西紅花多甙的製藥工藝及其片劑的製作方法

2023-04-24 07:47:01

專利名稱：西紅花多甙的製藥工藝及其片劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種從西紅花等植物中提取西紅花多甙和製備西紅花多甙片的工藝，以及由該製藥工藝製備的西紅花多甙片。
鳶尾科植物番紅花又稱藏紅花、西紅花(Crocus sativusL.)，是一味歷史悠久的貴重藥材，其柱頭含有多種胡羅卜素類化合物，國內外研究工作者很早就開始了從西紅花柱頭中分離和提取其內部成分。早在1927年由Karrer,Solmssen從西紅花柱頭提取物中分離出西紅花甙-1(Crocin-1),1975年由Dhingra等在《印度化學雜誌》上報導，從西紅花柱頭提取物中分離出並驗證了西紅花甙-1成分，以及分離出西紅花-2(Crocin-2)、西紅花甙-3(Crocin-3)、西紅花甙-4(Crocin-4)以及驗證了西紅花甙元－西紅花酸。實驗方法僅用西紅花乾燥柱頭40g，經乙謎、丙酮和甲醇連續提取，得黑紅色漿狀物質，柱層析後分為四個化合物，即上述四種甙。
西紅花總甙基本結構式如下
西紅花甙-1R1=R2=龍膽二糖基，C44H64O24976西紅花甙-2R1=龍膽二糖基，R2=D-葡萄糖基 C36H52O19788西紅花甙-3R1=龍膽二糖基，R2=H C30H42O14626西紅花甙-4R1=D-葡萄糖基，R2=CH3C26H34O8474西紅花酸 R1=R2=H C20H24O4328另外，茜草科植物大花梔子(Gardenia jasminoides EllisVar.)、梔子(G.jasminoides Ellis)果實中也含少量西紅花甙-1(刈米達夫，木村四郎《最新和漢藥用植物》9.45,1980)。
迄今，國內外研究工作者對西紅花提取物的藥理僅作了少數動物試驗及一些驗證工作，如1974年Gainer等在《動脈粥樣硬化》雜誌上介紹，在餵給致動脈硬化食物的兔子身上，肌肉注射西紅花酸後，動脈硬化的嚴重程度降低了，而且膽固醇含量也減少了一半。又如國內中山醫科大學第一附屬醫院藥廠1989年在《中華腎臟病》雜誌上介紹用乙醇浸泡提取西紅花有效成分配製注射液，進行動物實驗，探討西紅花對實驗動物腎炎治療效果。還有國內第二軍醫大學在90年《中成藥》雜誌上介紹用生理鹽水浸泡配製不同濃度的西紅花提取物溶液，進行動物試驗，驗證其止血作用。在國內外檢索範圍內未見有提取西紅花有效成分－西紅花總甙及其甙元西紅花酸並製成片劑或注射劑以作為藥品的報導。
本發明的目的是，給出一種從西紅花等植物中提取西紅花多甙及其甙元西紅花酸作為原藥以製備西紅花多甙新藥的提取工藝。
本發明進一步的目的是，給出一種由西紅花總提取物原藥製備西紅花多甙片的製藥工藝。
本發明提取工藝過程包括西紅花柱頭原料的乾燥、粉碎預處理，有機溶劑提取、有機溶劑回收、提取物的乾燥，其特徵是將經乾燥、粉碎處理的原料置於索氏提取器(工業生產中為減壓濃縮罐)中，加入高沸點的醚，在恆溫水浴上(工業生產為蒸汽加熱)脫脂足夠時間，至溶液無色，藥渣揮盡醚，加入含水乙醇提取足夠時間，至溶液呈微黃色，回收乙醇，得到深褐紅色膏狀提取物，進行乾燥預處理加入適量蒸餾水，攪拌均勻，使提取物溶解成漿汁狀，置入噴霧乾燥機內噴霧乾燥，得紅色粉狀提取物－西紅花總甙原藥。上述過程中，脫脂的目的是去除妨礙含水乙醇滲入原料的脂類物質，為使脫脂效果好，可選用沸點在60～90℃的石油醚。為了縮短提取時間，提高總提取物得率，含水乙醇的濃度應為30-85％，最好為70-80％，恆溫水浴溫度相應為98-90％，為了加速乾燥過程，得到高品質的提取物，乾燥預處理時漿汁狀提取物的比重最好為1.08～1.20，噴霧乾燥的進口溫度應為160-200℃，最佳溫度為170-180℃，出口溫度應為65-110℃，最佳溫度為75-85℃。
