託吡酯的製備方法

2023-04-24 07:47:46

專利名稱：託吡酯的製備方法
技術領域：
本發明屬於製藥領域，涉及一種製備託吡酯的方法。
背景技術：
託吡酯具有抗痙攣活性，臨床常用來治療癲癇。託吡酯最早由Johnson & Johnson 公司開發，後許可給Ortho-McNeil, 1996年FDA首次批准託吡酯作為治療成人癲癇小發 作的輔助用藥在美國上市，託吡酯至今已經在全球60多個國家和地區上市，包括阿根廷、 澳大利亞、加拿大、中國、德國、愛爾蘭、挪威、紐西蘭、南非、西班牙、瑞典、英國
和美國等國家。
①美國專利US4，513，006及J. Med. Chem. 1987 30(5) 880中均給出了下面的路線 製備託吡酯。
雙丙酮果糖與氨基磺醯氯在NaH及DMF存在下反應來製備託吡酯。氨基磺醯氯為劇 毒試劑且來源受限。另外NaH與DMF化合是一個不可控制的放熱反應，因此有發生爆炸 的可能。
②上面說到的美國專利US4， 513, 006及美國專利US4， 582， 916還提供了下面的一種 途徑製備託吡酯。
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雙丙酮果糖
匸在該路線中，第一步採用二氯甲烷、二乙醚等做溶劑，第二步反應米用二氯甲烷、 乙腈等做溶劑。該路線和方法①相比有一定的進步，產率約為1% 60%，但是收率同樣低
下不適宜工業化生產。
③中國專利ZL92111591.1同樣採用了②的路線，但是對兩歩反應的溶劑做了改進。 第一步反應採用甲苯做溶劑，第二步反應採用四氫呋喃做溶劑。改進後的方法，收率有 所提高也較適宜工業化生產。由於第一步反應中採用甲苯做溶劑，但是甲苯對雙丙酮果 糖的溶解性並不是十分好，往往需要加熱或者劇烈的攪拌下才能很好溶解。

發明內容
針對現有技術存在的上述不足，本發明旨在提供一種新的且改進的製備符合藥用標 準的託吡酯的方法，該方法利用易於得到的原材料，在安全的條件下進行，並得到相對 高的產量。為克服已有技術的弊端，本發明採用了②的路線，並對兩步反應的溶劑進行 了改進，進而形成了本發明的技術方案。
本發明的目的是這樣實現的 一種託吡酯的製備方法，其特徵在於包括如下步驟 (1)酯化反應雙丙酮果糖和磺醯氯在甲苯/二氯甲烷組成的混合溶劑中反應生成
氯磺酸酯，反應是在0'C 40。C的溫度下，在有吡啶、吡啶衍生物或三乙胺存在的弱鹼性 條件下進行；
雙丙酮果糖和磺醯氯的物質的量的比為1: 1.0 1.8;吡啶與雙丙酮果糖的物質的量 的比為1: 1. L5;甲苯/二氯甲烷組成的混合溶劑中，甲苯與二氯甲烷的體積之比為
6:4 9' 7:0. 3;
溶劑
雙內酮果糖
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4(2) 氨化反應將步驟(1)得到的氯磺酸酯加入四氫呋喃/二氯甲烷的混合溶劑中， 在密閉條件下通入氨氣至氨氣壓力不再降低，反應得到託吡酯粗品；反應在15'C 25'C 的條件下進行；四氫呋喃/二氯甲烷的混合溶劑中，四氫呋喃與二氯甲垸的體積比為6:4 9. 7:0. 3;所述四氫呋喃/二氯甲烷混合溶劑的體積與雙丙酮果糖的體積重量之比為9 15 (ml/g);
(3) 精製將步驟(2)得到的託吡酯粗品在65 7(TC條件下用無水乙醇溶解，無 水乙醇體積與託吡酯粗品的體積重量之比為0. 8 1. 2 ml/g;然後滴加環己烷，析出結晶， 經冷卻、過濾即可得託吡酯；環己烷的用量為無水乙醇體積的0.5 5倍。
