製備α－生育酚酯的方法
2023-04-23 20:30:21
專利名稱：製備α－生育酚酯的方法
技術領域：
本發明涉及α-DL-生育酚酯(維生素E酯)、其衍生物和類似物的製備，其是在具有催化活性的化合物存在下使二乙醯化取代氫醌與植醇和異植醇或其類似物反應。
已知的方法主要是製備α-DL-生育酚。α-生育酚和其衍生物主要是用於飼料添加劑、抗氧劑、刺激血液循環的藥劑、降低細胞老化的藥劑以及相關應用。
根據現有技術，通常是用三甲基氫醌(TMHQ)作為起始物，用各種催化劑系統使該物質與異植醇反應(DE-OS 4243464=US-PS5,523,420、DE-OS19603142、EP0694541)。反應完成後，必須立即完全地使產物乙醯化，以得到例如常規市售的儲存穩定的維生素E乙酸酯。所有這些方法的共同特徵是它們不直接產生生育酚乙酸酯--維生素E的常規市售、儲存穩定的形式。
還試圖通過使作為離析物的三甲基氫醌酯與異植醇反應來合成生育酚。FR-A2259822(DE-OS2404621)涉及使用二乙醯化三甲基氫醌。但是，其中描述的在固體酸存在下與異植醇的縮合反應僅形成產率為約41％的α-DL-生育酚，而且不產生相應的酯。
DE-OS2160103(=US-PS3,789,086)描述了三甲基氫醌單乙酸酯與異植醇的縮合反應。使用Fe(Ⅱ)Cl2和鹽酸並同時分離反應中的水，僅形成小量的α-生育酚乙酸酯，而且必須用胺催化劑和添加超化學計量量的乙酸酐進行後乙醯化。
根據JP-OS51-80859(196年7月15日)，在氯化鋅存在下使三甲基氫醌或其酯與異植醇反應。根據該文獻，在超過100℃時反應形成α-生育酚。
本發明的目的是提供一種製備α-DL-生育酚酯的改進法，其中，反應在第一階段中儘可能地向形成酯的方向進行。
本發明提供一種製備以下通式(Ⅰ)之α-生育酚酯、衍生物或類似物的方法，
該方法的特徵在於，在滷化鋅、釋質子酸和水存在時，於25-100℃、優選40-80℃下，通式(Ⅱ)的氫醌單酯或二酯
其中R1、R2代表分枝或不分枝的C1-C20烷基，R1不同於R2或者R1=R2
R3、R4、R5代表H、C1-C3烷基，它們相同或不同與通式(Ⅲ)的烯丙醇衍生物反應，
其中n代表0-5的數，而L代表羥基、滷素、乙醯氧基、甲磺醯氧基、乙磺醯氧基、苯磺醯氧基或甲苯磺醯基，或者與通式(Ⅳ)的烯丙醇反應
其中n與上述相同，而L代表羥基、滷素或乙醯氧基。
優選使用三甲基氫醌二乙酸酯和異植醇作為反應物。該二乙酸酯特別適合根據EP-A0808815的方法來製備。
在一優選實施方案中，首先一起引入溶解的通式(Ⅱ)的酯與滷化鋅和酸，然後在該溶液中加入通式(Ⅲ)或(Ⅳ)的化合物。反應中形成的水和乙酸存留在反應混合物中，而且不除去。
出乎本領域普通技術人員意料之外的是，儘管有酸性介質以及作為產物的水存在，仍能以高濃度製得所希望的酯。反應後，任選地使用已知的方法，特別是用乙酸酐進行乙醯化，將未酯化的化合物轉化為所希望的酯。
一種經證明為特別有效的方法是，相對於引入的TMHQ二乙酸酯，將反應混合物中的水濃度設定在10-2mol％-100mol％。這可通過定量添加質子酸水溶液或濃縮質子酸來實現。使用鹽酸作為質子酸時可獲得好的產率。其它合適的酸可為硫酸、具有各種SO3濃度的硫酸/SO3混合物、三氟甲磺酸以及H0值低於或等於-11.9的相應過酸，特別是硼酸和草酸的混合物，它們的摩爾比通常為1∶1-1∶5、特別是1∶2。相對於TMHQ二乙酸酯，它們的使用濃度通常為10-2-100mol％。
