用作治療有關支氣管收縮的機能障礙的藥物的化合物的製作方法
2023-04-24 00:13:06 6
專利名稱：用作治療有關支氣管收縮的機能障礙的藥物的化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及用作藥物的、對5-HT4受體具有激動活性的化合物，和所述化合物在藥物製備中的用途，該藥物用於人或動物體有關支氣管收縮的機能障礙的治療或預防，以及將所述化合物給藥的治療方法。本發明還涉及用作藥物的、對5-HT2A受體具有拮抗活性的化合物，和所述化合物在藥物製備中的用途，該藥物用於人或動物體有關支氣管收縮的機能障礙的治療或預防，以及將所述化合物給藥的治療方法。
背景技術：
5-HT(血清素；3-(β-氨基乙基)-5-羥基吲哚)型受體是熟知的，存在於身體各處，例如在氣道中，人們主要報導了它們與CNS、肌肉和胃機能障礙治療的相關性，例如WO98/18458和US5,246,935。在這類治療中，經常使用對5-HT1型受體具有激動活性的化合物。作為其他5-HT受體的實例，可以提到5-HT2、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7型。關於5-HT受體的最新評論，參見Gerhardt，C.C.，van Heerikhuizen，H.《歐洲藥理學雜誌》(Eur.J.Pharm.)，334，1-23(1997)，引用在此作為參考文獻。
5-HT2型受體也是熟知的，例如US5,869,947、US5,705,519和US5,246,935。人們已經報導了5-HT2型受體例如與CNS和神經元機能障礙的相關性。這類機能障礙經常用對5-HT2A、5-HT2B或5-HT2C型受體具有拮抗活性的化合物加以治療。這類化合物的實例是利坦色林和萘呋胺。各種5-HT受體的典型激動劑和拮抗劑公開在R.A.Glennon《神經科學與生物行為評論》(Neuroscience andBiobehavioral Reviews)，14，35-47(1990)，其全部內容引用在此作為參考文獻。
SU1,701,320A1公開了血清素用於急性哮喘發作治療的用途。這篇文獻沒有提出任何關於血清素的受體機理，血清素是一種對氣道既具有收縮效應也具有鬆弛效應的化合物，下文對此作進一步討論。
在Keith J.Watling編著的《RBI受體分類與信號轉導手冊》(RBI Handbook of Receptor Classification and SignalTransduction)第3版，1998，RBI，One Strathmore Road，Natick，MA01760-2447，USA中，公開了對各種受體具有激動或拮抗活性的化合物。
發明的公開本發明基於這樣一種新穎的發現，某些5-HT受體在調節支氣管收縮中是極為重要的。總之，本文公開了對5-HT4受體具有激動活性的化合物在其給藥後帶來支氣管鬆弛作用，因此適合作為藥物，用於支氣管收縮障礙的治療。本文還公開了對5-HT2受體、尤其是5-HT2A受體具有拮抗活性的化合物是適用於支氣管收縮障礙治療的藥物。還公開了用於支氣管收縮障礙治療的方法。
本文所用的表達方式支氣管收縮障礙指的是平滑肌力異常增加，導致部分或全部肺氣道和/或肺外氣道的直徑減小。所述表達方式也指例如由哮喘或任何其他與之有關的障礙所致腫脹、水腫、血漿外滲或黏膜分泌而導致的氣流減少。
因此，本發明在其一方面涉及用作藥物的、對5-HT4受體具有激動活性的化合物。另一方面涉及所述化合物在藥物製備中的用途，該藥物用於人或動物體的治療或預防，其中該藥物打算用於有關支氣管收縮的機能障礙、例如哮喘的治療。
在優選的實施方式中，本發明涉及對5-HT4受體具有激動活性的化合物在藥物製備中的用途，該藥物用於有關支氣管收縮的機能障礙的治療或預防，其中所述激動劑能夠減少病理性支氣管收縮達至少30％，優選為至少60％，最優選為至少90％。
本發明在另一方面還涉及用作藥物的、對5-HT2A受體具有拮抗活性的化合物。另一方面涉及所述化合物在藥物製備中的用途，該藥物用於人或動物體的治療或預防，其中該藥物打算用於有關支氣管收縮的機能障礙、例如哮喘的治療。
