包含有機－硝酸酯或二硝酸酯的用於治療陽痿的組合物的製作方法

2023-05-05 05:03:41

專利名稱：包含有機－硝酸酯或二硝酸酯的用於治療陽痿的組合物的製作方法
背景技術：
1、發明領域本發明涉及用於治療男性陽萎和勃起機能障礙的方法及組合物。
2、在先技術的描述勃起過程通常為海綿狀陰莖組織和海綿體的選擇性血管舒張以及流出物減少，導致血液鬱滯，海綿體內壓力升高，因而勃起。
對陽萎和勃起機能障礙的常規藥物治療主要包括局部給予血管平滑肌鬆弛藥，例如罌粟鹼或前列腺素E1，或α-腎上腺素能受體拮抗藥，如酚妥拉明。由於動脈內血液流入增加、竇狀隙擴張以及可能出現的靜脈流出受限，導致陰莖勃起。這樣，在海綿體內注射血管活性藥物就為陽萎患者提供了一種治療形式，並允許經過測試對血管性和其它病因學的陽萎作出不同診斷。罌粟鹼和前列腺素E1也能用來評定陰莖勃起組織在試驗條件下的藥理學反應(參見Chen等人泌尿學雜誌(J.Urol)1471124-1128，1992)。
在先技術中也運用了其它藥物療法來治療陽萎，包括男性激素製劑的系統給藥，如甲睪酮和睪酮酯，以及被認為具有激發性慾功能的各種天然產植物提取物的給藥，如可立寧、人參、士的寧等。陽萎的非藥物治療模式包括外科植入陰莖假體，以及使用止血帶樣裝置，使其緊緊環繞陰莖體並限制血液通過表面靜脈和更深的背側靜脈流動，以延長勃起。
上述所有在先技術的治療方法都有明顯而嚴重的不足。注射罌粟鹼和其它血管活性藥物，所獲成功的機率不同，反應的持續時間也不同，並且對陰莖反覆注射會引起疼痛和創傷。這些藥劑會對一些病人造成陰莖異常勃起(不期望的持續勃起)，這會導致對器官的結構損害。甲睪酮或睪酮酯的給藥可能引起毒性作用或抑制內源性睪酮的形成和精子發生。口服激發性慾的物質具有邊緣效應和不穩定效應，有的具有明顯的副作用。外科植入物或止血帶樣裝置的使用可能產生嚴重的感染和創傷問題，並給男女雙方都帶來不適。
近來的幾項研究已表明了氧化氮對於勃起過程的強制作用(參見例如Rajfer等人新英格蘭醫學雜誌(M.Eng.J.Med.)32690-94，1992)。Rajfer斷定，刺激局部神經導致NO產生，這將增加陰莖動脈內的血流和鬆弛海綿狀空間。當這些海綿狀空間被充滿後，它們壓縮海綿體的靜脈出口，導致勃起反應。因此，給藥外源性NO供體可以用於促進勃起。已頒發的幾項專利涉及硝酸甘油(NTG)和林西多明通過局部應用或經海綿體內注射來治療陽萎和勃起機能障礙的用途。
現已確認NTG能鬆弛陰莖平滑肌和血管組織，包括海綿體組織。使用軟膏製劑的研究已證明了血管舒張和隨後的充血。但是，只有證明力更弱一些的證據顯示，局部應用2-10％的NTG軟膏或糊劑將導致足以插入陰道的勃起。使用2％NTG軟膏，26名患者中有18位的環狀面增大了，20名患者中有7名的腫脹增加了50％(Owen等人泌尿學雜誌141546，1989)。
Cavallini(泌尿學雜誌14650，1991)的研究顯示，在單盲試驗中，通過使用10％NTG軟膏，有51名患者的陰莖環狀面和硬度提高了。在其它非盲試驗中，給病人局部應用NTG糊劑數小時，結果，在試驗室中的90％的病人和在家中的60％的病人有相對較弱的反應(Meyoff等人英國泌尿學雜誌6988，1992)。在另一項研究中，30％的病人在家中達到了足以插入陰道的勃起，71％的病人有一些反應(Sonksen，Biering-Sorensen截癱(Paraplegia)30554，1992)。在一項雙盲試驗中，使用NTG貼敷劑，對活性藥物的反應為約81％，對安慰劑的反應為19％(ClaesBaert國際泌尿學雜誌(Urol.Int.)44309，1989)。這是基於測試後的面談，而不是基於可能更為精確的病人日記或問卷調查。
