洛匹那韋在製備預防或治療缺血性心腦血管疾病的藥物中的應用的製作方法
2023-04-24 07:23:11 1
洛匹那韋在製備預防或治療缺血性心腦血管疾病的藥物中的應用的製作方法
【專利摘要】本發明涉及一種藥物新用途，具體地涉及洛匹那韋通過抑制HMGB1的表達預防或治療缺血性心腦血管疾病。在上述應用中，其使用劑量範圍是120mg～6000mg；優選120～3000mg。
【專利說明】洛匹那韋在製備預防或治療缺血性心腦血管疾病的藥物中 的應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種藥物新用途，具體地涉及洛匹那韋通過抑制HMGB1的表達預防或 治療缺血性心腦血管疾病。
【背景技術】
[0002] 缺血性腦中風是嚴重危害人類健康的重大疾病，理論上的治療手段包括：（1)發 病後3_6h內溶栓治療。（2)神經保護治療缺血引起的繼發性神經損害。（3)神經修復促進 存活神經細胞突觸重構和神經細胞新生，包括神經再生（neuroregeneration)和神經發生 (neurogenesis)。早期溶栓治療是目前公認的療效最確切的方法，但治療時間窗窄，且需嚴 格控制適應症。目前僅約3%?5%的患者能得到溶栓治療。因此神經保護成為缺血性腦 中風治療重要內容，直接關係到中風患者功能預後。
[0003] 冠心病（coronary heart disease，CHD)，是以動脈粥樣硬化病變為基礎，因冠狀 動脈狹窄、血栓形成而導致心肌組織病理和功能損害的一組疾病。冠心病的病因和發病機 制尚未明確，可能與商脂血症、商血壓、糖尿病、肥胖症及吸菸等因素有關。2003年至2006 年美國健康與營養調查研究數據顯示：約有1760萬20歲以上的美國人患有冠心病，其發 病率為7. 9%，並且20歲以上的美國人患心肌梗死的發病率高達3.6% ;美國心臟、肺和血 液研究所的調查研究表明：2010年美國將新增78. 5萬冠心病患者，同時約有47萬患者冠 心病復發；2006年，美國每6個病逝的人中就會有1個冠心病患者。流行病學資料顯示， 目前全球心衰患者的數量已高達2250萬，並且仍以每年200萬的速度遞增。Framingham Heart Study報告指出：目前導致心衰的主要疾病是冠心病而不是以往的高血壓或心臟 瓣膜疾病。在過去的40年，美國男性因冠心病而導致的心衰每10年的增長率為26%，而 女性增長率高達 48% [Gheorghiade M，Sopko G，De Luca L，Velazquez EJ，Parker JD， Binkley PF，Sadowski Z，Golba KS，Prior DL，Rouleau JL，Bonow R0. Navigating the Crossroads of Coronary Artery Disease and Heart Failure. Circulation.2006 ； 114(11) :1202-1213.]。因此，控制冠心病病情、改善冠心病預後具有重要意義。
[0004] 高遷移率族蛋白B1 (high mobility group protein, HMGB1)是一種高度保守的核 蛋白，廣泛分布於哺乳動物細胞。隨著其晚期促炎作用的發現，HMGB1成為近年來危重醫學 研究的熱點靶點。研究顯示HMGB1在急性腦缺血和急性心肌梗死進展扮演重要角色[Jiang WL,Fu FH,Tian JW,Zhu HB,Hou J. Curculigoside A attenuates experimental cerebral ischemia injury in vitro and vivo.Neuroscience. 2011,192 :572-579. ；Jiang WL, Zhang SP, Zhu HB, Hou J. Cardioprotection of Asperosaponin X on experimental myocardial ischemia injury.Int J Cardiol. 2012,155 :430-436.]