在優選的實施方式中，本發明涉及對5-HT2A受體具有拮抗活性的化合物在藥物製備中的用途，該藥物用於有關支氣管收縮的機能障礙的治療或預防，其中所述拮抗劑能夠減少病理性支氣管收縮達至少30％，優選為至少60％，最優選為至少90％。
所述支氣管收縮還可能存在於這樣的機能障礙中，例如肺氣腫、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、抑鬱、食慾缺乏性或食慾過盛性進食障礙、焦慮或各種精神病狀態，包括精神分裂症。
本發明還涉及對5-HT2A受體具有拮抗活性的化合物與對5-HT4受體具有激動活性的化合物的組合在藥物製備中的用途，該藥物用於有關支氣管收縮的機能障礙的治療或預防。在優選的實施方式中，所述具有激動活性的化合物是對5-HT4受體具有激動活性的血清素或其衍生物。5-HT2A受體拮抗劑與該激動劑的這種組合增加體內血清素的傳遞，特別是在血清素攝取抑制劑(SRI)的存在下更是如此。進而，按照本發明所使用的、對5-HT4受體具有激動活性的化合物還可用於本組合實施方式。確切地說，所述藥物打算用於哮喘和與之有關的障礙的治療。
按照本發明，若干已知物質驚人地能夠刺激5-HT4受體，且不激活收縮性5-HT2A受體，從而對支氣管收縮產生鬆弛效應。這類激動性化合物選自SC53116、ML10302、RS67506和BIMU8，它們是如下定義的，以及更加非特異性的5-醯氨基色胺，和它們的具有相同或實質上相同鬆弛效應的衍生物和藥學上可接受的鹽。
本發明還涉及一種或多種上述激動性化合物在藥物製備中的用途，該藥物用於有關支氣管收縮的機能障礙的治療或預防SC53116，即4-氨基-5-氯-N-[[(1S，7aS)-六氫-1H-pyrrolizin-1-基]甲基]-2-甲氧基-苯甲醯胺，結構式如下 ML10302，即4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酸-2-(1-哌啶基)乙酯，結構式如下 RS67506，即N-[2-[4-[3-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-氧代丙基]-1-哌啶基]乙基]-1-甲磺醯胺一鹽酸鹽，結構式如下 BIMU8，即2，3-二氫-N-[(3-內)-8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-3-(1-甲基乙基)-2-氧代-1H-苯並咪唑-1-醯胺一鹽酸鹽，結構式如下 5-醯氨基色胺，結構式如下 BIMU1、BIMU8、BRL24924、西沙必利、DAU6236、5-羥基-N，N-二甲基色胺、ML-1035、ML10302、5-甲氧基色胺、甲氧氯普胺、莫沙必利、8-OH-DPAT(8-羥基-2-二丙氨基四氫化萘)、普魯卡羅必利(Prucalopride)、R076186、R093877、倫扎必利、RS17017、RS56532、RS57639、RS67333、RS67506、RS67532、SB204070、SB205149、SC-53116、SC-49518、SK-951、SDZ216-454、SR59768、TKS159、VB20B7、YM-47813、YM-53389、YM-09151、扎考必利、澤瑪克(Zelmac)和它們的具有實質上相同鬆弛效應的衍生物和藥學上可接受的鹽，其中所述激動劑能夠減少病理性支氣管收縮達至少30％，優選為至少60％，最優選為至少90％。
按照本發明，若干已知的拮抗性化合物驚人地能夠影響5-HT2A受體，從而產生收縮減少效應，即鬆弛效應，它們選自酮色林、AMI-193或MDL100，907，和它們的具有相同或實質上相同收縮減少效應的衍生物和藥學上可接受的鹽。