在已公布的評估對硝酸酯的勃起反應的5項研究中只有3項測試了性反應。在這些研究中，大多數沒有評估統計方法，只有一項試驗報告說NTG具有比罌粟鹼這麼一種血管舒張藥或比安慰劑更好的反應。在這些試驗中，經常出現頭痛現象，且還不清楚NTG的所需劑量是多少，或其作用持續時間有多長。另外，據顯示，許多患者將不會出現對NTG的有用反應。之所以這樣，是由於平滑肌的超微結構損傷、靜脈閉塞不足、或對膜下靜脈的直接靜脈擴張。限制NTG治療潛力的其它因素包括系統性血壓下降和頭痛的產生。
PCT申請WO96/34583中公開，某些有機亞硝酸酯，特別是二亞硝酸酯如1，5-戊二亞硝酸酯，即使局部應用於陰莖，也能有效地誘導勃起，並且幾乎沒有因系統性血管擴張引起的不期望的副作用。但是，已發現亞硝酸酯會刺激皮膚組織，因此不適合推廣用於治療。
仍需要用於治療陽萎的改善的藥物組合物和方法，同時，這些組合物和方法應避免在先技術治療用藥程式中的副作用。
發明概述簡言之，本發明涉及對陰莖局部(表面或海綿體內)給藥某些有機一硝酸酯和二硝酸酯來誘導和保持勃起，用藥後產生選擇性局部(海綿體)血管擴張，而沒有或很少「下遊」系統血管擴張作用。本發明還包括用於治療陽萎的、含有一硝酸酯和二硝酸酯的局部和胃腸外藥物組合物。
附圖的簡要描述

圖1說明了通過對豚鼠陰莖局部應用1，5-戊二硝酸酯(1，5-PDN)而導致的陰莖體積隨時間的劑量相關變化。
圖2說明了通過對豚鼠陰莖局部應用10％硝酸甘油(NTG)溶液而導致的陰莖體積隨時間的劑量相關變化。
圖3說明了通過對豚鼠陰莖分別局部應用NTG和1，5-PDN而導致的陰莖體積峰值加大。
圖4說明了給豚鼠應用5％1，5-PDN(在50mg局部用產品中含約2.5mg)後，陰莖體積隨時間的變化，其中5％1，5-PDN是用下列不同製劑製備的1)異丙醇，2)丙二醇，3)KY膠，4)凡士林。
圖5說明了通過對豚鼠陰莖局部應用1，5-戊二亞硝酸酯而導致的陰莖體積隨時間的劑量相關變化。
圖6是一個柱形圖，說明了對麻醉大鼠海綿體內注射不同劑量的1，5-PDN後，其平均動脈血壓和海綿體壓力的最大變化。
圖7是一個柱形圖，說明了對麻醉大鼠海綿體內注射不同劑量的NTG後，其平均動脈血壓和海綿體壓力的最大變化。
圖8是一個柱形圖，說明了對麻醉大鼠海綿體內注射不同劑量的硝普鈉(SNP)後，其平均動脈血壓和海綿體壓力的最大變化。
圖9是一個柱形圖，說明了對清醒的大鼠靜脈內注射NTG(30μg)和1，5-PDN(30-2000μg)後，其平均動脈血壓的最大變化。用乙醇(EtOH)溶解這些硝酸酯化合物，圖中也顯示了其對血壓的作用。
圖10比較了不同摩爾濃度下的1，5-PDN和1，5-戊二亞硝酸酯的血管鬆弛作用，該作用是由用苯福林預收縮的大鼠主動脈環張力的減小來確定的。
圖11比較了不同摩爾濃度下的1，5-PDN和NTG的血管鬆弛作用，該作用是由用苯福林預收縮的大鼠主動脈帶張力的減小來確定的。
圖12比較了在口服單劑14C-1，5PDN(5.2mg/kg)後，總放射性和1，5-PDN的血液濃度。
圖13比較了在皮下注射單劑14C-1，5PDN(5.0mg/kg)後，總放射性和1，5-PDN的血液濃度。
本發明的詳細描述本發明涉及通過應用含硝酸酯的局部藥物組合物(例如軟膏、膏霜、凝膠、洗液、液體、噴霧劑等)，或者通過海綿體內注射含硝酸酯的胃腸外組合物，將某些可擴張血管的有機一硝酸酯和二硝酸酯局部給藥於陰莖，以有效地治療男性陽萎和勃起機能障礙。
