多取代n-daco類衍生物及其合成方法及用途的製作方法
2023-05-20 13:31:46 2
專利名稱：多取代n-daco類衍生物及其合成方法及用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及多取代N-DACO類化合物、其合成方法與作為HIV非核苷 類逆轉錄酶抑制劑的應用，屬於抗HIV藥物4支術領域。
背景技術：
愛滋病是由體免疫在夾陷病毒(Human immunodeficiency virus, HIV)引起 的嚴重傳染性疾病。由於HIV疫苗研究失敗，抗病毒療法已經成為當前抑制 愛滋病高速增長的關鍵所在。1996年，美籍華裔科學家何大一發明的"高效抗 逆轉錄病毒療法"(HAART療法，即雞尾酒療法)成為人類治療愛滋病研究進程 中一個裡程碑。該療法採用三藥或三藥以上聯合用藥(常用組合為1個蛋白酶 抑制劑加2個逆轉錄酶抑制劑)，顯現了強大的抗病毒作用，成為國際通行的 愛滋病常規治療方法。但長期用藥產生的耐藥突變、毒副反應、價格昂貴等因 素促使各國科學家不斷探索治療愛滋病的新靶點、新藥和新的治療方案，以發 展更有效的治療措施。
逆轉錄酶抑制劑為HAART療法的必要組分，據其作用機理可分為核苷類 逆4爭錄酶水卩製劑(Nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTIs )和非鬥亥苦 類逆淨爭錄酵4中製劑(Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs ) 兩類，後者能結合到HIV病毒逆轉錄酶(Reverse Transcriptase, RT )的活性 位點，通過抑制RT酶，阻止病毒複製到DNA。在其活化過程中不涉及細胞 內的磷酸化過程，因而能更有效、更迅速地發揮抗病毒作用。現已上市的 NNRTIs主要有奈韋拉平(nevirapine)、地拉韋咬(delavirdine)和依法韋司 (efavirens), 2008年又有一種新的NNRTIs—TMC125被FDA批准上市。它們 與其他的抗HIV病毒藥聯合使用，在阻止母嬰傳播、接觸者的預防、急性HIV 感染的治療等方面具i較好的效果。
7NNRTs是一系列結構各異但作用機制相似的化合物。目前已發現三十多類 特異性抑制HIV-1 RT的NNRTIs,其中，二氫烷氧千基嘧啶酮類化合物(Dihydro -Alkoxy-Benzyl-Oxopyrimidines, DABOs )是1992年Article等報導的一類新型 NNRTIs (Botta, M. et. al. CAew. 1992, 27， 251—257),從化學結構而
言，DABOs屬嗜。定酮類化合物，其特徵是在嘧咬酮的C-2位有一烷氧側鏈，而 C-6位為取代卡基，該類化合物雖然活性不是很高，但毒性較小，因此人們以 其為先導，圍繞提高抗HIV活性進行了大量的結構修飾。Mai，A等以硫原子取 代DABO的C-2位側鏈氧原子後得到的S-DABOs類化合物(Mai， A. et.al. / CAe肌1995, 3& 3258-3263),可在較低的ji M值抑制病毒的複製；Ragno, R.等 以氮原子取代S-DABO的C-2位側鏈硫原子後得到N-DABOs類化合物(Ragno, R. et. al. 乂 C7 em. 2004， 47, 928-934)，其抗HIV活性較S-DABO又進一步 提高，結合C-6位(2，6-二氟節基)的改造得到的F2-M7-DABOs和 F2-A^7V-DABOs類化合物不僅可在較低的nM值抑制野生型HIV病毒的複製，而 且對HIV-1 Y181C突變抹依然保留了較好抑制作用，具有廣譜抗病毒活性 (Cancio, R.et.al. C/zem. CAem 2007, 二 445~448; Mai, A. et. al. 