基於1,3‑二[三(羥甲基)甲氨基]丙烷合成六臂引發劑或八臂引發劑的方法與流程
2023-04-24 05:38:11 1
本發明屬於有機化學合成領域，具體是指基於1,3-二[三(羥甲基)甲氨基]丙烷合成六臂引發劑或八臂引發劑的方法。
背景技術：
近年來，隨著蛋白質藥物的聚乙二醇修飾技術的發展，聚乙二醇化藥物得到了廣泛的應用。目前已有十餘種聚乙二醇修飾的蛋白藥物上市，臨床醫療效果優異，市場上也表現出了良好的業績。同時還有數十種聚乙二醇化蛋白質藥物處在臨床或臨床前研究階段。因此，對於聚乙二醇合成需求越來越高，進而導致用於合成聚乙二醇的引發劑的需求不斷提高。
引發劑英文為initiator，又稱自由基引發劑，指一類容易受熱分解成自由基(即初級自由基)的化合物，可用於引發烯類、雙烯類單體的自由基聚合和共聚合反應，也可用於不飽和聚酯的交聯固化和高分子交聯反應。
bis-tris丙烷(bis-tris-propane)即1,3-二[三(羥甲基)甲氨基]丙烷，是一種化學有機物，白色結晶粉末狀態，可用在生化診斷試劑盒裡作生物緩衝劑，分子式是c11h26n2o6，分子量是282.33。現有技術中，bis-tris丙烷常用語生物緩衝劑，而用在生化診斷試劑盒、dna/rna提取試劑盒及pcr診斷試劑盒裡。
通過bis-tris丙烷合成引發劑，在現有文獻中未見報導。
技術實現要素：
本發明實施例所要解決的技術問題在於，提供一種基於1,3-二[三(羥甲基)甲氨基]丙烷合成六臂引發劑的方法。
本發明的第三個目的是提供一種基於1,3-二[三(羥甲基)甲氨基]丙烷合成八臂引發劑的方法。
為實現本發明的第一個發明目的，本發明的技術方案是以1,3-二[三(羥甲基)甲氨基]丙烷與溴乙烷為原料，加水混合攪拌，1,3-二[三(羥甲基)甲氨基]丙烷與溴乙烷的摩爾比為1：2.0～2.2，控制溫度60℃反應，反應3-5h後體系降溫至室溫，配置濃度為5mol/l的naoh水溶液，該naoh水溶液的總體積以其中的naoh與1,3-二[三(羥甲基)甲氨基]丙烷的摩爾比為2.0～2.2：1計算，將一半體積的naoh水溶液滴加到反應體系中，加完後在60℃反應3-5小時，冷卻至室溫，再滴加另一半體積的naoh水溶液，加完後在60℃反應45-50小時，反應完成後混合物在用旋轉蒸發儀加熱蒸去水，加無水乙醇加熱使粘稠液體全部溶解，過濾除去nacl，濾液減壓蒸餾去乙醇，油狀粘稠液體加入正丁醇，加熱使粘稠液體全部溶解，冷卻後析出固體，減壓抽濾，固體用乙酸乙酯洗滌，再真空乾燥，得到產物六臂引發劑，反應方程式如下：
為實現本發明的第二個目的，本發明的技術方案是一種基於1,3-二[三(羥甲基)甲氨基]丙烷合成八臂引發劑的方法，以1,3-二[三(羥甲基)甲氨基]丙烷與溴乙醇為原料，加水混合攪拌，1,3-二[三(羥甲基)甲氨基]丙烷與溴乙醇的摩爾比為1：2.1～2.3，控制溫度60℃反應，反應3-5h後體系降溫至室溫，配置濃度為5mol/l的naoh水溶液，該naoh水溶液的總體積以其中的naoh與1,3-二[三(羥甲基)甲氨基]丙烷的摩爾比為2.0～2.2：1計算，將一半體積的naoh水溶液滴加到反應體系中，加完後在60℃反應3-5小時，冷卻至室溫，再滴加另一半的naoh水溶液，加完後在60℃反應45-50小時，反應完成後混合物在用旋轉蒸發儀加熱蒸去水，加正丁醇加熱使粘稠液體全部溶解，過濾除去nacl，濾液減壓蒸餾去正丁醇，固體用乙酸乙酯洗滌，再真空乾燥，得到產物八臂引發劑，反應方程式如下：
本發明的優點是：
該方法設備要求簡單，原料省，成本低，效率高，適合工業化生產，產物的收率高於90％，純度98％以上。
具體實施方式
為使本發明的目的、技術方案和優點更加清楚，下面將結合具體實施方式對本發明作進一步地詳細描述。
實施例1：
在裝有冷凝管的三頸瓶中加入28.23g(0.1mol)bis-tris丙烷，20g水，24.6g溴丙烷，在溫度60℃攪拌反應4小時後，反應體系降至室溫。在室溫下，慢慢滴加21gnaoh水溶液(濃度約為5mol/l),加完後再在60℃反應4小時，冷卻至室溫，慢慢滴加21gnaoh水溶液(濃度約為5mol/l),再在60℃反應48小時。