由西紅花總提取物原藥製備西紅花多甙片的工藝過程如下將粉狀原藥與微晶纖維素和澱粉以重量比1∶(0.80-1)∶(0.25-0.7)混合均勻，過60-80目篩，加入適量乙醇，將混合物製成軟材，過22目篩，製成顆粒，在50-60℃條件下通風乾燥，再過20目篩，得到製片顆粒，加入佔製片顆粒重量3-4％的幹澱粉和1-2％的滑石粉，混合均勻，在壓片機上壓成片劑，包薄膜衣，即得西紅花多甙藥片。在上述工藝中，微晶纖維素和澱粉作為稀釋劑，還起粘合作用，乙醇起溼潤作用，便於製成顆粒，幹澱粉起崩解作用，滑石粉起潤滑作用。由於該片劑有吸溼性，包薄膜衣可以防潮保持藥性，同時片劑體積增加不多，外表美觀，且包薄膜衣比包糖衣工序簡單。
下面通過兩組實施例對本發明工藝進行詳細描述。
第一組5個實施例為提取原藥工藝，取西紅花乾燥柱頭粉碎後過20目篩，五份各100克，分別置於索氏提取器中，脫脂溶劑、提取溶劑及操作條件如表1所示。
從表1可以看出，例3提取時間最短，得率最高。
將由上述工藝提取的粉狀西紅花總甙原藥進行薄層色譜鑑定，按中國藥典90年版一部附錄57頁試驗方法，步驟如下配製供試品及西紅花甙-1～4對照品溶液，共五份，吸取各溶液適量，分別點於同一矽膠G薄層板上，以乙酸乙酯-甲醇-水(100∶16.5∶13.5)展開15cm，取出，冷風吹乾，日光下觀察，供試品溶液與各對照品相應位置顯相同的黃色斑點，參見

圖1。由此說明本發明工藝的提取物含有西紅花甙-1、西紅花甙-2、西紅花甙-3、西紅花甙-4。西紅花甙均是由甙元西紅花酸與不同的糖基結合成的一系列酯甙。
圖1為本發明西紅花總提取物薄層色譜圖。
圖1中1為總提取物供試品斑點位置，S1為西紅花甙-1對照品斑點位置，S2為西紅花甙-2對照品斑點位置，S3為西紅花甙-3對照品的色斑位置，S4為西紅花甙-4對照品斑點位置。
本發明提取西紅花總甙原藥的工藝中未使用甲醇、丙酮等有毒、副作用的溶劑，保證了製成品藥的用藥安全，雖然乙醇作為提取溶劑提取得率不如甲醇提取得率高，但由於採用脫脂工藝、用含水乙醇提取，採用噴霧乾燥工藝以及對操作工藝條件的精心選擇，因此本發明工藝提取完全，耗時少，工藝先進簡化(省去加溫乾燥和粉碎工序)，產品得率高，生產安全，降低成本，適合工業化生產。
本發明提取西紅花總甙原藥的質量檢測如表2所示。由表2可以看出，本發明工藝提取的西紅花總甙原藥符合中國藥典的有關各項規定標準以及參照藥典制定的有關標準。
第二組5個實施例為由西紅花總甙原藥製備片劑。處方由表3給出。製備工藝如下取前三組分混合均勻，過60-80目篩，加80％乙醇適量製成軟材，過22目篩，製成顆粒，低溫(50-60℃)通風乾燥，過20目篩整粒，加入後兩種組分，混勻，壓片，包薄膜衣。
由表3可以看出，前2例加入少量磷酸氫鈣作為稀釋劑，片劑質量不如後3例片劑質量好。
本發明方法製得的片劑質量檢測如表4所示。由表4可以看出，本發明方法製得的片劑符合中國藥典90年版一部片劑項下的各項有關規定標準。
申請人就西紅花總甙的藥理藥效進行了大量的動物實驗研究。
1、用昆明種小鼠18-20克，Wistar大鼠150-200克，SD大鼠280-380克，紐西蘭種家兔1.5-2.0千克進行西紅花總甙對血小板的影響研究。
2、用NIH小鼠18-22克，青紫蘭家兔1.5-2.0千克進行西紅花總甙對凝血系統的影響研究。
3、用SD大鼠180-220克進行西紅花總甙對纖溶系統的影響研究。
4、用SD大鼠140-165克進行西紅花總甙對大鼠腸繫膜微循環的影響研究。
5、用Wistar大鼠180-220克進行西紅花總甙對腎上腺素誘發大鼠下肢血管收縮的影響研究。
6、用昆明種小鼠18-20克進行西紅花總甙對血脂的影響研究。
7、用昆明種小鼠18-22克進行西紅花總甙對小鼠耐常壓缺氧的影響研究。
8、用35隻豚鼠隨機分成五組進行西紅花總甙對離體豚鼠心臟功能的影響研究。
由此對西紅花總甙的藥理、藥效得出如下一些結論(1)西紅花總甙體外，體內給藥試驗均有較強的抗血小板聚集作用，並能緩解聚集誘導劑ADP、AA靜脈注射引起的小鼠呼吸窘迫症狀，減輕血小板血栓重量。