[0005] 臨床上洛匹那韋與利託那韋合用（商品名克力芝）用於HIV/AIDS感染的治療，亦 可與其它抗逆轉錄病毒藥物聯用於成人和6個月以上兒童的HIV感染治療，但洛匹那韋在 預防或治療缺血性心腦血管疾病的藥理作用未見報導。本發明人通過大量的研究發現洛匹 那韋可以通過抑制HMGB1的表達從而在預防或治療缺血性心腦血管疾病。基於此，本發明 人發明了洛匹那韋通過抑制HMGB1表達從而減輕缺血性心腦血管疾病損傷。
【發明內容】
[0006] 本發明提供了洛匹那韋在製備治療或預防缺血性心腦血管疾病的藥物中的應用。
[0007] 本發明提供了洛匹那韋在製備治療或預防冠心病、心絞痛、心肌缺血的藥物中的 應用。
[0008] 本發明提供了洛匹那韋在製備治療或預防心衰的藥物中的應用。
[0009] 本發明提供了洛匹那韋在製備治療或預防腦缺血的藥物中的應用。
[0010] 本發明提供的藥物在用於缺血性心腦血管疾病時，其口服使用劑量範圍是 120mg ?6000mg，優選 120 ?3000mg。
[0011] 本發明提出的藥物可以和藥學上可接受的載體或輔料組成的藥物，該藥物可以以 藥學常規方法製備成片劑、膠囊劑、滴丸劑，優選以片劑形式存在。
【具體實施方式】
[0012] 實施例1洛匹那韋片劑製備
[0013] 稱取120. 0g洛匹那韋、和120. 0g羧甲基澱粉鈉充分混合均勻後過100目篩，加入 適量的3% PVPK3(I水溶液適量制軟材，20目篩制粒，60°C乾燥3小時，18目篩整粒，加入2. 0g 硬脂酸鎂，混合均勻後壓片，調節片重約240mg，即得。
[0014] 具體實施例
[0015] 試驗例1洛匹那韋對大鼠心肌缺血損傷的影響
[0016] 1.1實驗材料
[0017] 洛匹那韋（純度99. 5%，購買於上海翰香生物科技有限公司）
[0018] 氯化硝基四氮唑藍（N-BT)，由軍事醫學科學院藥材供應站提供
[0019] 實驗動物：普通級SD大鼠，雄性，體重280g_350g，雌雄各半，山東綠葉製藥股份有 限公司實驗動物中心提供，合格證號：SYXK (魯）20030020。
[0020] 1. 2方法與結果：
[0021] 動物隨機分為模型對照組（生理鹽水）、硝苯地平組（6mg/kg)、洛匹那韋灌胃劑量 組1 (12mg/kg)、洛匹那韋灌胃劑量組2 (50mg/kg)、洛匹那韋灌胃劑量組3 (300mg/kg)、洛匹 那韋灌胃劑量組4(600mg/kg)。每組10隻。禁食12小時後，ip.烏拉坦（1.2g/kg)麻醉， 測肢體II導聯心電圖。剪去左胸前皮毛，碘酒及酒精消毒，沿胸骨左緣lcm處，剪開胸壁 肌肉及二條肋骨，迅速打開胸腔，暴露心臟，在動脈圓錐與左心耳之間結紮左冠狀動脈，立 即將心臟放回，排擠出胸腔空氣，用止血鉗閉合胸腔，造成大鼠急性心肌缺血模型。硝苯地 平組在麻醉前灌胃給藥，灌胃給藥組連續給藥3天，於第2天給藥後禁食16h後，第3天給 藥30分鐘後手術。記錄給藥前及給藥後1. 5h、3h心電圖，測量心電圖J點的升高值，6h後 取出心臟，以冷生理鹽水洗淨後，-20°C冰箱冷凍過夜。次日，將冷凍的心臟由結紮處至心 尖部等厚切成5片，浸入新鮮配製的0. 25% N-BT磷酸緩衝液（pH7. 4)中。37°C水浴振搖 10?15min。用濾紙吸乾切片表面的染色液，分離染色部分和未染色部分，稱重，記算梗死 面積。梗死面積（％)=梗死部分重量八非梗死部分重量+梗死部分重量）X 100%。數 據用i±SD表示，以組間t檢驗進行統計學處理。
[0022] 結果如表1所示，心肌缺血6小時後，模型組大鼠缺血面積達到28 %左右。洛 匹那韋灌胃劑量組l(12mg/kg)、洛匹那韋灌胃劑量組2(50mg/kg)、洛匹那韋灌胃劑量組 3(300mg/kg)、洛匹那韋灌胃劑量組4(600mg/kg)降低肢體導聯心電圖J點的升高、減少缺 血面積（與模型組比較，P<〇.〇5或p 0· 05)。
[0023] 表1洛匹那韋對大鼠心肌缺血損傷的影響（η = 10)
[0024]
【權利要求】
1. 本發明提供了洛匹那韋在製備治療或預防缺血性心腦血管疾病的藥物中的應用。
2. 根據權利要求1所述的應用，洛匹那韋是通過抑制HMGB1表達達到治療或預防缺血 性心腦血管疾病的藥物中的應用。
3. 根據權利要求2所述的應用，洛匹那韋可預防或治療冠心病、心絞痛、心肌缺血。
4. 根據權利要求2所述的應用，洛匹那韋可預防或治療心衰。
5. 根據權利要求2所述的應用，洛匹那韋可預防或治療腦缺血。
6. 根據權利要求3、4、5所述的應用，洛匹那韋用於缺血性心腦血管疾病時，其口服使 用劑量範圍是120mg?6000mg ;優選120?3000mg。
7. 根據權利要求6所述的應用，洛匹那韋和藥學上可接受的載體或輔料組成的藥物， 該藥物可以以藥學常規方法製備成片劑、膠囊劑，優選以片劑形式存在。
【文檔編號】A61P9/04GK104095853SQ201410320088
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2014年7月8日 優先權日:2014年7月8日
【發明者】蔣王林, 亢澤春, 徐洋, 紀雲霞 申請人:濱州醫學院