我們發現，在治療陽萎和相關病況的在先技術中，從未使用過某些有機一硝酸酯和二硝酸酯，並且它們中有一些是新化合物。與現有技術中用於相同目的的血管舒張劑，包括密切相關的血管舒張藥如硝酸甘油(NTG)相比，它們產生了出乎意料的治療益處。這些出乎意料的益處主要是達到的腫脹度增加和系統血管擴張作用實質降低，因而能比NTG以及在先技術中的其它硝酸酯類血管舒張藥產生更小的系統血壓的降低。這些作用的結合使得這些有機一硝酸酯和二硝酸酯能比先前用於誘導或保持勃起的其它血管舒張藥更有效、更安全。由於減少了系統作用，這些有機硝酸酯還不容易產生副作用，諸如硝酸甘油可能引起的嚴重頭痛。
現在還未弄清楚為什麼局部應用本發明的有機一硝酸酯和二硝酸酯會比NTG產生更大的陰莖體積增加作用。據推測，活性的這些差異可能是由於在海綿體內二硝酸酯能更有效地產生NO，或是由於這兩種藥劑的滲透動力學不同，從而沒有允許能導致消腫的顯著外周血管擴張的發生。
還發現，與例如PCT申請WO96/345830中公開的有機亞硝酸酯相比，本發明中所用的一硝酸酯和二硝酸酯化合物局部應用於皮膚後更不易揮發、化學上更穩定、刺激性更小。
含有一種用於本發明的有機一硝酸酯或二硝酸酯或其混合物的局部藥物組合物優選含有在可藥用局部用載體或賦形劑中的至少一種活性硝酸酯成分，其濃度足以提供每劑約0.1-40mg活性硝酸酯成分(例如，每次使用約50-800mg局部組合物)。這種載體可以是軟膏、凝膠、膏霜、洗液、液體、噴霧劑形式，或是藥物和製劑領域中的技術人員知曉的任何其它形式。局部組合物中所用的賦形劑可以含有任何常規溶劑、軟化劑、保溼劑、表面活性劑、不透明劑和著色劑、滲透增強劑以及其它常用於局部賦形劑的添加劑。該局部組合物中的非活性成分應當在化學上與活性硝酸酯成分相容，且具有更低的刺激潛力，以使該組合物能安全地用於陰莖的敏感區域。
可用於配製含一硝酸酯或二硝酸酯的組合物的局部用載體包括，例如軟膏、凝膠和膏霜基質，它們含有白凡士林、石蠟、辛酸/癸酸琥珀酸二甘油酯、己二酸二異丙基酯和/或乙氧基二甘醇。
美國專利第5,059,603號中列出了適合與本發明的有機硝酸酯一起使用的局部用載體的例子，該專利的公開內容均結合在此作為參考。
本發明的有機硝酸酯也可以加入膠帶和貼敷片中用於陰莖。可以按照製備含有心血管藥物(例如抗心絞痛藥)的緩慢釋放的經皮賦形劑時廣泛使用的技術來製備這些藥物釋放膠帶和貼敷片。
Curtis Black在「經皮藥物釋放」一文(美國藥師雜誌(U.S.Pharmacist)，1982年11月，49-75頁)中描述了可以使用本發明的有機硝酸酯的許多不同經皮釋放產品，該文結合在此作為參考。此外，涉及釋放系統的示範性專利包括美國專利4,191,015；3,742,951；4,191,015；3,742,951和4,262,003，它們公開了使用滲透增強劑來控制釋放速率。這些專利的內容均結合在此作為參考。
另外，含硝酸酯的局部組合物，特別是軟膏或凝膠形式的，可以塗抹到保險套(例如膠乳保險套)內側，然後該保險套可以常規方式用於陰莖。這種給藥方式具有雙重目的，既能促進勃起，又能在性交時避孕和防止疾病傳播。另一方面，諸如保險套和陰莖環等工具可以浸漬含硝酸酯的組合物，以獲得類似的效果。