因而，本發明還涉及一種或多種上述化合物在藥物製備中的用途，該藥物用於有關支氣管收縮的機能障礙的治療或預防，也就是酮色林，即7-疊氮基-3-[2-[4-(4-氟苯甲醯基)-1-哌啶基]乙基]-1-6-碘-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，結構式如下 AMI-193，即8-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-4-酮，結構式如下 ALEPH-2、安哌齊特、安麥角、芳氧基烷基咪唑啉、1-芳基-4-丙基哌嗪、BIMT17、1-3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基-6-氟二氫吲哚-2(1H)-酮、CGS18102A、可樂定、賽庚啶、德倫環烷、去甲基-WAY100635、多他利嗪、DV7028、野麥角鹼、法南色林、8-[3-(4-氟苯甲醯基)丙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-4-酮、FG5893鹽酸鹽、FG5974、FG5983、六氫咔唑、(3H)WAY100635、ICI169,369、8-[3-(4-碘苯甲醯基)丙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-4-酮、酮色林、LEK-8804、LSD、LU111995、(S，S)-LY-53，857、(R，S)-LY-53，857、(S，R)-LY-53，857、(R，R)-LY-53，857、LY-53，857游離鹼、LY215840、MDL-11，939、MDL28133A、MDL100，151、MDL100，907、美舒麥角、甲麥角林、1-3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基二氫吲哚-2(1H)-酮、美西麥角、米安色林、NE-100、奈法唑酮、N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉、NRA0045、奧氮平、昂丹司瓊、1-(2-嘧啶基)哌嗪衍生物、苯噻啶、雷氯必利、羅克吲哚、利培酮、利坦色林、RP62203，沙格雷酯及其活性代謝產物(M-1)，血清素再攝取抑制劑，象氟西汀、YM992、美地沙明、西立氯胺、丙米嗪、伊普吲哚、BIMT17、西酞普蘭、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、被3-(二甲氨基)-丙基鏈N-取代的螺吲哚，螺哌隆、SR46349B、WAY100635、WY-50，324、MDL100，907和它們的具有實質上相同收縮減少效應的衍生物和藥學上可接受的鹽，其中所述拮抗劑能夠減少病理性支氣管收縮達至少30％，優選為至少60％，最優選為至少90％。
關於用作藥物的5-HT2A受體拮抗性化合物的實施方式排除酮色林。
本發明還涉及有關支氣管收縮的機能障礙的治療方法，其中所述方法包括將治療學上有效量的、對5-HT4受體具有激動活性的本發明化合物對人或動物患者給藥。優選地，所述方法涉及哮喘和與之有關的障礙的治療。
本發明還涉及有關支氣管收縮的機能障礙的治療方法，其中所述方法包括將治療學上有效量的、對5-HT2A受體具有拮抗活性的本發明化合物對人或動物患者給藥。優選地，所述方法涉及哮喘和與之有關的障礙的治療。
進而，本發明涉及有關支氣管收縮的機能障礙的治療方法，其中將上述激動劑與拮抗劑的組合給藥。
本專利申請所用的表達方式「能夠減少病理性支氣管收縮達至少……％」表示，該化合物減少由(1)所患疾病(哮喘等)或者(2)5-HT或其他具有5-HT2A-激活性質的物質給藥所導致的氣道收縮。氣道收縮的水平例如可以這樣測定，進行用力呼吸體積量(FEV1)的肺活量測定，並與健康人的正常值比較。或者，可以比較患者的呼氣容量與其自身在相對少的阻塞性問題期間的FEV1。
如
圖1所示，收縮性成分經常引起5-HT誘發鬆弛的減少或完全消除，而不引起對照(處理前)水平力量的增加。在5-HT4受體「特異性」激動劑的情況下，實現了這種持續的鬆弛效應，因為收縮性5-HT2A受體不受影響；僅有鬆弛性5-HT4受體被激活。在5-HT2A受體拮抗劑的情況下，由於直接阻滯5-HT2A受體而實現了這種效應，由此5-HT4受體非特異性激動劑、例如5-HT可以發揮作用，且不導致由5-HT2A受體引起的收縮。