相對於三甲基氫醌二乙酸酯，滷化鋅、特別是氯化鋅或溴化鋅的使用濃度特別為10-100mol％。
雖然對溶劑的使用量沒有具體限制，但優選使用0.1-100ml/gTMHQ二乙酸酯，其中1-10ml/g是特別合適的。
在一優選實施方案中，首先引入通式(Ⅱ)的起始物、包含Lewis酸和Brnsted酸的催化劑混合物以及有機溶劑，然後加入根據通式(Ⅲ)或(Ⅳ)的化合物。反應後，分離所希望的產物，並任選地使用已知方法進行酯化。
適用於該反應的有機溶劑是碳酸酯，如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯、碳酸甲乙酯、碳酸乙烯酯和碳酸丙烯酯，或者羧酸酯，如乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸正戊酯、乙酸異戊酯[CH3COOCH2CH2CH(CH3)2]、乙酸仲戊酯[CH3COOCH(CH3)(CH2)2CH3]、乙酸叔戊酯[CH3COOC(CH3)2CH2CH3]、乙酸2,2-二甲基丙酯[CH3COOCH2C(CH3)3]、乙酸2-甲基丁酯[CH3COOCH2CH(CH3)CH2CH3]、丙酸甲酯、丙酸正丁酯、丁酸乙酯、丁酸異丙酯、異丁酸甲酯、異丁酸乙酯、異丁酸異丁酯、戊酸甲酯、戊酸乙酯、異戊酸甲酯、異戊酸乙酯。其中，乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、丙酸正丁酯、丁酸乙酯、丁酸異丙酯、異丁酸甲酯、異丁酸乙酯、戊酸甲酯是特別合適的。
該有機溶劑還可為非極性溶劑，如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、石油英、石油醚、環己烷、苯、甲苯和二甲苯，或者為脂族醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、正戊醇(1-戊醇)、2-戊醇(1-甲基-1-丁醇)、3-戊醇(1-乙基-1-丙醇)、異戊醇(3-甲基-1-丁醇)、叔戊醇(1,1-二甲基-1-丙醇)、2,2-二甲基-1-丙醇、1,2-二甲基-1-丙醇、2-甲基-1-丁醇和3-甲基-2-丁醇。其中特別優選的是正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、正戊醇、2-戊醇、3-戊醇、異戊醇和叔戊醇、以及上述溶劑的混合物。在溶劑混合物中，其中一種溶劑可用作共溶劑。
此外，使用如碳酸乙烯酯或碳酸丙烯酯的環碳酸酯以及乙酸的開鏈酯如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和乙酸異丁酯，對選擇性有特別的影響。
還可在液體或超臨界二氧化碳溶劑中進行環縮合反應。而且沒有任何物質可以阻止反應的繼續進行，及回收適當溶劑中的催化劑。
根據本發明，在質子酸和滷化鋅存在下，由三甲基氫醌二或單乙酸酯和異植醇或權利要求1中詳細描述的化合物簡單地合成DL-α-生育酚或DL-α-生育酚乙酸酯是完全出乎意料之外的，這是因為根據現有技術，在反應期間形成的縮合水通常要從反應體系中除去。但是相反地，在本發明的方法中，水起到催化的作用，而且如果選擇性地進行反應，該水還是必須的。
另外還發現，本發明的方法大大地簡化了常規方法，與現有技術不同，使用酯化的TMHQ，而且其中的酯基在通式(Ⅰ)的最終產物中以出乎意料之外的程度得到保留。因此，在隨後的乙醯化中節省了乙酸酐。