本發明的含硝酸酯的組合物的胃腸外賦形劑包括一種有機一硝酸酯或二硝酸酯或其混合物在可藥用胃腸外載體中的溶液或分散體。這類載體可包括非水溶劑或稀釋劑，例如乙醇、苯甲醇或丙二醇，也可以包括溶劑、稀釋劑或穩定劑、甘油、聚維酮、卵磷脂、脫水山梨糖醇一油酸酯或三油酸酯、多乙氧基醚80、花生油、蓖麻油以及其它甘油三酯。也可以使用脂質乳劑載體。該胃腸外組合物應當含有足夠濃度的活性硝酸酯成分，以提供每注射劑約0.1-1.0mg一硝酸酯或二硝酸酯，所述每注射劑是約0.1-0.5ml胃腸外組合物。
表1中顯示了已發現可用於本發明方法的有機硝酸酯的例子。也顯示了每個例子的利用氣質聯合色譜測定的分析純度。這些有機硝酸酯中有許多是新化合物，以前從未合成過，對文獻和計算機資料庫進行廣泛的檢索後也沒有發現它們。
表11，5-戊二硝酸酯類似物一覽表
以下實施例是為了進一步說明本發明的組合物和方法以及其中可以有效地用於實施該新方法的有機一硝酸酯和二硝酸酯化合物。但是，這些實施例不應看作提供的是為了落入本發明的範圍而必須排他使用的化合物、組合物、製劑或給藥方法。
實施例1製備1，5-戊二硝酸酯將90％HNO3(30ml)滴加到攪拌的1，5-戊二醇(10g)的水溶液(25ml)中。讓該反應混合物冷卻(0℃)，滴加濃硫酸(20ml)，通過恆定攪拌(3小時)使該溶液緩慢升至室溫。將頂層輕輕倒出，溶於CH2Cl2(70ml)，用水(75ml)和飽和NaHCO3(3×75ml)洗滌，乾燥(無水硫酸鈉)並真空濃縮。將殘餘物真空蒸餾得到產物(1，5-PDN)，為無色液體。
用於實施本發明的其餘二硝酸酯和某些一硝酸酯可以用上述合成1，5-PDN的類似方法製備。例如，1，4-丁二亞硝酸酯可以使用1，4-丁二醇的水溶液製備，等等。不能用實施例1的方法合成的一硝酸酯如實施例2所述製備。
實施例2製備2-甲基-1-丙烯-3-硝酸酯將7.41g硝酸銀稱取到100mL圓底燒瓶中。加入8ml乙腈，攪拌該溶液直到硝酸銀溶解。向該硝酸銀溶液中加入存在於21ml乙腈中的4ml 3-溴-2-甲基丙烯，加入後立即形成了黃色沉澱。加完後將該反應混合物攪拌30分鐘，然後過濾。向濾液中加入30ml水，然後該混合物用三份30ml己烷萃取。將己烷層合併，用硫酸鈉乾燥。減壓除去溶劑，粗反應物通過分餾純化，得到0.9ml終產物-2-甲基-1-丙烯-3-硝酸酯。
實施例3給豚鼠局部應用硝酸酯試驗步驟將16隻遠系繁殖的雄性Hartley豚鼠稱重並分到以下治療組中N治療劑 劑量41，5-戊二硝酸酯3μL41，5-戊二硝酸酯10μL41，5-戊二硝酸酯50μL4生理鹽水 30μL將這些動物背臥放置並通過束縛使其固定。從包皮中擠出陰莖。小心不要對陰莖進行任何操作，使用數字測徑規測量其長度和直徑。長度是當陰莖伸長時從包皮到龜頭頂端的距離。直徑在距離龜頭頂端0.5cm處測量。
用WiretrolTM移液管將適宜量的測試物質應用於暴露陰莖的根部。用完藥後，開始計時。在用藥後的0、1、2、5、10和15分鐘時或者直至已觀察到消腫時進行測量。
結果該研究過程中採集的數據用圖顯示在圖1中。對數據進行檢查，結果表明1，5-戊二硝酸酯比對照生理鹽水顯著更有效地增大了陰莖體積，並且1，5-PDN顯示出了劑量相關反應。
用同樣的步驟對豚鼠的陰莖局部應用一系列不同的其它硝酸酯和二硝酸酯化合物(以淨形式)。對這一系列硝酸酯化合物的活性的總結顯示在表2中。表2中列出了每種化合物與1，5-PDN相比的AUC和作用峰值。