應當注意，按照本發明各實施方式製備的藥物可以可選地包括兩種或多種上述化合物。
進而，在將具有5-HT2A激動活性的化合物以及可選的補充性血清素或其衍生物給藥的實施方式中，為了增強鬆弛效應，可以加入血清素攝取抑制劑。
按照本發明製備的藥物的典型每日劑量可以是一個寬的範圍，這將取決於各種因素，例如每名患者的個別需要和給藥的途徑。
所述藥物可以製成適合於經由呼吸道給藥的組合物或者適合於口服、靜脈內、局部、腹膜內或皮下給藥的組合物，連同本領域熟知的、一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或助劑。
而且，所述藥物優選地經由呼吸道給藥，劑型例如氣霧劑或空氣懸浮的微粉。不過，在有些情況下，可以用於替代經由呼吸道給藥的是口服、局部、腸胃外、皮下、透皮或直腸給藥，其中例如採用片劑、膠囊劑、粉劑、微粒劑、顆粒劑、糖漿劑、懸液、溶液、透皮貼劑或栓劑。
附圖的簡要說明圖1描繪5-HT和選擇性5-HT4激動劑體外製劑對人自發性音調的效應。注意到5-HT僅給出短暫的鬆弛，而選擇性5-HT4激動劑給出強烈的持續的鬆弛效應。
詳細說明本發明的主題尤其是從動物實驗推導而來的，其中檢查了氣道平滑肌的特定行為，稱為「自發性音調」。自發性音調涉及氣道平滑肌的自發性連續收縮，研究它的理由是懷疑自發性音調的調節缺陷可能是在哮喘患者中觀察到的支氣管縮小的一個重要原因。
按照論文「豚鼠氣管自發性音調的調節」(Regulation ofspontaneous tone in guinea pig trachea)，S.Skogvall，Department of Physiological Sciences，Lund University，1999所公開的方法進行自發性音調的檢查，引用在此作為參考文獻。正如這些檢查所證明的，如果處於生理條件下，氣道通常表現非常規則的振動音，各種物質給藥能夠可逆地影響振動音。當除去上皮後，製備物代之以表現強烈的平滑的音調。
簡而言之，所述論文中的動物實驗顯示，自發性音調在很大程度上受到從神經上皮內分泌(NEE)細胞釋放的強大調節因子的控制。
沒有包括在該論文中的以後的實驗已經揭示，這些調節因子之一是血清素，也稱5-HT，它對5-HT1、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7受體以及5-HT2受體發揮激動作用。
另有實驗已經顯示，當向從豚鼠剝脫的氣道平滑肌製備物加入1μM血清素後，表現強烈的平滑的自發性音調，平均力量水平顯著增加，也就是觀察到收縮。血清素對氣道平滑肌的收縮效應例如已經報導在Skogvall，S.，Korsgren，M.，Grampp，W.《應用生理學雜誌》(J.Appl.Phys.)，86789-798，1999。不過，當加入10μM血清素後，自發性音調被顯著抑制到在對照(不含藥物)條件下所觀察到的力量水平的大約一半。當製備物再次處於對照條件下，自發性音調恢復至大約其正常水平。因而，現已驚人地顯示，血清素在低濃度下引起氣道收縮，在高濃度下引起鬆弛，所以對氣道具有雙重效應。
此外，已經顯示，當收縮性5-HT2A受體被酮色林阻滯後，5-HT、即血清素幾乎不誘發收縮，但是僅代之以顯著的鬆弛。也已經利用體外製備物對人進行了類似的實驗，因患肺癌患者已接受葉切除術或肺切除術(pulmectomy)。發現在該組織中，5-HT在鬆弛氣道平滑肌上甚至比對豚鼠更有力。在人的組織中，1μM 5-HT就已經誘發自發性音調的顯著鬆弛。
一般認為，當與5-HT接觸後，人的氣道僅表現微弱的收縮。無論如何，體外製備物的人自發性音調檢查已經顯示，5-HT的確在該組織中也具有收縮性成分。不過，這種收縮需要比豚鼠更長的時間才能形成，並且見到該收縮效應是鬆弛的結束，而不是基線水平音調的增加。在豚鼠氣管中，收縮在大約10分鐘後達到最大值，繼之以音調的明顯降低。不過，人的製備物代之以在5-10分鐘後誘發最大鬆弛效應，在隨後的30-45分鐘內逐漸消失(見圖1)。5-HT鬆弛的短暫性原因最有可能是快速鬆弛性5-HT4受體的同時活化和收縮性5-HT2A受體的較慢活化。這是明確無誤的，因為鬆弛性5-HT4受體被缺乏5-HT2A受體激活性質的物質(例如5-醯氨基色胺或SC53116)激活，導致持久而非短暫的鬆弛(見圖1)。
