鹽酸哌醋甲酯緩釋滴丸及其製備方法
2023-04-24 06:40:41
專利名稱：鹽酸哌醋甲酯緩釋滴丸及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種用於注意缺陷多動障礙(兒童多動綜合症，輕度腦功能失調)、發作性睡病， 以及巴比妥類、水合氯醛等中樞抑制藥過量引起的昏迷的藥物製劑，特別涉及以鹽酸哌醋甲酯為 原料製備而成的一種口服緩釋藥物製劑。
背景技術：
鹽酸哌醋甲酯為呼吸興奮劑，小劑量時通過頸動脈體化學感受器反射性興奮呼吸中樞，大量 時直接興奮延髓呼吸中樞。用於注意缺陷多動障礙(兒童多動綜合症，輕度腦功能失調)、發作性 睡病，以及巴比妥類、水合氯醛等中樞抑制藥過量引起的昏迷。目前，上市的鹽酸哌醋甲酯僅有片劑，而片劑等口服製劑存在著吸收緩慢、首過效應強、生 物利用度低、不便於老年人等特殊病症時的減量服用等缺點。並無任何緩釋製劑見諸報導。固體分散體(soliddispersion, SD)是由藥物與載體混合製成的高度分散的固體分散體系，通 常採用速釋性固體分散體載體材料如水溶性高分子載體獲得的SD，能大幅度減小難溶性藥物的 粒度，增大其擴散面積，顯著增加其溶解度和溶出速度，從而提高藥物的生物利用度。SD可進 一步製成滴丸劑、片劑等。近年來，為滿足長效目的，出現了採用緩釋性固體分散體載體材料即 難溶性載體製得的SD,能延緩或控制藥物釋放，從而使SD的研究應用進入了新的發展階段，同 時為製備緩釋製劑開闢了一條新途徑(唐春發.水飛薊素緩釋滴丸的研製及其體外釋放特性.中國 藥師2005年第8巻第4期第273頁)。利用固體分散體技術，採用易溶性和/或難溶性材料為載體，以熔融法或溶劑熔融法等技術 製備的固體分散體，即緩釋滴丸，實為一種固態的液體製劑。從製備過程和成本角度考慮，緩釋 滴丸與目前市場上使用的緩釋片劑或緩釋膠囊等比較滴丸僅需混合、溶料，滴制過程；無需制 軟材、制粒、乾燥、整粒、壓片或裝囊等過程，因此，緩釋滴丸的工藝更簡單，工序更少，由於 滴丸是在液體的狀態下製備的，所以在生產中無汙染、無粉塵，自動化程度更高，成本明顯低於 片劑和膠囊劑。以現有技術製備而成的緩釋滴丸製劑，雖然可獲得釋藥充分，生物利用度高，成本低等特點， 但經長期實驗證明，如果載體和藥物的配方或製備方法選擇不甚合理，在長期貯存中就會產生一 些不穩定的現象，即老化現象。如以現有技術製備而成的鹽酸哌醋甲酯緩釋滴丸，在長期室溫貯 存條件下有關物質增多等。分析可能是受藥物本身的特性、製備方法和外界環境等因素的影響， 使鹽酸哌醋甲酯本身的結構以及形成滴丸後的物質晶型產生變異，從而使藥物有關物質增多，使 得釋藥時間失控，生物利用度下降，因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的優越性。本發明的目的在於補充現有技術的不足，提供一種鹽酸哌醋甲酯緩釋滴丸製劑。本發明所涉 及的鹽酸哌醋甲酯緩釋滴丸，是在現有技術所採用的組分中，加入了穩定劑維生素E，有效的克 服了現有技術的缺陷，保證藥品在有效的貯存期內不會發生有關物質含量的明顯改變，同時也具 有釋藥充分，釋藥時間可控，生物利用度高的優點，適宜臨床和家庭使用。採用下述製備方法即可製得本發明所涉及的鹽酸哌醋甲酯緩釋滴丸。主要成分原料鹽酸哌醋甲酯 化學名a-苯基-2-哌啶乙酸甲酯鹽酸鹽 英文名Methylphenid3te Hydrochloride 分子式C14H19N02 HCI分子量269.77結構式formula see original document page 4製備方法1. 組分構成按照重量百分比計算，本發明所涉及的鹽酸哌醋甲酯緩釋滴丸由10-40%鹽酸哌醋甲酯和60-90%的基質和0.5-5%穩定劑組成，基質包括40-80%親水性骨架材料和10-30%疏 水骨架材料。2. 上述組分中，所述基質中的親水性骨架材料由聚乙二醇(PEG) 4000或聚乙二醇(PEG) 6000 或聚乙二醇(PEG) 10000或硬脂酸聚烴氧(40)酯(S-40)它們的混合物組成。3. 上述組分中，所述基質中的疏水骨架材料由單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或羥丙甲基纖維素 或它們的混合物組成。4. 上述組分中，所述的穩定劑由維生素E組成。5. 製備方法先稱取所述的親水性骨架材料和疏水骨架材料，置於加熱容器內加熱並攪拌 使之溶融，加入相應比例的鹽酸哌醋甲酯，充分攪拌，再加入穩定劑攪拌均勻後，在保溫條件下， 將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，成形後取出，即得。6. 上述製備方法中，所述加熱熔融時的溫度為55'C 85'C。7. 上述製備方法中，所述冷凝液是大於150#的二甲基矽油。8. 上述製備方法中，所述冷凝液上部的溫度為2(TC 3(rC,底部的溫度為-4'C 10'C。 有益效果鹽酸哌醋甲酯為呼吸興奮劑，小劑量時通過頸動脈體化學感受器反射性興奮呼吸中樞，大量 時直接興奮延髓呼吸中樞。