相比現有技術，本發明使用非爆炸性和易得到的磺醯氯為原料，以經濟和/或安全的 方法得到了較高的產率。具有如下主要優點-
1、 較現有技術中釆用具有潛在爆炸性的NaH/DMF化合的方法要安全得多，另外本發 明使用了磺醯氯和氨氣來代替了高毒性和腐燭性的氨基磺醯氯，在安全的條件下進行， 並得到相對高的產量；而且磺醯氯在市場也易得到，價格比氨基磺醯氯便宜很多。
2、 由於反應的每一步都選擇了特定的溶劑體系，使本發明方法的產率高達90%以上。
3、 本發明採用的混合溶劑使得反應的選擇性提高，並對雙丙酮果糖的溶解性大大增 加使得反應更易於操作。
4、 本發明在氨氣參與反應的時候以較低的壓力，0.1atnT0.5atm即使得反應完成。
具體實施例方式
按照本發明方法，託吡酯通過兩歩法合成。第一步是雙丙酮果糖與磺醯氯在一定比 例混合的甲苯/二氯甲烷組成的混合溶劑中，最好是甲苯/二氯甲垸=9: l(體積)的混合溶 劑中反應生成氯磺酸酯。生成的磺酸酯繼續與氨氣在四氫呋喃/二氯甲烷組成的混合溶劑 中，最好是四氫呋喃/二氯甲垸=9: l(體積)的混合溶劑中反應生成託吡酯粗品。託吡酯 粗品採用無水乙醇和環己垸重結晶得到符合藥用標準的託吡酯。
具體地說，本發明使雙丙酮果糖和磺醯氯反應，反應是在有吡啶、吡啶衍生物或三 乙胺，特別是吡啶叔胺或雜環胺存在的鹼性條件下，在約0'C 4(TC的溫度下，在甲苯/ 二氯甲垸組成的混合溶劑中(甲苯/二氯甲烷=6:4 9. 7:0. 3)，特別是在甲苯/二氯甲烷 =9: l(體積)的混合溶劑中反應生成氯磺酸酯。
然後再使磺酸酯和氨氣反應，反應溫度約為15'C 25'C，反應在四氫呋喃/二氯甲烷 組成的混合溶劑中(四氫呋喃/二氯甲烷=6:4 9. 7:0. 3)，特別是在四氫呋喃/二氯甲烷
=9: l(體積)的混合溶劑中反應生成託吡酯粗品。
得到的託吡酯粗品可以在加熱下用無水乙醇溶解，然後滴加環己垸析出結晶。冷卻， 過濾即可得到符合藥用標準的託吡酯。
實施例1: 1、酯化
在裝有攪拌、溫度計、氮氣保護、尾氣吸收裝置的5000ml三口燒瓶中依次加入磺醯氯196g，甲苯/二氯甲烷(9: 1) 1600ml,在流動氮氣保護下，降溫至-5 (TC，滴加313. 2g 雙丙酮果糖和116g吡啶的1600ml甲苯/二氯甲烷(9:l)溶液，控制滴加溫度在-5 (TC， 約2.0小時內滴畢，尾氣用鹼水吸收。滴畢，自然升溫攪拌，約1小時後，溫度升高到 12 15°C，開始計時反應，控制反應溫度在15 20°C。反應3小時後，停止氮氣保護， 反應液用含檸檬酸96g的8ml水溶液洗滌一次，再用含檸檬酸48g、檸檬酸三鈉38. 4g 的1600ml水溶液分兩次洗滌，最後再用800ml純化水分兩次洗滌。洗滌後的有機層減壓 濃縮至幹，得到氯磺酸酯。
2、 氨化
將上步所得氯磺酸酯投入到5L反應釜中，加入四氫呋喃/二氯甲烷(9: 1) 3200ml， 密閉反應釜，開啟攪拌。外接低溫冷卻循環，內溫降至10以下，開始緩慢間歇通入氨氣， 保持內溫1(TC以下，內壓0.5atm以內，約2小時後，通入氨氣壓力不再明顯降低，關閉 外冷卻循環，自然升溫，其間保持內壓0.5atm以內。直到內溫2(TC，開始計時，保持內 溫20土2'C，反應6小時以上。
反應畢，排氨，開釜，反應液過濾後，減壓濃縮母液近幹，所得固體加入400ml95 %乙醇，70'C外溫加熱，溶清後滴加400ml純化水，保持內溫65 7(TC。滴畢，加入20g 活性炭，保持內溫65 7(TC，脫色30分鐘後，趁熱過濾，用40ml熱乙醇洗滌。母液保 持在45土3。C，用20。/。氫氧化鈉溶液調節pH^7-8後，緩慢滴加200ml純化水，滴畢後自 然冷卻析晶。降溫至25土5'C析晶2小時，冰浴，降溫至0 5。C保溫析晶1小時後過濾， 用500ml純化水洗滌。所得溼品減壓45'C約6小時烘乾。收烘得粗品(yield:90±3%)。