以前已經有人提出，5-HT或5-HT類似物可以用於支氣管阻塞性疾病的治療。SU1,701,320提出，5-HT、即血清素可以用以添加標準β2受體的刺激作用。不過，我們的實驗明確了由於5-HT的短暫鬆弛效應，5-HT作為例如哮喘性障礙的唯一治療不是有效的或有用的(見圖1)。相反，正如我們在本文中所建議的，如果給以缺乏5-HT2A激活性質的5-HT類似物，那麼鬆弛效應就是持久性的，而不是短暫性的。
總之，現已發現，對5-HT4受體的激動作用導致鬆弛效應，而對5-HT2A受體的激動作用導致收縮效應。最後，血清素的雙重效應最有可能是其對鬆弛性5-HT4受體以及對收縮性5-HT2A受體的激動作用的結果。
從這些實驗也可以推斷，對5-HT4受體具有激動活性、對5-HT2A受體僅具有低的或者沒有激動活性的化合物因此作為藥物，可用於支氣管收縮障礙的治療。
因而，本發明涉及對5-HT4受體具有激動活性的化合物在藥物製備中的用途，該藥物打算用於支氣管收縮障礙的治療，其中所述化合物具有強烈的血清素的支氣管鬆弛效應，但是基本上不具有收縮效應。如上所述，按照本發明所用的化合物對5-HT2A受體僅具有低的或者沒有激動活性。
上述實驗還顯示，對5-HT2A受體具有拮抗活性的化合物作為藥物，可用於支氣管收縮障礙的治療，因為它們能夠阻滯對5-HT2A受體具有激動活性的化合物的收縮效應。為了獲得增強的收縮效應，對5-HT2A受體具有拮抗活性的本發明化合物甚至可以與血清素一起給藥，作為體內已經存在的血清素成分的補充；或者與任何其他對5-HT2A受體具有激動活性的物質一起給藥；或者與血清素攝取抑制劑一起給藥。
所述給藥可以是同時或先後進行的，以這種方式可以實現對支氣管的強大鬆弛效應。因而，本發明還涉及對5-HT2A受體具有拮抗活性的化合物與對5-HT4受體具有激動活性的化合物聯合在藥物製備中的用途，該藥物用於有關支氣管收縮的機能障礙的治療或預防。按照本發明進一步有用的5-HT4激動劑結構
具體地是
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權利要求
1.用作藥物的、對5-HT4受體具有激動活性的化合物及其對5-HT4受體具有激動活性的衍生物和藥學上可接受的鹽，該藥物用於有關支氣管收縮的機能障礙的治療。
2.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物能夠減少病理性支氣管收縮達至少30％，優選為至少60％，最優選為至少90％，其中所述化合物選自5-醯氨基色胺、BIMU1、BIMU8、BRL24924、西沙必利、DAU6236、5-羥基-N，N-二甲基色胺、ML-1035、ML10302、5-甲氧基色胺、甲氧氯普胺、莫沙必利、8-OH-DPAT(8-羥基-2-二丙氨基四氫化萘)、普魯卡羅必利、R076186、R093877、倫扎必利、RS17017、RS56532、RS57639、RS67333、RS67506、RS67532、SB204070、SB205149、SC-53116、SC-49518、SK-951、SDZ216-454、SR59768、TKS159、VB20B7、YM-47813、YM-53389、YM-09151、扎考必利和澤瑪克。
3.根據權利要求2的化合物，其中所述支氣管收縮出現在哮喘和與之有關的障礙、肺氣腫、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、抑鬱、食慾缺乏性或食慾過盛性進食障礙、焦慮或各種精神病狀態，包括精神分裂症。
4.根據權利要求1和2的、對5-HT4受體具有激動活性的一種或多種化合物及其對5-HT4受體具有激動活性的衍生物和藥學上可接受的鹽的用途，可選擇性地與一種血清素攝取抑制劑一起用於藥物的製備，該藥物用於有關支氣管收縮的機能障礙的治療或預防。
