用於改善毛髮生長的包含可溶於非極性溶劑的斑蝥提取物作為活性成分的組合物的製作方法

2023-04-23 18:53:51

專利名稱：用於改善毛髮生長的包含可溶於非極性溶劑的斑蝥提取物作為活性成分的組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種刺激毛髮生長的組合物，其包含作為活性成分的斑蝥的非極性溶劑提取級分。
背景技術：
已知脫髮，即毛髮損失的原因包括遺傳因素、雄性激素睪酮分泌過多、皮脂分泌過多、毛囊中的血流減少、應激、飲食、空氣汙染、毛髮條件等。迄今，開發的毛髮損失預防劑的代表藥物是非那司提(美國專利5,547,957)。它是2，5α-還原酶的特異性抑制劑，2，5α-還原酶為使雄性激素睪酮(androgenic testosterone)代謝成二氫睪酮(DHT)的酶，二氫睪酮為雄激素性脫髮的主要原因。該化合物已由Merck Co.U.S.A.以商品名「PROPECIA」商品化，並已獲得美國FDA批准。然而，為了保持毛髮損失治療的效果，必須連續服用該片劑。而且，孕婦不能施用PROPECIA，因為有可能吸收。同時，在PROPECIA的臨床研究中，已報導當男性長期使用其時，會經歷一些性的副作用，例如對性的渴望變少、勃起功能障礙或精液量減少。
最初，米諾地爾為引入用於治療高血壓的直接血管擴張劑。在發現米諾地爾具有毛髮生長的副作用後，其局部用溶液劑已作為毛髮損失治療劑商品化(韓國專利10-2003-0020446，美國專利4,596,812；4,139,619)。已知米諾地爾在生長新的毛髮中的功效歸於複雜的藥物機理。米諾地爾為美國FDA批准的用於刺激毛髮生長的唯一局部用藥物，但是具有例如皮膚刺激、癢、發紅、毛髮損失的加重等副作用。同樣，為了保持其毛髮生長效應，該藥物必須連續使用。
斑蝥(cantharis)為亮綠色軟體斑蝥(blister beetle)——一種芫菁科的甲蟲，其包括Epicauta gorhami Marseue、Lytta vesicaforia Latreille、Mylabris cichorii Linne和Mylabris phalerata Pallas等。術語斑蝥也被應用到有毒的粉末狀甲蟲製劑，所述製劑用作利尿藥、對抗刺激劑和催欲劑，包含斑蝥素及少量脂質和芳香劑。因為在口服給藥後斑蝥誘導非常高的毒性，因此，它通常僅局部施用用於有限的用途。它被用於皮膚血瘀斑或滲血(Herbology，pp 646-647，Young Lim Publishing Company，Korea出版於1991年)。
韓國專利Laid-Open公布2003-0070780公開了一種草藥組合物，其包含包括斑蝥在內的幾種草藥，並公開了基於其的抗炎硬膏劑。韓國專利Laid-Open公布1995-0007864公開了一種泡沫溶液和一種治療方法，所述泡沫溶液是通過共同研磨斑蝥與三種草藥，用醇提取它們並過濾醇溶液來製備的，所述治療方法為其中將所述泡沫溶液用於穴位以形成水皰，然後從所述水皰中除去有毒滲出物。
在日本專利Laid-Open公布2561116中介紹了一種由14種草藥組分製成的生髮油。斑蝥被包含於該生髮油中。然而，其可誘導副作用例如皮膚刺激，甚至形成痂，因為當施用到皮膚上時，斑蝥也具有嚴重的毒性。
為完成本發明，本發明人對毛髮生長進行了深入細緻和徹底的研究，用不同溶劑中的斑蝥提取級分篩選藥理學活性和皮膚毒性後，結果發現，斑蝥在己烷和非極性有機溶劑中的提取級分對毛髮生長具有極好的刺激活性，而對皮膚具有低刺激。

發明內容
技術問題因此，本發明的一個目的是提供一種基於斑蝥的可溶於非極性溶劑的提取級分的組合物，其具有極好的毛髮生長刺激活性和對皮膚低的副作用。