乂 CAem. 2007, 50, 5412-5424.)。對DABO類化合物結構修飾的另 一成功範例是C-6位亞 曱基上曱基的引入，通過曱基的位阻作用對抑制劑分子的構象進行限制，使其 以較合適的方式與RT酶穩定結合，從而提高其抗HIV活性(Mai， A. et. al.丄 CAem. 2001, W, 2544-2554.)。
X=0, DABO X=S, S-DABO X=N, N-DABO
F2-W'W-DABOs or :2-W/l-DABOs (R'=H)
F 5
S N
S-DACOs
8多年來，本專利申請的發明人致力於S-DABO類化合物的研究，在嘧啶環 C-2位成功引入々-羰基側鏈後(He, Y. P. et. al.歷oorg. CAem.2004, 74 3173-3176),又進一步在C-6位引入柔性較大的環己曱基，合成了系列二氫硫 烴基環己曱基嗜咬酮類化合物(Dihydro-Alkylsulfanyl-Cyclohexylmethyl -Oxopyrimidines, S-DACOs )，體外細胞水平及酶水平抗HIV試驗表明，該類 化合物具有極高抗HIV活性，且細胞毒性較小，其中一些化合物的選擇性指 數高達106,為一類優良的抗HIV藥物先導物(何嚴萍等，中國專利文件CN 101177413A)。
嘧啶環的C-6位環己曱基的成功引入為NNRTIs的開發引導了又一個新研 究方向，本發明借鑑DABO類化合物構效關係的研究成果，在保留了C-6位環 己曱基的柔性結構的基礎上，通過分子模擬實驗進一步對DACOs嘧啶環的 C-2、 C-5及C-6各取代位進行結構修飾，以開發高效、低毒的新一類NNRTIs。
發明內容
本發明的目的在於為製備抗HIV病毒的藥物提供一類新的化合物，即提 供多取代N-DACO類衍生物。
本發明的目的還在於獲得上述化合物的製備方法。 本發明的目的也在於獲得上述化合物的用途。
本發明以我們已設計合成的S-DACO類化合物為先導，在保留了 C-6位 環己曱基的柔性結構的基礎上，在環己基上引入各取代基，以增加其與RT酶 結合腔穴中周圍胺基酸殘基間的範德華力；另外，在C-6位橋亞曱基上引入構 象限制因素，結合在嘧啶環C-5位各取代基的引入，加強與環己基的協同作 用，以幹擾胺基酸殘基Asp的催化作用；以往的構效關係表明C-2位取代基對 抗HIV活性有著十分得要的影響，本發明借鑑N-DABO類化合物結構修飾的 研究成果，以氮原子取代S-DAC0s嘧啶環C-2位側鏈硫原子，以加強抑制劑同胺基酸殘基Lys103間的氫鍵作用，結合現已發現C-2位側鏈的較優取代基， 設計了系列多取代N-DACO類化合物。最後通過分子對接的方法對所設計分 子與RT的相互作用進行了分析，從中篩選出與RT的結合自由能較低的分子， 它們能夠較好地適配於RT酶的結合腔穴，往往具有淨交高抗HIV活性。
本發明產品為通式I所示的一種多取代二氫胺基環己曱基嘧啶酮類
(Dihydro-Alkylamino-Cyclohexylmethyl畫Oxopyrimidines, N-DACO )化合物、 以及其N-氧化物、立體異構體形式、立體異構體混合物和藥學上可接受的鹽
(如鹽酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽)。
其中，
Y為-H、滷素、氰基、羥基、氨基、三氟甲基、-Cw的烷基、-(33-6的