5.根據權利要求4的用途，其中所述一種或多種化合物能夠減少病理性支氣管收縮達至少30％，優選為至少60％，最優選為至少90％，其中所述化合物選自5-醯氨基色胺、BIMU1、BIMU8、BRL24924、西沙必利、DAU6236、5-羥基-N，N-二甲基色胺、ML-1035、ML10302、5-甲氧基色胺、甲氧氯普胺、莫沙必利、8-OH-DPAT(8-羥基-2-二丙氨基四氫化萘)、普魯卡羅必利、R076186、R093877、倫扎必利、RS17017、RS56532、RS57639、RS67333、RS67506、RS67532、SB204070、SB205149、SC-53116、SC-49518、SK-951、SDZ216-454、SR59768、TKS159、VB20B7、YM-47813、YM-53389、YM-09151、扎考必利和澤瑪克。
6.根據權利要求4和5的用途，其中所述具有病理性支氣管收縮的機能障礙是哮喘和與之有關的障礙、肺氣腫、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、抑鬱、食慾缺乏性或食慾過盛性進食障礙、焦慮或各種精神病狀態，包括精神分裂症。
7.有關支氣管收縮的機能障礙的治療方法，其中所述方法包括將治療學上有效量的根據權利要求1的化合物對人或動物患者給藥。
8.用作藥物的、對5-HT2A受體具有拮抗活性的化合物及其對5-HT2A受體具有拮抗活性的衍生物和藥學上可接受的鹽，該藥物用於有關支氣管收縮的機能障礙的治療。
9.根據權利要求8的化合物，其中所述化合物能夠減少病理性支氣管收縮達至少30％，優選為至少60％，最優選為至少90％，其中所述化合物選自AMI-193、MDL100，907、ALEPH-2、安哌齊特、安麥角、芳氧基烷基咪唑啉、1-芳基-4-丙基哌嗪、BIMT17、1-3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基-6-氟二氫吲哚-2(1H)-酮、CGS18102A、可樂定、賽庚啶、德倫環烷、去甲基-WAY100635、多他利嗪、DV7028、野麥角鹼、法南色林、8-[3-(4-氟苯甲醯基)丙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-4-酮、FG5893鹽酸鹽、FG5974、FG5983、六氫咔唑、(3H)WAY100635、ICI169，369、8-[3-(4-碘苯甲醯基)丙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-4-酮、酮色林、LEK-8804、LSD、LU111995、(S，S)-LY-53，857、(R，S)-LY-53，857、(S，R)-LY-53，857、(R，R)-LY-53，857、LY-53，857游離鹼、LY215840、MDL-11，939、MDL28133A、MDL100，151、MDL100，907、美舒麥角、甲麥角林、1-3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基二氫吲哚-2(1H)-酮、美西麥角、米安色林、NE-100、奈法唑酮、N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉、NRA0045、奧氮平、昂丹司瓊、1-(2-嘧啶基)哌嗪衍生物、苯噻啶、雷氯必利、羅克吲哚、利培酮、利坦色林、RP62203，沙格雷酯及其活性代謝產物(M-1)，血清素再攝取抑制劑，象氟西汀、YM992、美地沙明、西立氯胺、丙米嗪、伊普吲哚、BIMT17、西酞普蘭、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、被3-(二甲氨基)-丙基鏈N-取代的螺吲哚，螺哌隆、SR46349B、WAY100635和WY-50，324。
10.根據權利要求9的化合物，其中所述支氣管收縮出現在哮喘和與之有關的障礙、肺氣腫、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、抑鬱、食慾缺乏性或食慾過盛性進食障礙、焦慮或各種精神病狀態，包括精神分裂症。