用於注意缺陷多動障礙(兒童多動綜合症，輕度腦功能失調)、發作性 睡病，以及巴比妥類、水合氯醛等中樞抑制藥過量引起的昏迷。目前國內外還尚無鹽酸哌醋甲酯的緩釋製劑問世。以現有技術製備而成的緩釋滴丸製劑，雖然可獲得釋藥充分，生物利用度高，成本低等特點， 但經長期實驗證明，如果載體和藥物的配方或製備方法選擇不甚合理，在長期貯存中就會產生一 些不穩定的現象，即老化現象。如以現有技術製備而成的鹽酸哌醋甲酯緩釋滴丸，在長期室溫貯 存條件下有關物質增多等。分析可能是受藥物本身的特性、製備方法和外界環境等因素的影響， 使鹽酸哌醋甲酯本身的結構以及形成滴丸後的物質晶型產生變異，從而使藥物有關物質增多、色 澤變化，使得釋藥時間失控，生物利用度下降，因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的優越性。本發明的目的在於補充現有技術的不足，提供一種鹽酸哌醋甲酯緩釋滴丸製劑。本發明所涉 及的鹽酸哌醋甲酯緩釋滴丸，是在現有技術所採用的組分中，加入了維生素E，有效的克服了現 有技術的缺陷，保證藥品在有效的貯存期內不會發生有關物質含量的明顯改變，同時也具有釋藥 充分，釋藥時間可控，生物利用度高的優點，適宜臨床和家庭使用。具體實施方法第一組以總重量100g計，稱取基質PEG4000 40%, PEG6000 10%, PEG10000 10%,硬脂酸11 %，單硬脂酸甘油酯17%,穩定劑維生素E2X,原料鹽酸哌醋甲酯10%:將基質於置於加熱 容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的鹽酸哌醋甲酯，充分攪拌，再加入穩定劑維生素E 攪拌均勻後，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，其中，加熱 熔融時的溫度為55'C,冷凝液上部的溫度為20'C，底部的溫度為-4。C;成形後取出。所得產品，2小時累積釋放百分率為31 54%， 6小時累積釋放百分率為63 84%， 10小 時累積釋放百分率為72 93%，連續3個月的有關物質考核無明顯變化，圓整度較好。第二組以總重量100g計，稱取基質PEG4000 10%, PEG6000 20%, PEG10000 30%，硬脂酸11 %，單硬脂酸甘油酯8.5%,穩定劑維生素E0.5X,原料鹽酸哌醋甲酯20%;將基質於置於加 熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的鹽酸哌醋甲酯，充分攪拌，再加入穩定劑維生素 E攪拌均勻後，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，其中，加 熱熔融時的溫度為65'C，冷凝液上部的溫度為3(TC，底部的溫度為O'C;成形後取出。所得產品，2小時累積釋放百分率為48% 63%, 6小時累積釋放百分率為73 92%, 10 小時累積釋放百分率為82 91%,連續3個月的有關物質考核無明顯變化，圓整度較好。第三組以總重量100g計，稱取基質硬脂酸聚烴氧(40)酯(S-40) 10%， PEG6000 10%， PEG10000 20%,硬脂酸10%,羥丙甲基纖維素7%,穩定劑維生素E3W，原料鹽酸哌醋甲酯40%;將基 質於置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的鹽酸哌醋甲酯，充分攪拌，再加入穩 定劑維生素E攪拌均勻後，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱 中，其中，加熱熔融時的溫度為75°C，冷凝液上部的溫度為20°C，底部的溫度為O'C;成形後 取出。所得產品，2小時累積釋放百分率為33% 52%， 6小時累積釋放百分率為65 84%， 10 小時累積釋放百分率為71 93%，連續3個月的有關物質考核無明顯變化，圓整度較好。第四組以總重量100g計，稱取基質硬脂酸聚烴氧(40)酯(S-40) 10%, PEG6000 15%, PEG10000 30%,單硬脂酸甘油酯2%，羥丙甲基纖維素8%,穩定劑維生素E5M,原料鹽酸哌醋甲酯30 %;將基質於置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的鹽酸哌醋甲酯，充分攪拌， 再加入穩定劑維生素E攪拌均勻後，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油 的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為85'C，冷凝液上部的溫度為30'C，底部的溫度為5'C; 成形後取出。所得產品，211累積釋放百分率為36%~58%， 6h累積釋放百分率為63 85M, 10h累積釋 放百分率為73 94%,，連續3個月的有關物質考核無明顯變化，圓整度較好。