另一方面，還可皂化反應的粗產物，以形成作為最終產物的DL-α-生育酚。
因此，證明了可將生育酚乙酸酯合成法轉化為可工業應用的經濟方法，其減少了反應步驟，並降低了原料的成本。
實施例1合成下式的α-DL-生育酚乙酸酯
將在15ml己烷、0.7ml正丁醇和15ml乙酸正丙酯中的10.9g(=46mmol)三甲基氫醌1,4-二乙酸酯(GC:100％)、5.2g(=38.17mmol=83mol％，相對於TMHQ-DA)ZnCl2和0.65ml濃鹽酸加熱至60℃。於4小時的時間內在該溶液中滴加14.5g(=48mmol)的異植醇(GC:＞98％)。添加完成後，在60℃下繼續攪拌2小時。反應完成後，立即將混合物冷卻至室溫，並在所得反應混合物中添加100ml石油醚。用2×20ml水和2×20ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌上述溶液。分離有機相，在硫酸鎂上乾燥，並在過濾鹽後在旋轉蒸發器中抽提溶劑。得到21g黃色油狀物，根據HPLC分析，該油狀物的組成如下28wt％維生素E(=5.88g)、65.8wt％維生素E乙酸酯(=13.82g)、1.6wt％(=0.34g)TMHQ單乙酸酯。將游離維生素E成分轉化為維生素E乙酸酯等量物後，發現生育酚乙酸酯的總產率為20.27g，相當於理論值的93.2％。TMHQ二乙酸酯的轉化率是定量的。實施例2從TMHQ-DA合成生育酚乙酸酯使用與實施例1相同的方法，並在15ml乙酸異丁酯中首先引入10.9g(=46mmol)TMHQ二乙酸酯。在該溶液中加入0.63ml濃鹽酸和5.2g(=38.17mmol)ZnCl2。在6小時的時間內於60℃下加入異植醇(14.5g=48mmol)。常規處理後，得到21.7g棕色粗產物，根據HPLC分析，該粗產物具有以下組成37.6wt％生育酚和54.5wt％生育酚乙酸酯。TMHQ二乙酸酯的轉化率為100％，但仍發現0.74wt％的TMHQ-MA。這相當於維生素E乙酸酯的產率為11.8g，維生素E的產率為8.16g。在將維生素E轉化為維生素E乙酸酯後，這相當於95.45％的產率。TMHQ-MA轉化率為98.17％時，維生素E的選擇性為42％。維生素E乙酸酯的選擇性為55.3％。所希望產物的總選擇性為97.3％。實施例3由TMHQ-MA合成生育酚乙酸酯使用與實施例1相同的方法，但不使用二乙酸酯，而是使用通過選擇性皂化反應得到的TMHQ單乙酸酯。在15ml乙酸乙酯中首先引入5.2g(38.17mmol)ZnCl2和8.9g(=45.8mmol)TMHQ單乙酸酯，然後在該混合物中加入0.63ml濃鹽酸，並將混合物加熱至60℃。在2.5小時的時間內連續滴加異植醇13.8g(=46.5mmol)。使反應在50℃下繼續進行2.5小時。常規處理後，得到棕色油狀物，根據HPLC分析，該油狀物具有以下組成4.83wt％TMHQ-MA、18wt％維生素E和66.9wt％維生素E乙酸酯。最終重量為21.0g。這相當於產率為84％。轉化率為88.6％，生育酚和生育酚乙酸酯的選擇性為94.8％。實施例4由TMHQ-DA合成生育酚乙酸酯組分的添加順序與實施例1相同，在15ml乙酸正丙酯中首先引入5.2g(38.17mmol)ZnCl2、0.65ml濃鹽酸和10.9g(=46.1mmol)TMHQ-DA。然後在4.5小時的時間內於50℃下加入異植醇14.5g(=48.9mmol)，並繼續攪拌1.5小時。