11.根據權利要求8和9的、包括酮色林的對5-HT2A受體具有拮抗活性的一種或多種化合物及其對5-HT2A受體具有拮抗活性的衍生物和藥學上可接受的鹽的用途，可選擇性地與一種血清素攝取抑制劑一起用於藥物的製備，該藥物用於有關支氣管收縮的機能障礙的治療或預防。
12.根據權利要求11的用途，其中所述一種或多種化合物能夠減少病理性支氣管收縮達至少30％，優選為至少60％，最優選為至少90％，其中所述化合物選自酮色林、AMI-193、MDL100，907、ALEPH-2、安哌齊特、安麥角、芳氧基烷基咪唑啉、1-芳基-4-丙基哌嗪、BIMT17、1-3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基-6-氟二氫吲哚-2(1H)-酮、CGS18102A、可樂定、賽庚啶、德倫環烷、去甲基-WAY100635、多他利嗪、DV7028、野麥角鹼、法南色林、8-[3-(4-氟苯甲醯基)丙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-4-酮、FG5893鹽酸鹽、FG5974、FG5983、六氫咔唑、(3H)WAY 100635、ICI169，369、8-[3-(4-碘苯甲醯基)丙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-4-酮、酮色林、LEK-8804、LSD、LU111995、(S，S)-LY-53，857、(R，S)-LY-53，857、(S，R)-LY-53，857、(R，R)-LY-53，857、LY-53，857游離鹼、LY215840、MDL-11，939、MDL28133A、MDL100，151、MDL100，907、美舒麥角、甲麥角林、1-3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基二氫吲哚-2(1H)-酮、美西麥角、米安色林、NE-100、奈法唑酮、N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉、NRA0045、奧氮平、昂丹司瓊、1-(2-嘧啶基)哌嗪衍生物、苯噻啶、雷氯必利、羅克吲哚、利培酮、利坦色林、RP62203，沙格雷酯及其活性代謝產物(M-1)，血清素再攝取抑制劑，象氟西汀、YM992、美地沙明、西立氯胺、丙米嗪、伊普吲哚、BIMT17、西酞普蘭、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、被3-(二甲氨基)-丙基鏈N-取代的螺吲哚，螺哌隆、SR46349B、WAY100635和WY-50，324。
13.根據權利要求11和12的一種或多種化合物的用途，同時或先後與對5-HT4受體具有激動活性的化合物結合，可選擇性地與一種血清素攝取抑制劑一起用於藥物的製備，該藥物用於有關支氣管收縮的機能障礙的治療或預防。
14.根據權利要求13的用途，其中所述對5-HT4受體具有激動活性的化合物是血清素及其衍生物或根據權利要求1和2的化合物。
15.根據權利要求11-14的用途，其中所述具有病理性支氣管收縮的機能障礙是哮喘和與之有關的障礙、肺氣腫、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、抑鬱、食慾缺乏性或食慾過盛性進食障礙、焦慮或各種精神病狀態，包括精神分裂症。
16.有關支氣管收縮的機能障礙的治療方法，其中所述方法包括將治療學上有效量的根據權利要求11-14的化合物對人或動物患者給藥。
17.用作藥物的組合物，包含如權利要求13和14所定義的化合物的組合，該藥物用於有關支氣管收縮的機能障礙的治療。
全文摘要
本發明涉及用作藥物的、對5－HT
文檔編號A61K31/445GK1461216SQ0080861
公開日2003年12月10日 申請日期2000年4月28日 優先權日1999年4月28日
發明者S·斯克戈瓦爾 申請人:呼吸器有限公司