(2)小鼠口服西紅花總甙後，凝血時間延長，體外給藥實驗延長家兔凝血酶原時間，對大鼠血漿纖維蛋白原含量無明顯影響。
(3)大鼠口服西紅花總甙，對全血漿凝塊溶解時間無明顯影響，但明顯縮短優球蛋白溶解時間。
(4)麻醉大鼠灌服西紅花總甙後，可明顯改善因靜脈注射高分子右旋糖酐誘發的大鼠腸繫膜微循環障礙，增加血流速度，擴張微小靜脈，改善血色、流態、清晰度，增加毛細血管數，促使因微循環障礙而閉合的毛細血管重新疏通，由關閉狀態逐漸形成線狀血流，並可維持血色的狡紅色，血管清晰可見，血管滲出及白細胞貼壁現象消失。
(5)西紅花總甙能對抗腎上腺素引起的血管收縮。
(6)長期服用西紅花總甙，可降低正常小鼠血清總膽固醇和甘油三酯，對抗高脂飼料引起的大鼠血清膽固醇含量的升高，增加α脂蛋白、降低β脂蛋白。
(7)小鼠灌服西紅花總甙7d，延長常壓耐缺氧時間。
(8)西紅花總甙可增加離體豚鼠心臟冠脈流量，而對心率、心搏幅度無明顯影響。
一般認為，當血小板數增多或功能亢進，凝血因子濃度先天性或獲得性增高，抗凝血機能減低和纖維蛋白溶解性減低，血液粘滯度增高及血流改變，均易導致血栓形成，而血栓的形成又是多種疾病的病因或併發症，如動脈粥樣硬化，冠心病，腦血管病等。我們的實驗結果表明，西紅花總甙能抑制血小板聚集，改善微循環，對抗凝血管物質的作用，抗凝及增強纖溶活性，增強心臟冠脈流量，從而防止血栓形成和發展，這為其防治心腦血管疾病，特別是在血栓疾病的臨床應用上，提供了可靠的實驗依據。
本發明工藝提取製備的西紅花多甙片具有活血化瘀的功效，可用於治療婦科、傷科等病症，尤其適用於作為胸痺心痛症(心肌缺血、心絞痛)的治療藥物。該片劑使用安全，可以長期服用，作為心血管病的預防藥。用法與用量口服，一次2片，一日3次，每片含西紅花多甙25mg。
表1由西紅花柱頭原料提取西紅花總甙原藥實施例
表2西紅花總甙原藥的質量檢測
表3西紅花總甙原藥製取劑處方
表4 西紅花多甙片質量檢測
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權利要求
1.一種治療心腦血管病的藥物，它含有有效劑量的西紅花多甙和/或藥學上可接受的賦形劑，其中所述的西紅花多甙組分是由下列方法得到的將西紅花柱頭乾燥並粉碎處理，向所處理的原料中加入沸點在60-90C的石油醚，脫脂至溶液無色，揮盡石油醚，加入濃度為30-85％的含水醇，提取至溶液呈微黃色，回收乙醇，得到比重為1.08-1.20的深紅色膏狀提取物，經噴霧乾燥，得紅色粉狀提取物--西紅花多甙原藥。
2.根據權利要求1所述的藥物，其特徵是片劑。
3.根據權利要求2所述的藥物，其特徵是片劑由粉狀西紅花多甙原藥與微晶纖維素和澱粉按重量比1∶0.8-1∶0.25-0.7組合而成。
4.根據權利要求2或3所述的藥物，其特徵是片劑每片含西紅花多甙25mg。
5.一種製備西紅花多甙片劑的工藝方法，它包括下面步驟將粉狀西紅花多甙原藥與微晶纖維素和澱粉按比例混合均勻，向混合物中加入適量乙醇，先製成軟材，再製成顆粒，經通風乾燥，過篩，得到製片顆粒，將製片顆粒在壓片機上壓片成型，得到西紅花多甙片劑。
6.根據權利要求5所述的工藝方法，其特徵是通風乾燥的溫度條件為50-60C，通風乾燥後過20目篩，得到製片顆粒後向其中加入佔製片顆粒重量3-4％的幹澱粉和1-2％的滑石粉，壓片成型後包薄膜衣。
全文摘要
西紅花多甙的製藥工藝及其片劑，提取西紅花多甙原藥的工藝，包括原料處理，有機溶劑脫脂、含水乙醇提取和噴霧乾燥，由原藥製備片劑的工藝包括配輔料、制顆粒、壓片和包薄膜衣，為治療胸痺心痛症提供口服新藥，提取工藝先進簡化，耗時少，產品得率高，適合工業化生產，片劑質量符合藥典標準，用藥安全。
文檔編號A61K31/70GK1237419SQ9911402
公開日1999年12月8日 申請日期1999年1月22日 優先權日1999年1月22日
發明者周素娣, 周錦祥 申請人:中國藥科大學