常規處理後，得到19.3g蜂蜜色油狀物，根據HPLC分析，該油狀物具有以下組成15.8wt％維生素E和64.5wt％維生素E乙酸酯。將所形成的維生素E成分轉化為等量的維生素E乙酸酯後，相當於產率為72.5％。實施例5合成α-生育酚乙酸酯使用與實施例4相同的方法，相同化學計量量的添加物，但使用15ml乙酸異丁酯代替乙酸正丙酯作為溶劑，並在混合物中添加0.83ml的水。於50℃下反應6小時後，以相同的方法處理混合物，得到淺棕色油狀物的產物，根據HPLC分析，該油狀物具有以下組成20.1wt％維生素E和67.71wt％維生素E乙酸酯。檢測相應的單乙酸酯的含量為2.0wt％。因此，產率為理論值的90％。實施例6由α-生育酚乙酸酯使用與實施例4相同的方法，並在15ml甲基異丁基酮中首先引入5.2g(=38.17mmol)ZnCl2和8.9g(=45.8mmol)TMHQ單乙酸酯，然後在該混合物中加入0.63ml濃鹽酸，並將混合物加熱至35-40℃。保持該溫度，並在2.5小時的時間內加入異植醇13.8g(=46.5mmol)，然後繼續攪拌2.5小時。冷卻後，用10ml水洗滌混合物。在有機相中加入60ml甲苯，用20ml 2％氫氧化鈉溶液洗滌該混合物，接著用20ml水再洗滌，乾燥，並最後在旋轉蒸發器上蒸發。得到19.1g棕色糖漿樣油狀物，根據定量HPLC分析，該油狀物具有含量為47.7wt％的α-生育酚乙酸酯。這相當於產率為42.1％。在轉化率為85.4％時，TMHQ-MA對生育酚乙酸酯的選擇性為49.3％。僅檢測到痕量的游離生育酚。實施例7由TMHQ-MA合成α-生育酚乙酸酯使用與實施例4相同的方法，並在15ml甲基異丁基酮中首先引入5.2g(38.17mmol)ZnCl2和8.9g(=45.8mmol)TMHQ單乙酸酯，然後在該混合物中加入0.63ml濃鹽酸，並將混合物加熱至50℃。保持該溫度，並在2.5小時的時間內加入異植醇13.8g(=46.5mmol)，繼續攪拌2.5小時。冷卻後，用10ml水洗滌混合物。在有機相中加入60ml甲苯，用20ml 2％氫氧化鈉溶液洗滌混合物，然後用20ml水再洗滌，乾燥，最後在旋轉蒸發器中蒸發。得到21.7g棕色糖漿樣油狀物，根據HPLC定量分析，該油狀物中α-生育酚的含量為13.15wt％，而生育酚乙酸酯的含量為80.42wt％。將維生素E成分轉化為相應的維生素E乙酸酯等量物後，產率為20.58g或者95.1％。實施例8由TMHQ-DA合成α-生育酚乙酸酯使用與實施例1相同的方法，但不使用濃鹽酸作為質子酸，而是在反應期間將氯化氫氣體連續地引入反應溶液中，並使用水分離器，以從體系中除去反應形成的水。首先將9.2g(=67.5mmol=68.4mol％，相對於TMHQ-DA)ZnCl2和23.6g(=98.62mmol)TMHQ二乙酸酯引入至100ml甲苯中，在該混合物中添加0.17g十八烷胺，然後將混合物加熱至回流溫度。保持該溫度，並在2.5小時的時間內定量加入29.6g(=99.8mmol)異植醇，並繼續攪拌2.5小時。在加入異植醇期間以及反應後，向反應溶液中引入氯化氫。冷卻混合物，將粗混合物重新溶解在400ml石油醚中，並用合適量的水和碳酸氫鈉溶液按常規順序洗滌。在旋轉蒸發器中蒸發所得有機相。得到41.0g棕色糖漿樣油狀物。根據HPLC定量分析，該油狀物包含2.9wt％α-生育酚，而生育酚乙酸酯的含量為69.5wt％。在將維生素E成分轉化為相應的維生素E乙酸酯等量物後，產率為29.8g或者63.9％。