旋轉蒸發儀加熱蒸去水，加入100ml乙醇，加熱使粘稠液體全部溶解，過濾除去nacl，濾液減壓蒸去乙醇，油狀粘稠液體加入100ml正丁醇，加熱下使粘稠狀液體全部溶解，冷去後析出固體，減壓抽濾，固體用乙酸乙酯洗滌，再真空乾燥，得到產物。正丁醇母液蒸去正丁醇再重結晶得到產物。產物經檢測，收率90.1％，純度98.8％。
實施例2：
在裝有冷凝管的三頸瓶中加入28.23g(0.1mol)bis-tris丙烷，20g水，27.80g溴丙醇，在溫度60℃攪拌反應4小時後，反應體系降至室溫。在室溫下，慢慢滴加21gnaoh水溶液(濃度約為5mol/l),加完後再在60℃反應4小時，冷卻至室溫，慢慢滴加21gnaoh水溶液(濃度約為5mol/l),再在60℃反應48小時。
旋轉蒸發儀加熱蒸去水，加入100ml正丁醇，加熱使粘稠液體全部溶解，過濾除去nacl，濾液冷去後析出固體，減壓抽濾，固體用乙酸乙酯洗滌，再真空乾燥，得到產物。正丁醇母液蒸去正丁醇再重結晶得到產物。產物經檢測，收率90.5％，純度99.1％。
實施例3：
在裝有冷凝管的三頸瓶中加入28.23g(0.1mol)bis-tris丙烷，20g水，27.06g溴丙烷，在溫度60℃攪拌反應4小時後，反應體系降至室溫。在室溫下，慢慢滴加21gnaoh水溶液(濃度約為5mol/l),加完後再在60℃反應4小時，冷卻至室溫，慢慢滴加21gnaoh水溶液(濃度約為5mol/l),再在60℃反應48小時。
旋轉蒸發儀加熱蒸去水，加入100ml乙醇，加熱使粘稠液體全部溶解，過濾除去nacl，濾液減壓蒸去乙醇，油狀粘稠液體加入100ml正丁醇，加熱下使粘稠狀液體全部溶解，冷去後析出固體，減壓抽濾，固體用乙酸乙酯洗滌，再真空乾燥，得到產物。正丁醇母液蒸去正丁醇再重結晶得到產物。產物經檢測，收率91.1％，純度99.2％。
實施例4：
在裝有冷凝管的三頸瓶中加入28.23g(0.1mol)bis-tris丙烷，20g水，30.57g溴丙醇，在溫度60℃攪拌反應4小時後，反應體系降至室溫。在室溫下，慢慢滴加21gnaoh水溶液(濃度約為5mol/l),加完後再在60℃反應4小時，冷卻至室溫，慢慢滴加21gnaoh水溶液(濃度約為5mol/l),再在60℃反應48小時。
旋轉蒸發儀加熱蒸去水，加入100ml正丁醇，加熱使粘稠液體全部溶解，過濾除去nacl，濾液冷去後析出固體，減壓抽濾，固體用乙酸乙酯洗滌，再真空乾燥，得到產物。正丁醇母液蒸去正丁醇再重結晶得到產物。產物經檢測，收率90.8％，純度98.9％。
實施例5：
在裝有冷凝管的三頸瓶中加入14.12g(0.05mol)bis-tris丙烷，10g水，12.31g溴丙烷，在溫度60℃攪拌反應4小時後，反應體系降至室溫。在室溫下，慢慢滴加11gnaoh水溶液(濃度約為5mol/l),加完後再在60℃反應4小時，冷卻至室溫，慢慢滴加11gnaoh水溶液(濃度約為5mol/l),再在60℃反應48小時。
旋轉蒸發儀加熱蒸去水，加入50ml乙醇，加熱使粘稠液體全部溶解，過濾除去nacl，濾液減壓蒸去乙醇，油狀粘稠液體加入50ml正丁醇，加熱下使粘稠狀液體全部溶解，冷去後析出固體，減壓抽濾，固體用乙酸乙酯洗滌，再真空乾燥，得到產物。正丁醇母液蒸去正丁醇再重結晶得到產物。產物經檢測，收率90.5％，純度98.5％。
實施例6：
在裝有冷凝管的三頸瓶中加入14.12g(0.05mol)bis-tris丙烷，10g水，13.92g溴丙醇，在溫度60℃攪拌反應4小時後，反應體系降至室溫。在室溫下，慢慢滴加11gnaoh水溶液(濃度約為5mol/l),加完後再在60℃反應4小時，冷卻至室溫，慢慢滴加11gnaoh水溶液(濃度約為5mol/l),再在60℃反應48小時。
旋轉蒸發儀加熱蒸去水，加入50ml正丁醇，加熱使粘稠液體全部溶解，過濾除去nacl，濾液冷去後析出固體，減壓抽濾，固體用乙酸乙酯洗滌，再真空乾燥，得到產物。正丁醇母液蒸去正丁醇再重結晶得到產物。產物經檢測，收率90.3％，純度99.2％。
以上所揭露的僅為本發明較佳實施例而已，當然不能以此來限定本發明之權利範圍，因此依本發明權利要求所作的等同變化，仍屬本發明所涵蓋的範圍。