喃(DHF)和 0. 26g P4VP *HC1加入到50mL圓底燒瓶中(摩爾比=HEMA DHF P4VP HCl=I :1. 53 :0. 03)，室溫攪拌下，反應24小時。過濾、旋蒸、過柱子得到無色透明液體，核磁譜圖(圖I)表明反應產物為甲基丙烯酸四氫呋喃羥乙酯。(3)六丁1^合成？￡043-13- (DEA28-Stat-TMA35)聚合物0. 18g大分子引發劑PEO43-Br、13. Omg催化劑Cufc、27. 8mg配體聯吡啶0. 63g甲基丙烯酸四氫呋喃羥乙酯(TMA)單體、0. 50g甲基丙烯酸二乙胺基乙酯(DEA)單體和4mL甲醇加入到25mL圓底燒瓶中(摩爾比=PEO43-Br =CuBr bpy TMA DEA= I :1 :2 :35 :35)。在無水無氧及氮氣的保護、溫度為50° C、磁攪拌的條件下反應進行30小時。獲得的聚合物旋蒸、過矽膠柱子、反覆溶解旋蒸、泵抽，最後放真空烘箱24h，得到的聚合物在25° C室溫下為淡黃色較粘的固體，核磁結果表明該聚合物為嵌段-無規聚合物PE043-b-P (DEA28-Stat-TMA35)(分子量14200)。(4)自組裝形成聚合物囊泡 20mg聚合物與2mL四氫呋喃(THF)加入到20mL小瓶子中，攪拌充分溶解，配成初始濃度為10mg/mL的溶液。在攪拌下，以3秒每滴的速率滴加4mL的去離子水，隨後透析去除有機溶劑，最終得到淺藍色的聚合物囊泡溶液。DLS (動態光散射)及TEM測試結果顯示囊泡的粒徑在330nm左右。聚合物囊泡超聲和pH性能測試將聚合物囊泡溶液稀釋至0. 15mg/mL,分別取IOmL加入到兩個20mL的小瓶子中。將其中一個小瓶子置於超聲清洗器的正中間位置，間斷超聲150分鐘，每隔10分鐘取樣用DLS表徵，觀察其粒徑及粒徑分布的變化趨勢。另外一個樣品則通過改變其pH值，pH值變化範圍為12 2，每將一個單位取樣用DLS表徵，觀察其粒徑及粒徑分布的變化趨勢。DLS結果表明隨著超聲時間的增加，聚合物囊泡的粒徑減小，粒徑分布基本穩定；當PH由12降到6. 8時，聚合物囊泡的粒徑基本不變，粒徑分布較穩定,但當pH值低於6. 8時,隨著pH值降低,聚合物囊泡的粒徑減小,粒徑分布變寬。注在上述3個實施例中，PEO43-Br的合成以及TMA單體的製備步驟完全相同是因為實施例用的引發劑(PEO43-Br )和超聲單體(TMA)相同，不需要重新合成，且PEO43-Br的合成方法完全參照本課題組已發表的文獻(Polymer Chemistry, 2012，3，2217-2227)。上述的對實施例的描述是為便於該技術領域的普通技術人員能理解和應用本發明。熟悉本領域技術的人員顯然可以容易地對這些實施例做出各種修改，並把在此說明的一般原理應用到其他實施例中而不必經過創造性的勞動。因此，本發明不限於這裡的實施例，本領域技術人員根據本發明的揭示，不脫離本發明範疇所做出的改進和修改都應該在本發明的保護範圍之內。
權利要求
1.一種聚合物囊泡，其特徵在於該聚合物囊泡為空心球結構，該空心球結構的內外表面均附著有舒展的聚乙二醇親水鏈段，而支撐形成空心球的膜則由聚(甲基丙烯酸二乙胺基乙酯-無規-甲基丙烯酸四氫呋喃羥乙酯)分子式為P (DEAx-Stat-TMAy)的疏水鏈段組成，其中x=15 60, y=15 60。
2.根據權利要求I所述的囊泡，其特徵在於所述的囊泡的粒徑為14(T500nm。