對比例1(根據EP0694541)從TMHQ合成α-生育酚使用該專利中描述的方法，並首先在54ml甲基異丁基酮溶劑中引入23.3g(=153mmol)TMHQ和17.5g(=129mmol)ZnCl2和2.2ml濃鹽酸。在3小時的時間內在上述溶液添加46.1g(=153mmol)異植醇。反應溫度為25-30℃，反應時間為5小時。常規處理後，得到棕色油狀終產物，最終重量為61.8g。根據HPLC定量分析，該油狀物中α-生育酚的含量為91.4wt％。這相應於產率為78.1％。實施例9-13合成α-生育酚乙酸酯進行以下實驗，以調查共溶劑對庚烷溶劑的影響。使用實施例1中描述的方法，但使用濃氫溴酸作為質子酸，不從系統中除去縮合反應形成的水或者乙酸。首先在10ml庚烷中引入8.6g(=38.2mmol=82.9mol％，相對於TMHQ-DA)ZnBr2和10.9g(=46.1mmol)TMHQ二乙酸酯。根據實驗，加入1ml具體的醇作為共溶劑。在所述混合物中加入1.3ml 47％氫溴酸(=11.49mmol=24.9mol％)。然後於60℃下在1.5小時的時間內加入105mol％(=14.5g=48.9mmol)異植醇。保持該溫度，並繼續攪拌2小時。冷卻混合物，進行常規處理。下表顯示了一系列實驗中維生素E和維生素E乙酸酯的產率和含量。
實施例14-21合成α-生育酚乙酸酯進行以下實驗，以調查ZnCl2濃度的影響。使用實施例1中描述的方法，但使用濃鹽酸作為質子酸，而且不從系統中除去縮合反應形成的水或者乙酸。首先在乙酸異丁基酯中引入下表所示量的氯化鋅和10.9g(=46.1mmol)TMHQ二乙酸酯。在該混合物中加入0.63ml的37％鹽酸。於60℃下在4.0小時的時間內加入105mol％(=14.5g=48.9mmol)異植醇。保持該溫度，並繼續攪拌2小時。冷卻混合物，並進行常規處理。下表顯示了-系列實驗中維生素E和維生素E乙酸酯的產率和含量。
*粗產物由THMQ-DA、TMHQ-MA、維生素E和維生素E乙酸酯組成**為確定產率，將維生素E成分轉化為維生素E乙酸酯等量物。標準實驗10.9g TMHQ-DA(100％)=46.1mmol14.5g異植醇(BASF:GC:＞98％)=48.9mol
質子酸0.63ml濃鹽酸Lewis酸Xg氯化鋅，溫度60℃，反應時間6小時實施例22-28合成α-生育酚乙酸酯進行以下實驗，以調查ZnBr2濃度的影響。使用實施例14-21中描述的方法，但使用濃氫溴酸作為質子酸。不從系統中除去縮合反應形成的水或者乙酸。首先在庚烷和丁醇的混合溶劑中引入下表所示量的溴化鋅和10.9g(=46.1mmol)TMHQ二乙酸酯。在該混合物中加入0.63ml的47％氫溴酸。於60℃下在2.0小時的時間內加入105mol％(=14.5g=48.9mmol)異植醇。保持該溫度，並繼續攪拌2小時。冷卻混合物，並進行常規處理。下表顯示了一系列實驗中維生素E和維生素E乙酸酯的產率和含量。<
>*粗產物由THMQ-DA、TMHQ-MA、維生素E和維生素E乙酸酯組成**為確定產率，將維生素E成分轉化為維生素E乙酸酯等量物。標準實驗10.9g TMHQ-DA(100％)=46.1mmol14.5g異植醇(BASF:GC:＞98％)=48.9mmol質子酸0.63ml濃氫溴酸Lewis酸Xg溴化鋅，溫度60℃，反應時間4小時溶劑15ml庚烷，1.5ml正丙醇實施例29-38α-生育酚乙酸酯的合成進行以下實驗，以調查在溴化鋅作為Lewis酸存在時質子酸性質的影響。在該調查中包括礦物酸和有機酸。如下進行實驗首先在15ml庚烷和1.5ml作為共溶劑的丁醇中引入TMHQ-DA，然後加入適當量的酸水溶液以及作為Lewis酸的溴化鋅。在水浴中將混合物加熱至60℃，在起始的15分鐘後，在3小時的時間內連續地加入異植醇。再進行3小時反應後，對混合物進行常規的處理。下表顯示了由此得到的產率和轉化率。