表2化合物AUC ％ 1，5-PDN 作用峰值 ％ 1，5-PDN 達到作用峰值的(％變化)時間(分鐘)1，5-戊二硝酸酯 44210038.7 100 51，4-丁二硝酸酯 40391 35.5 9221，6-己二硝酸酯 34979 31.8 8251，7-庚二硝酸酯 46010439.3 102 5硝酸異戊酯30970 40.3 104 2硝酸新戊酯37685 45.2 117 2硝酸異丁酯36783 38.1 982硝酸環戊酯38086 31.8 8210硝酸2-戊酯32373 36.0 9351-戊烯-5-硝酸酯 30970 35.4 9122-甲基-2-丁烯-4-硝30569 32.6 845酸酯1，4-環己基二硝酸酯 22551 27.9 722硝酸1-戊酯23453 25.9 6721-甲基-1-丙烯-3-硝26560 28.6 745酸酯上面列出的所有化合物的AUC值不小於1，5-PDN的AUC的50％。在這種動物模型中，具有等於1，5-PDN的AUC值的至少約50％的局部活性AUC值的有機硝酸酯化合物可被認為是勃起的強刺激劑，可用於本發明。
實施例4給豚鼠局部應用硝酸甘油試驗步驟與實施例3的試驗步驟相同，只是對陰莖使用不同劑量的NTG的10％溶液。
將12隻雄性Hartley豚鼠分到下列治療組中
N治療劑 劑量410％硝酸甘油溶液3μL410％硝酸甘油溶液10μL410％硝酸甘油溶液30L結果該研究過程中採集的數據用圖顯示在圖2中。結果表明，NTG與1，5-PDN相比對陰莖體積具有最小的作用。圖3說明了這種差異。圖3顯示，正如陰莖體積的峰值變化反映出的那樣，1，5-PDN具有更大的產生勃起的作用。
實施例5給大鼠海綿體內注射二硝酸酯對大鼠模型的說明用長效巴比妥類藥物(仲丁硫巴比妥)將大鼠麻醉，將導管插入左股動脈用於測量系統血壓。暴露出陰莖，將針插入海綿體區域(右腿)用於測量海綿體內壓力和用於海綿體內注射藥物。
通過測量海綿體壓力來確定大鼠「勃起」。對於人和動物來說，這個壓力開始是非常低的(約5-10mmHg)，勃起過程中它將上升至系統血壓的60-90％(取決於具體物種和針放置情況)。
試驗步驟三組實驗室大鼠(每組n＝4-7)如上所述進行麻醉，確定海綿體動脈血液壓力的基線值。給測試動物海綿體內注射不同摩爾濃度的NTG或其它有機NO供體的乙醇溶液。三組分別接受NTG(第1組)；1，5-戊二硝酸酯或乙醇安慰劑(第2組)；硝普鈉或乙醇安慰劑(第3組)。
測定每隻動物的海綿體和動脈血壓的最大變化值。
結果四個測試組的海綿體和動脈血壓的平均變化值分別反映在圖6-8中。如圖7所示，注射硝酸甘油引起的海綿體內壓力的劑量依賴性增加相對較小，同時引起了動脈血壓的幾乎等同的系統性(「下遊」)下降(即，在所用最高劑量下超過了30mmHg)。
與此相反，如圖6-8所示，無論是注射有機二硝酸酯還是硝普鈉，都引起了測試動物的海綿體內壓力均值的較大變化，而對系統血壓沒有作用或作用很小。但是，硝普鈉不能迅速滲透皮膚，並可產生毒性氰化物代謝物。因此，硝普鈉不能用作治療陰莖機能障礙的經皮藥物。
實施例6給大鼠靜脈內注射NTG與1，5-戊二硝酸酯比較試驗步驟對清醒狀態下的、大腿動脈中帶有用於測量血壓的插管和在靜脈中帶有用於給藥的插管的大鼠給予1劑NTG(30μg)和6劑1，5-PDN(30μg-2000μg)或賦形劑(乙醇)。給予了每劑硝酸酯後，評定平均動脈血壓的變化(舒張壓+1/3(收縮壓-舒張壓))。每次給藥之間間隔約0.5-1小時。
結果NTG和1，5-PDN的平均動脈血壓的均值變化顯示在圖9中。NTG導致動脈血壓下降約25％，而相同劑量的1，5-PDN僅使血壓下降約8％。更高劑量的1，5-PDN導致血壓平均下降12-14％。這些發現是令人驚奇的，因為這兩種藥物的血管鬆弛作用類似。