3.—種上述權利要求I或2中所述的聚合物囊泡的製備方法，其特徵在於包括以下步驟 (O大分子引發劑PEO43-Br的合成 聚乙二醇和甲苯加入到燒瓶中，共沸除水； 冷卻至室溫後，將2-溴異丁醯溴和三乙胺加入到燒瓶中，進行反應；然後過濾、萃取、洗滌、溶解、沉澱，最後真空乾燥得到大分子引發劑PEO43-Br ； (2)單體甲基丙烯酸四氫呋喃羥乙脂TMA的合成 將甲基丙烯酸羥乙酯、2，3-二氫呋喃和催化劑加入到反應器中，進行反應，反應完畢後，經過濾、旋蒸、過柱子處理後得到透明液體，置於冰箱中保存； (3)原子轉移自由基聚合法合成PE043-b-P(DEAx-Stat-TMAy)聚合物 將步驟(I)製得的大分子引發劑PEO-Br、配體聯吡啶、催化劑溴化亞銅、步驟(2)中製得的單體甲基丙烯酸四氫呋喃羥乙脂與甲基丙烯酸二乙胺基乙酯加入到反應器中，隨後加入有機溶劑，在氬氣或氮氣的保護下進行反應，合成聚合物PEO-b-P (DEA-stat-TMA);聚合物過柱子、旋蒸、泵抽及真空乾燥處理進行純化； (4)自組裝形成聚合物囊泡 以5 10mg/mL的濃度將聚合物溶解在PE043_b_P (DEAx-Stat-TMAy)四氫呋喃中，在攪拌條件下，向溶液中滴加去離子水，隨後透析去除有機溶劑，得到聚合物囊泡溶液。
4.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於所述的步驟(I)中，PEO的甲苯溶液的質量分數為2 4%，共沸除水的溫度為140° C ;或所述的步驟(I)中PEO的分子量為1900。
5.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於所述的步驟(I)中2-溴異丁醯溴與聚環氧乙烷的摩爾比為(I 3) :1 ; 所述的步驟(I)中三乙胺與2-溴異丁醯溴的摩爾比為I :(1 2)。
6.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於所述的步驟(I)中加入三乙胺後，反應時間為12 40h，反應溫度為O 30° C ; 或所述的步驟(2)中，甲基丙烯酸羥乙酯、2，3-二氫呋喃和催化劑的摩爾比I :(1. 5 2)(0. 01 O. 03)。
7.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於所述的步驟(2)中，催化劑為聚4-乙烯吡啶鹽酸鹽； 或所述的步驟(2)中反應溫度為20 45° C，反應時間為8 24小時。
8.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於所述的步驟(3)中嵌段共聚物PEO-b-P (DEA-stat-TMA)的相對分子量為 8000 30000 ； 或所述的步驟(3)中大分子引發劑PEO-Br、配體聯卩比唳(bpy)、催化劑溴化亞銅、單體甲基丙烯酸四氫呋喃羥乙脂與甲基丙烯酸二乙胺基乙酯的摩爾比為I :1 :(1 2)(15 60):(15 60)。
9.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於所述的步驟(3)中的反應時間為8 36h，反應溫度為30 50° C; 或所述的步驟(3)中的有機溶劑為甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇或苯甲醚中的一種或一種以上。
10.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於所述的步驟(4)中以3 10秒每滴的速度向溶液中滴加去離子水。
全文摘要
本發明屬於高分子材料和醫學工程領域，具體涉及一種具有超聲和pH雙重響應性的聚合物囊泡及其製備方法。兩親性嵌段-無規聚合物通過溶劑交換法自組裝形成囊泡，該聚合物囊泡具有超聲和pH雙重響應性，可用作藥物載體，在超聲作用下，囊泡結構發生改變，使包載的藥物迅速釋放，而體內不同部位pH值的變化可觸發pH響應鏈段作出響應，達到輔助的效果，該聚合物囊泡在載藥技術方面有著很大的應用前景。
文檔編號A61K41/00GK102977293SQ20121048741
公開日2013年3月20日 申請日期2012年11月26日 優先權日2012年11月26日
發明者杜建忠, 陳文欽 申請人:同濟大學