*以引入的TMHQ-DA計，括號中的數字與引入的酸水溶液有關；**以總維生素E乙酸酯計算的產率(在蒸餾前)。標準實驗10.9g TMHQ-DA(100％)=46.1mmol15ml庚烷，1ml超純丁醇
8.6g ZnBr2(=38.2mmol=82.9mol％)14.5g異植醇(BASF:GC:＞98％)=48.9mmol反應溫度60℃實施例39/40α-生育酚乙酸酯的合成首先在合適量的碳酸丙烯酯中引入TMHQ-DA、Lewis酸和質子酸。在水浴中將混合物加熱至60℃，在起始的15分鐘後，在3小時的時間內連續地加入異植醇。在該系列實驗中，TMHQ-DA/異植醇的化學計量比為3∶1。溶劑的量是變化的。再進行3小時反應後，用石油醚萃取碳酸丙烯酯相。分析兩個相。重新使用碳酸丙烯酯相中的未反應TMHQ酯。下表顯示了由此得到的產率和轉化率。
*以引入的異植醇計；**相對於異植醇的Brnsted酸濃度；***以總維生素E乙酸酯計算的產率(在蒸餾前)。初始重量32.7g=138mmol TMHQ-DA；13.8g=46mmol IP；2.5gZnCl2(=18.4mmol=82.9mol％)；1.12ml濃鹽酸實施例41-45α-生育酚乙酸酯的合成首先在碳酸丙烯酯中引入TMHQ-DA、Lewis酸和質子酸。在水浴中將混合物加熱至60℃，在起始的15分鐘後，在3小時的時間內連續地加入異植醇。在該系列實驗中，相對於TMHQ-DA，異植醇過量5mol％。再進行3小時反應後，用石油醚萃取碳酸丙烯酯相。所述產率不計在碳酸丙烯酯相中的維生素E或者維生素E乙酸酯。下表顯示了由此得到的產率和轉化率。
*相對於TMHQ-DA的Brnsted酸濃度；**以總維生素E乙酸酯計算的產率(在蒸餾前)，以TMHQ-DA計。初始重量10.9g=46mmol TMHQ-DA；14.75g=49mmol IP；2.5g ZnCl2(=18.4mmol=82.9mol％)；0.62g H2O(=75mol％H2O)；H+計算=H3BO3/C2O4H2(摩爾比1∶2)=12.5-25mol％實施例46-51α-生育酚乙酸酯的合成進行以下實驗，以調查在溴化鋅作為Lewis酸存在時水濃度和Brnsted酸濃度的影響。如下進行實驗首先在15ml庚烷和1.5ml作為共溶劑的丁醇中引入TMHQ-DA，然後加入適當量的酸水溶液以及作為Lewis酸的溴化鋅。在水浴中將混合物加熱至60℃，在起始的15分鐘後，在3小時的時間內連續地加入異植醇。再進行3小時反應後，對混合物進行常規的處理。下表顯示了由此得到的產率和轉化率。
>*以引入的TMHQ-DA計，括號中的數字與引入的酸水溶液有關；**以引入的TMHQ-DA計；***以總維生素E乙酸酯計算的產率(在蒸餾前)。標準實驗10.9g TMHQ-DA(100％)=46.1mmol15ml庚烷，1ml超純丁醇8.6g ZnBr2(=38.2mmol=82.9mol％)14.5g異植醇(BASF:GC:＞98％)=48.9mmol對比例2根據JP-OS Sho 51-80859在125℃下製備DL-α-生育酚乙酸酯首先將在20ml乙酸丁酯中的15.5g(=65.6mmol)TMHQ-DA和12.0g(=88mmol)氯化鋅引入至200ml三頸燒瓶中，該燒瓶裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計和滴液漏鬥。