實施例7血管反應性從Sprague-Dawley大鼠分離主動脈環(2-3mm寬)並將其置於組織浴中。這些血管預先用少量苯福林收縮。用與記錄器相連的傳感器來評定張力的變化。如圖10所示，在1，5-PDN和1，5-戊二亞硝酸酯之間，在鬆弛血管的能力或效力上沒有差別。
在一個類似的試驗中，由NTG和1，5-PDN導致的血管鬆弛作用之間沒有可評估的差異(圖11)。
實施例8人體實驗一名男性受試者，間隔一周測試1，5-PDN分別在凡士林和KY-JELLY中的兩種5％製劑。在家中，他注意到就凡士林製劑來說，在對他的陰莖局部應用了約10-20mg藥物後，數分鐘內達到了完全勃起。KY-JELLY製劑在約相同的時間裡導致了不太明顯的勃起。使用這兩種藥物都沒有出現頭痛，表明只發生了很小的下遊系統血管擴張。
用大鼠進行以下研究，以確定1，5-PDN及其代謝物的藥代動力學參數，包括用不同途徑給藥後的血液濃度和代謝情況。
實施例9試驗步驟10隻雄性大鼠禁食16-18小時，然後口服(在玉米油中)或皮下注射(在PEG400中)5mg/kg14C-1，5-PDN。經尾靜脈採集血液樣品，在預定時間合併直至給藥後24小時。分離開每種合併樣品試樣並分析其總放射性。剩餘物用乙腈萃取，用HPLC分析測定1，5-PDN和代謝物的量。
結果圖12和13分別顯示了對於口服和皮下給藥來說，有關總放射性和1，5-PDN的血液動力學數據。結果顯示，1，5-PDN口服給藥後在血液中的濃度小於總放射性水平的0.1％，皮下給藥後為總放射性水平的3.4％。這些數據表明，1，5-PDN在體內代謝非常迅速，而與化合物的系統性接觸是最小的。沒有明顯的系統性接觸表明1，5-PDN的作用很可能是局部而不是系統性的。
實施例10試驗步驟10隻大鼠(5隻雄性和5隻雌性)禁食16-17小時，之後靜脈內注射、口服或經皮給藥5mg/kg14C-1，5-PDN。將這些大鼠置於Roth代謝籠中，以允許在預定間隔分別收集小便、糞便和乙醇胺/2-乙氧基乙醇中捕集的14C揮發物，直至給藥後168小時。在給藥168小時後，通過心穿刺後驅血法將這些動物處死，取出選定組織。分析血液、血漿、收穫組織和殘餘肢體的總放射性。
結果對於雄性和雌性來說，靜脈注射、口服或經皮給藥的放射性的主要排除途徑都是作為14CO2經呼氣排出(用鋇沉澱作用確定)。這些動物以14CO2形式排除了大約60％的放射性，30％在小便中，5％在糞便中。組織放射性濃度為0.1-1ppm，佔給藥量的大約5％。用經皮給藥法處理過的皮膚僅含有給藥量的1-2％。這些數據證明，該化合物通過口服和經皮給藥途徑都被很好地吸收，並且在體內迅速而廣泛地代謝，大多代謝為CO2。放射性主要是作為14CO2經呼氣排除。看來雄性和雌性對該化合物的處理方式類似。
由此可見，現已提供了可達到本發明各個目的並能完美地適應實際應用的組合物和方法。
上述發明可能有各種可能的實施方式，並且對上面列出的這些實施方式可能做各種改變，因此應當理解，本文中描述的所有物質都是說明性的，不具有任何限制意義。
新的並且希望受到專利證書保護的範圍列在以下權利要求書中。
權利要求
1.一種用於治療男性陽萎或勃起機能障礙的藥物組合物，它包含存在於可藥用局部或胃腸外載體中的有機一硝酸酯或二硝酸酯，所述一-或二硝酸酯選自1，5-戊二硝酸酯，1，4-丁二硝酸酯，1，6-己二硝酸酯，1，7-庚二硝酸酯，硝酸異戊酯，硝酸異丁酯，硝酸新戊酯，硝酸環戊酯，硝酸2-戊酯，1-戊烯-5-硝酸酯，2-甲基-2-丁烯-4-硝酸酯，1，4-環己基二硝酸酯，硝酸1-戊酯和2-甲基-1-丙烯-3-硝酸酯。