技術方案根據本發明的一個方面，(提供了)用於刺激毛髮生長的組合物，其包含作為有效成份的斑蝥的可溶於非極性溶劑的提取級分。在本發明中有用的斑蝥選自Epicauta gorhami Marseue、Lytta vesicaforia Latreille、Mylabris cichorii Linne、Mylabris phalerata Pallas等及其組合。
用於提取斑蝥的非極性溶劑選自己烷、丙酮、氯仿、二氯甲烷和乙酸乙酯，優選己烷。
優選地，基於100重量份的組合物，用非極性溶劑提取的斑蝥提取物的含量為0.001至10重量份。
在提取前，使用常規方法乾燥斑蝥。根據典型的方法在有機溶劑中提取乾燥的斑蝥或其粉末。
包含在本發明的組合物中的斑蝥的可溶於非極性溶劑的提取級分可通過下述方法製備(1)細碎地切割或研磨乾燥的斑蝥，(2)用約2至30重量份的水、具有一至四個碳原子的低級醇或其組合提取其一次或數次，使用冷沉澱、超聲粉碎或回流冷卻，然後過濾、真空濃縮或乾燥該提取物以得到粗提物，並(3)將所述粗提物在水中的懸浮液加入到約1至20體積的非極性溶劑中，將其分級分離(fractioning)一次至五次，在真空壓力下濃縮各級分。任選地，還可進行典型的分級分離過程。
當評價對毛髮生長和皮膚的效應時，發現在該方法中製備的斑蝥的可溶於非極性溶劑的提取級分具有極好的毛髮生長刺激活性，而皮膚刺激極小。
特別地，斑蝥的可溶於己烷的提取級分顯示出最優的毛髮生長刺激效應。用像己烷的有機溶劑例如丙酮、氯仿、二氯甲烷和乙酸乙酯提取的提取級分也高度刺激毛髮生長和誘導較小的皮膚刺激。
正如根據本發明用於刺激毛髮生長的組合物組分可使用斑蝥的可溶於非極性溶劑的提取級分及其他成分製備。那些是當將其局部施用於頭皮上時可改善毛髮生長的毛髮生長刺激劑或成分，或具有不同於上述成分的功能的任何其他有效成分。
根據本發明用於刺激毛髮生長的組合物可被配製用作醫藥或非醫藥供應品或化妝品。
優選地，根據本發明用於刺激毛髮生長的組合物可被配製成局部用的劑型，其包括醫藥或非醫藥供應品和化妝品，所述醫藥或非醫藥供應品例如液體、洗劑、乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、氣霧劑等，所述化妝品例如洗髮劑、洗髮香波和衝洗劑、生髮油、髮乳、髮油、噴霧劑等。
為了製備根據本發明的用於刺激毛髮生長的組合物，有效組分可與在供外用的醫藥或非醫藥供應品或化妝品中使用的常規添加劑一起配製。詳細地，可使用溶劑例如水、有機溶劑、混合溶劑、多種溶液、增溶劑、表面活性劑、滲透促進劑、增溼劑、增稠劑、pH調節劑、防腐劑、穩定劑、緩衝劑、著色劑、香料等。
優選地，根據本發明的刺激毛髮生長的組合物直接塗敷或噴霧在頭皮上。
本發明組合物的劑量可根據個體的情況例如年齡、毛髮損失階段等以及處方而改變。通常，可將適宜量的組合物施用在頭皮上，每天一次或數次，持續一周至數月。
實施本發明的最佳方式根據下述實施例可更好地理解本發明，提出所述實施例是為了闡述，而不應解釋為限制本發明。
實施例用於刺激毛髮生長的組合物1)斑蝥的可溶於己烷的提取級分的製備過濾在2升甲醇中冷沉澱300g斑蝥48小時得到的溶液，減壓濃縮。重複該過程三次。得到約30g斑蝥粗提物。用300的己烷將在300純水中的斑蝥粗提物懸浮液分級分離三次，在減壓下濃縮可溶於己烷的級分。得到約13g的斑蝥的可溶於己烷的油狀提取級分。
2)供外用的刺激毛髮生長的組合物的製備將在實施例1)中製備的斑蝥的可溶於己烷的提取級分溶解在40％乙醇和Lauroglycol FCC(Gateffosse，France)(9∶1)的混合物中以得到供外用的3％的組合物。如下評價其藥理學活性和皮膚刺激。將純水用作對照。將含有5％米諾地爾的Minoxyl溶液(Hyundai Pharm.Ind.Co.，Korea)用作參照1，將實施例1)的粗斑蝥提取物在純水中的1％的溶液作為參照2。
2-1)毛髮生長使用C57BL/6小鼠測定在實施例2中製備的組合物的毛髮生長活性。