3、 精製
取粗品K)Og，加入100ml的無水乙醇，70'C溶清後，保持內溫67土3。C滴加150ml 的環己烷，滴畢，自然降溫析晶，然後緩慢降溫至約25。C，保持25土5。C析晶2小時後， 冰浴，在0 5i:析晶1小時後過濾，用100ml純化水洗滌。所得溼品減壓並在45X:條件 下進行6小時的烘乾，即得託吡酯精品(yield:94土3。/0)。
本發明方法由雙丙酮果糖在適當的溶劑體系中與硫醯氯反應得到氯磺酸酯，氯磺酸 酯繼續在另一溶劑體系中與氨氣作用得到託吡酯，並以經濟和安全的方法得到了較高的 產率。
權利要求
1、一種託吡酯的製備方法，其特徵在於包括如下步驟(1)酯化反應雙丙酮果糖和磺醯氯在甲苯/二氯甲烷組成的混合溶劑中反應生成氯磺酸酯，反應是在0℃～40℃的溫度下，在有吡啶、吡啶衍生物或三乙胺存在的弱鹼性條件下進行；雙丙酮果糖和磺醯氯的物質的量的比為11.0～1.8；吡啶與雙丙酮果糖的物質的量的比為11.0～1.5；甲苯/二氯甲烷組成的混合溶劑中，甲苯與二氯甲烷的體積之比為6:4～9.7:0.3；(2)氨化反應將步驟(1)得到的氯磺酸酯加入四氫呋喃/二氯甲烷的混合溶劑中，在密閉條件下通入氨氣至氨氣壓力不再降低，反應得到託吡酯粗品；反應在15℃～25℃的條件下進行；四氫呋喃/二氯甲烷的混合溶劑中，四氫呋喃與二氯甲烷的體積比為6:4～9.7:0.3；所述四氫呋喃/二氯甲烷混合溶劑的體積與雙丙酮果糖的體積重量之比為9～15(ml/g)；(3)精製將步驟(2)得到的託吡酯粗品在65～70℃條件下用無水乙醇溶解，無水乙醇體積與託吡酯粗品的體積重量之比為0.8～1.2ml/g；然後滴加環己烷，析出結晶，經冷卻、過濾即可得託吡酯；環己烷的用量為無水乙醇體積的0.5～5倍。
2、 根據權利要求1所述的託吡酯的製備方法，其特徵在於歩驟(1)中，甲苯與二 氯甲垸的體積之比為9: 1。
3、 根據權利要求1所述的託吡酯的製備方法，其特徵在於步驟(2)中，四氫呋喃 與二氯甲烷的體積比為為9:1。
4、 根據權利要求1所述的託吡酯的製備方法，其特徵在於步驟(2)中，氨化反應 的壓力為0. latm-3atm，優選為0. latm-latm。
5、 根據權利要求1所述的託吡酯的製備方法，其特徵在於步驟(3)中，環己烷的 用量為無水乙醇體積的1 3倍，優選為1.5倍。
全文摘要
一種託吡酯的製備方法，包括如下步驟(1)酯化反應雙丙酮果糖和磺醯氯在甲苯/二氯甲烷組成的混合溶劑中反應生成氯磺酸酯，反應是在0℃～40℃的溫度下，在有吡啶、吡啶衍生物或三乙胺存在的弱鹼性條件下進行；(2)氨化反應將步驟(1)得到的氯磺酸酯加入四氫呋喃/二氯甲烷的混合溶劑中，在密閉條件下通入氨氣至氨氣壓力不再降低，反應得到託吡酯粗品；(3)精製將步驟(2)得到的託吡酯粗品在65～70℃條件下用無水乙醇溶解，無水乙醇體積與託吡酯粗品的體積重量之比為0.8～1.2ml/g；然後滴加環己烷，析出結晶得託吡酯。該方法安全可靠，產率較高；而且原材料易得。
文檔編號C07D493/14GK101450951SQ20071009309
公開日2009年6月10日 申請日期2007年11月30日 優先權日2007年11月30日
發明者姚全興, 左小勇, 毅 楊, 洋 楊, 偉 遊, 程秀華, 鑫 鄒, 陳興鈺 申請人:重慶凱林製藥有限公司;上海復星醫藥(集團)股份有限公司