2.按照權利要求1的組合物，其中所述載體是一種局部用載體。
3.按照權利要求2的組合物，其中所述局部用載體選自軟膏、凝膠、膏霜、洗液、液體、噴霧劑、貼敷劑和膠帶。
4.按照權利要求3的方法，其中所述載體是軟膏。
5.按照權利要求2的組合物，它包含足夠的有機一-或二硝酸酯，以提供用於陰莖的每劑藥物約0.1mg-40mg硝酸酯。
6.按照權利要求5的組合物，它包含約15mg一-或二硝酸酯/劑。
7.按照權利要求5的組合物，其中所述每劑藥包含約50-800mg局部組合物。
8.按照權利要求1的組合物，其中所述載體是一種胃腸外載體。
9.按照權利要求8的組合物，其中所述載體包括非水溶劑或稀釋劑。
10.按照權利要求9的組合物，其中所述溶劑或稀釋劑是乙醇、苯甲醇或丙二醇。
11.按照權利要求8的組合物，它含有足夠的一-或二硝酸酯，以提供用於注射到陰莖中的每劑藥約0.01-1.0mg二硝酸酯。
12.按照權利要求11的組合物，其中所述每劑藥包含約0.1-0.5ml胃腸外組合物。
13.按照權利要求1的組合物，它包含1，5-戊二硝酸酯。
14.一種通過對陰莖局部給藥一種藥物組合物而治療男性陽萎或勃起機能障礙的方法，所述藥物組合物包含存在於可藥用局部或胃腸外載體中的有機一硝酸酯或二硝酸酯，所述一-或二硝酸酯選自1，5-戊二硝酸酯，1，4-丁二硝酸酯，1，6-己二硝酸酯，1，7-庚二硝酸酯，硝酸異戊酯，硝酸異丁酯，硝酸新戊酯，硝酸環戊酯，硝酸2-戊酯，1-戊烯-5-硝酸酯，2-甲基-2-丁烯-4-硝酸酯，1，4-環己基二硝酸酯，硝酸1-戊酯和2-甲基-1-丙烯-3-硝酸酯。
15.按照權利要求14的方法，其中所述組合物通過局部應用或海綿體內注射而給藥。
16.按照權利要求15的方法，其中所述組合物局部應用於陰莖。
17.按照權利要求16的方法，其中所述載體是一種局部用載體。
18.按照權利要求17的方法，其中所述局部用載體選自軟膏、凝膠、膏霜、洗液、液體、噴霧劑、貼敷劑和膠帶。
19.按照權利要求17的方法，其中所述載體是軟膏。
20.按照權利要求16的方法，其中所述組合物含有足夠的有機一-或二硝酸酯，以提供用於陰莖的每劑藥物約0.1mg-40mg二硝酸酯。
21.按照權利要求20的方法，其中所述組合物包含約15mg一-或二硝酸酯/劑。
22.按照權利要求20的方法，其中所述每劑藥包含約50-800mg局部組合物。
23.按照權利要求14的方法，其中所述組合物經海綿體內注射給藥。
24.按照權利要求23的方法，其中所述載體是一種胃腸外載體。
25.按照權利要求24的方法，其中所述載體是一種非水溶劑或稀釋劑。
26.按照權利要求25的方法，其中所述溶劑或稀釋劑是乙醇或丙二醇。
27.按照權利要求23的方法，其中所述組合物包含足夠的有機一-或二硝酸酯，以提供每注射劑約0.01-1.0mg硝酸酯。
28.按照權利要求27的方法，其中所述組合物包含約0.1-0.5ml胃腸外組合物。
29.按照權利要求14的方法，其中所述組合物包含1，5-戊二硝酸酯。
全文摘要
含有特定有機一或二硝酸酯(其中一些是新化合物)的局部或胃腸外形式的藥物組合物,它們可通過對陰莖局部或海綿體內給藥而有效地治療男性陽痿和勃起機能障礙。還公開了利用含一硝酸酯或二硝酸酯的組合物進行治療的方法。
文檔編號A61K9/10GK1307472SQ99807875
公開日2001年8月8日 申請日期1999年5月18日 優先權日1998年5月18日
發明者S·塞利姆, R·特斯特曼, H－L·方, J·A·鮑爾 申請人:巴克·諾頓藥物有限公司