在購買4周齡小鼠並使其適應無菌動物實驗室2周後，除去小鼠背部的毛髮，使小鼠穩定一天。每個試驗組使用8隻小鼠。
從毛髮被除去後的第二天直至毛髮產生的時間作為從過渡期至毛髮生長期進行的對照組毛髮生長周期，以200的劑量一天一次地將根據本發明的組合物、對照和參照施用於小鼠的除去毛髮的背部。
用數位照相機對小鼠背部毛髮除去區域和毛髮生長區域照相。使用圖像分析程序(Image-pro Express 4.5，Mediacybemetics Co.，U.S.A.)數位化照片中的區域。毛髮生長比例被計算為毛髮生長區域與毛髮除去區域的百分比。將結果列在下文表1中。
2-2)皮膚刺激使用C57BL/6小鼠測定由實施例2中製備的組合物引起的皮膚刺激。
利用在實施例2-1)中相同的方法施用樣品。在施用後第4天，如下評價皮膚刺激的程度0；無刺激，1；輕微紅斑，2；紅斑，3；輕微的痂，和4；痂。將結果列在下文表1中。
正如從表1的數據顯而易見的是，本發明組合物的毛髮生長活性是極好的。其毛髮生長比例比參照1的米諾地爾的兩倍還高。然而，與對照組相比，其在皮膚刺激方面沒有顯示出任何顯著性差異。
與米諾地爾相比，參照2的斑蝥粗提物也產生極好的毛髮生長比例。但是，其誘導了嚴重的皮膚刺激，例如痂形成，這使其不適於外用。
表1

*平均值±SD(n＝8)*與參照1有顯著性差異(P＝0.05)與對照有顯著性差異(P＝0.05)本發明的方案製備實施例1用於刺激毛髮生長的局部溶液2的製備通過將實施例1中製備的斑蝥的可溶於己烷的提取級分溶解在40％乙醇中製備2％的外用溶液。
製備實施例2用於刺激毛髮生長的局部溶液3的製備通過將實施例1)中製備的斑蝥的可溶於己烷的提取級分溶解在10％Transcutol(Gateffosse，France)中製備2％的外用溶液。
製備實施例3用於刺激毛髮生長的生髮油1的製備斑蝥的可溶於己烷的提取級分 1g乙醇 40樟腦 1g維生素B6 0.2g甘草酸 0.1g生育酚乙酸酯 0.1g
香料 0.2純水 適量至100均勻混合所有的成分並在室溫溶解。
製備實施例4用於刺激毛髮生長的生髮油2的製備斑蝥的可溶於己烷的提取物級分 1g聚乙二醇4000 50L-薄荷醇 1g甘油 2g香料 0.2聚氧乙烯氫化蓖麻油 0.5純水 適量至100均勻混合所有的成分並在室溫溶解。
工業實用性如在上文中描述的，根據本發明的用於刺激毛髮生長的組合物可顯示出極好的毛髮生長活性，而皮膚刺激極小。
因此，本發明的組合物可在藥材、非藥材和化妝品領域中得到用於毛髮生長的多種應用。
儘管已公開了用於闡述性目的的本發明優選的實施方案，但本領域技術人員會理解，在不背離如在所附的權利要求中公開的本發明的範圍和精神下，各種修飾、增加和取代是可能的。
權利要求
1.用於刺激毛髮生長的組合物，其包含作為活性成分的用非極性溶劑提取的斑蝥提取級分。
2.如權利要求1中定義的組合物，其中所述非極性溶劑選自己烷、丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯及其組合。
3.如權利要求1中定義的組合物，其中基於100重量份的所述組合物，所述用非極性溶劑提取的斑蝥提取級分的含量為0.001至10重量份。
4.如權利要求1至3之一定義的組合物，其中所述組合物是供外用的。
5.如權利要求4中定義的組合物，其中所述組合物被配製用於醫藥或非醫藥供應品或化妝品。
全文摘要
本文公開了一種刺激毛髮生長的組合物，其包含作為活性成分的斑蝥的可溶於非極性溶劑的提取級分。與常規組合物相比，所述組合物顯示出極好的毛髮生長活性，而皮膚刺激極小。其可在不同領域中用於毛髮生長，包括醫藥和非醫藥供應品以及化妝品。
文檔編號A61P17/14GK101090705SQ200680001511
公開日2007年12月19日 申請日期2006年1月18日 優先權日2005年1月20日
發明者池相哲, 金成庸 申請人:廣東製藥株式會社