所得混合物在氮氣流下回流，其中回流溫度為125℃。將溶解在另外10ml乙酸丁酯中的37.7g(=127.3mmol)異植醇於50分鐘內滴加至所述沸騰混合物中。反應在回流下繼續進行4小時。反應完成後，立即用水萃取反應混合物，其中氯化鋅進入水相，而生育酚/生育酚乙酸酯混合物仍留在有機相中。根據氣相色譜分析，TMHQ-DA轉化完全，生育酚的粗產率為22.5％，生育酚乙酸酯的產率為45.8％，相對於TMHQ-DA，生育酚/生育酚乙酸酯的總產率為68％。對比例3根據JP-OS Sho 51-80859在60℃下製備DL-α-生育酚乙酸酯(催化劑=ZnCl2，無質子酸)方法與對比例1中描述的相同，但反應溫度降低至60℃。按常規處理後，對混合物的有機組成進行氣相色譜分析，100％的起始物TMHQ-DA都被回收。因此，反應在該條件下沒有進行。
權利要求
1.一種製備以下通式(Ⅰ)之α-生育酚酯、其衍生物或類似物的方法，
該方法的特徵在於，在滷化鋅和釋質子酸存在時，於25-100℃下使通式(Ⅱ)的氫醌單酯或二酯
其中R1、R2代表分枝或不分枝的、飽和或不飽和的C1-C20烷基，R3、R4、R5代表H、C1-C3烷基，它們相同或不同與通式(Ⅲ)的烯丙醇衍生物反應，
其中n代表0-5的數，而L代表羥基、滷素、乙醯氧基、甲磺醯氧基、乙磺醯氧基、苯磺醯氧基或甲苯磺醯基，或者與通式(Ⅳ)的烯丙醇反應
其中n與上述相同，而L代表羥基、滷素或乙醯氧基。
2.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，以TMHQ二酯、特別是二乙酸酯計，在有10-2-100mol％滷化鋅時進行反應。
3.如權利要求1和2所述的方法，其特徵在於，所述質子酸為鹽酸或氫溴酸或硫酸或三氟甲磺酸或硼酸與草酸的混合物。
4.如權利要求1-3所述的方法，其特徵在於，以TMHQ二乙酸酯計，質子酸的使用濃度為1-100mol％。
5.如權利要求1-4所述的方法，其特徵在於，使用0.1-100ml溶劑/g TMHQ二乙酸酯，特別是1-10ml/g。
6.如權利要求1-5所述的方法，其特徵在於，所用溶劑是C-1至C-4碳鏈醇的環或脂族碳酸酯，或者羧酸酯或非極性溶劑如脂族烴或芳香烴。
7.如權利要求1-6所述的方法，其特徵在於，TMHQ二乙酸酯與異植醇的反應摩爾比為1∶1-10∶1。
8.如權利要求1-7所述的方法，其特徵在於，反應是連續進行的。
9.如權利要求1-8所述的方法，其特徵在於，反應期間形成的反應水至少部分存留在反應混合物中。
10.如權利要求1-9所述的方法，其特徵在於，首先在溶劑中引入通式(Ⅱ)的酯、滷化鋅和質子酸，然後在該混合物中添加通式(Ⅲ)或(Ⅳ)的化合物。
全文摘要
本發明涉及下式之α－生育酚酯、其衍生物和類似物的製備方法,其中,在滷化鋅和質子酸存在下,於25—100℃使氫酯的單酯或二酯與烯丙醇衍生物或烯丙醇反應。
文檔編號C07B61/00GK1224012SQ9812568
公開日1999年7月28日 申請日期1998年12月21日 優先權日1997年12月20日
發明者斯特芬·克裡爾, 弗朗克·許布納, 賴納·哈恩, 霍斯特·魏格爾, 克勞斯·胡特馬赫爾 申請人:德古薩股份公司