第五組以總重量100g計，稱取基質硬脂酸聚烴氧(40)酯(S-40) 10%, PEG4000 10%' PEG6000 30%,硬脂酸5%，單硬脂酸甘油酯3%，羥丙甲基纖維素10%，穩定劑維生素E2W，原料鹽 酸哌醋甲酯30%;將基質於置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的鹽酸哌醋甲 酯，充分攪拌，再加入穩定劑維生素E攪拌均勻後，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入 盛有二甲基矽油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為65。C,冷凝液上部的溫度為20'C,底 部的溫度為4'C;成形後取出。所得產品，211累積釋放百分率為41% 64%， 6h累積釋放百分率為63 88X, 10h累積釋放百分率為71 93%,連續3個月的有關物質考核無明顯變化，圓整度較好。 第六組以總重量100g計，稱取基質硬脂酸聚烴氧(40)酯(S-40) 10%， PEG4000 20%， PEG6000 20%, PEG10000 20%，硬脂酸11%，單硬脂酸甘油酯7%，穩定劑維生素E2X，原料鹽酸哌 醋甲酯10%;將基質於置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的鹽酸哌醋甲酯， 充分攪拌，再加入穩定劑維生素E攪拌均勻後，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有 二甲基矽油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為7(TC，冷凝液上部的溫度為3(TC,底部的 溫度為0'C;成形後取出。所得產品，211累積釋放百分率為40% 67%， 6h累積釋放百分率為64 88W， 10h累積釋 放百分率為80 96%，連續3個月的有關物質考核無明顯變化，圓整度較好。
權利要求
1. 一種用於注意缺陷多動障礙(兒童多動綜合症，輕度腦功能失調)、發作性睡病，以及巴比妥類、水合氯醛等中樞抑制藥過量引起的昏迷的鹽酸哌醋甲酯緩釋滴丸，按照重量百分比計算，本發明所涉及的鹽酸哌醋甲酯緩釋滴丸由鹽酸哌醋甲酯和基質組成；組分構成按照重量百分比計算，本發明所涉及的鹽酸哌醋甲酯緩釋滴丸由10～40％鹽酸哌醋甲酯和60～90％的基質和0.5～5％穩定劑組成，基質包括40～80％親水性骨架材料和10～30％疏水骨架材料。
2. 如權利要求1所述的鹽酸哌醋甲酯緩釋滴丸，其特徵在於，所述基質中的親水性骨架材料 由聚乙二醇(PEG) 4000或聚乙二醇(PEG) 6000或聚乙二醇(PEG) 10000或硬脂酸聚烴氧(40) 酯(S-40)它們的混合物組成。
3. 如權利要求1所述的鹽酸哌醋甲酯緩釋滴丸，其特徵在於，所述基質中的疏水骨架材料由 單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或羥丙甲基纖維素或它們的混合物組成。
4. 如權利要求1所述的鹽酸哌醋甲酯緩釋滴丸，其特徵在於，所述的穩定劑由維生素E組成。
5. 如權利要求1所述的鹽酸哌醋甲酯緩釋滴丸，其特徵在於製備方法如下先稱取所述的親 水性骨架材料和疏水骨架材料，置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的鹽酸 哌醋甲酯，充分攪拌，再加入穩定劑攪拌均勻後，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入 盛有二甲基矽油的冷凝柱中，成形後取出，即得。
6. 如權利要求5所述鹽酸哌醋甲酯緩釋滴丸的製備方法，其特徵在於所述加熱熔融時的溫 度為55。C 85'C。
7. 如權利要求5所述鹽酸哌醋甲酯緩釋滴丸的製備方法，其特徵在於所述冷凝液是大於 150#的二甲基矽油。
8. 如權利要求5所述鹽酸哌醋甲酯滴丸的製備方法，其特徵在於所述冷凝液上部的溫度為 20°C 30°C，底部的溫度為-4'C 10'C。
全文摘要
本發明公開了一種用於注意缺陷多動障礙(兒童多動綜合症，輕度腦功能失調)、發作性睡病，以及巴比妥類、水合氯醛等中樞抑制藥過量引起的昏迷的藥物製劑，特別涉及以鹽酸哌醋甲酯為原料製備而成的一種口服緩釋製劑。本發明的目的在於補充現有技術的不足，提供一種鹽酸哌醋甲酯緩釋滴丸。本發明所涉及的鹽酸哌醋甲酯緩釋滴丸，有效的克服了現有技術的缺陷，保證藥品在有效儲存期內不會發生明顯質量變化，同時也具有釋藥時間可控，釋藥充分，生物利用度高的優點。
文檔編號A61P25/14GK101269024SQ20081011178
公開日2008年9月24日 申請日期2008年5月16日 優先權日2008年5月16日
發明者強振君, 彭曉雲, 曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫藥科技有限公司