環烷基；
Z為-H、 -d-3烷基、-滷素、-CN; K為-H, -d—6的烷基、-(33—6的環烷基；
R為-H，被一個或多個滷素原子、氰基、硝基、羧基、三氟曱基、-Cm 的烷基、-CM的烷氧基取代或未取代的-d.12的烷基、~C3《的環烷基、-C3.6 的環烯基、-C3-6的雜環、芳基、芳烷基、五元或六元芳雜環；或-CH2COL (其 中，L是被一個或多個滷素原子、氰基、硝基、羧基、三氟曱基、-CM的烷 基，-CM的烷氧基取代或未取代的-C,-,2的烷基、-C3_6的環烷基、-C3.6的環 烯基、-<:3-12的雜環、芳基、五元或六元芳雜環)；R，為-H、滷素、氰基、硝基、羥基、氨基、三氟曱基、-Q—6的烷基; m為0, 1或2; 本發明的優選化合物為Ia:
其中，
Y為-H、 —F、 —Br、 -CM的烷基； Z為-H、 -CH3; K為-H、 -CH3;
R為-Cw的烷基、環烷基；或單取代或雙取代千基(其中，苯環上的 取代基為-H, -OCH3， -F, -OH, -CN,取代位為鄰位和/或對位)；或-CH2C0L (其中，L為呋喃環或單取代或雙取代的苯環，苯環上的取代基為-H， -0CH3， -F, -OH， -CN，取代位為鄰位和/或對位)；
本發明所述通式I的化合物，可用下述兩種方法製備。 方法一
以取代的環己基乙醯乙酸乙酯(簡稱(3-酮酯)(4)為原料，與硫脲在醇鈉 催化下縮合關環製得的取代的6-(環己曱基)硫尿嘧啶(3A)，然後與碘曱烷 (CH3I)反應製得取代的2-曱硫基-6-(環己曱基)嘧啶酮(2),最後與各取
K
代胺(R-反應得目標化合物(1A),其反應式如下所示
iiO
其中，
(1 ) P-酮酯(4)可參照文獻(M. Artico， J Med Chem, 1997， 42, 619 )方 法製備，以取代的環己基乙酸(5)為原料與CDI反應製備取代的環己基乙醯 咪唑(6)，進而與取代的丙二酸單鉀鹽(8)反應製備P-酮酯(4),其反應式 如下所示
8
(2)取代基Y為-H、滷素、氰基、羥基、氨基、三氟曱基、-Ci—6的 烷基、-C"的環烷基；Z為-H、 -Cw烷基、-滷素、-CN; K為-H， -Q_6 的烷基、-Q—6的環烷基；R為-H，被一個或多個滷素原子、氰基、硝基、羧formula see original document page 12基、三氣甲基、-Cm的烷基、-Cm的烷氧基取代或未取代的-Cw2的烷基、"C3-6
的環烷基、-C3-6的環烯基、~03-6的雜環、芳基、芳烷基、五元或六元芳雜環； R，為-H、滷素、氰基、硝基、羥基、氨基、三氟曱基、-Q—6的烷基；m為 0, l或2;
(3) 取代的6-環己甲基硫尿嘧啶(3A)與碘曱烷(CH3I)反應的摩爾比 為1:1.5 1:2，反應溫度控制在為20~60。C之間，反應時間為4-8小時；
(4) 所用的溶劑1是曱苯、和/或二氯曱烷、和/或N,N-二曱基曱醯胺、和 /或乙腈中的 一種或它們的混合物；
(5 )取代的2-曱硫基-6-(環己曱基)嘧啶酮(2),與各取代胺(R-Ah ) 反應摩爾比為1:1.5~1:3，封管反應，反應溫度控制在為60 200°C之間，反應 時間為12-24小時；
方法二二
以J3-酮酯(4)為原料，與鹽酸胍在醇鈉催化下縮合關環製得的取代的2-氨基-6-(環己曱基)嘧啶酮(3B),然後在適宜的溶劑和鹼性條件下，分別與 各種卣代物(XCH2COL)反應，生成本發明式I所示的目標化合物(IB),其 反應式如下所示其中
(1) 取代基Y為-H、滷素、氰基、羥基、氨基、三氟曱基、-d-6的烷 基、~<:3.6的環烷基；Z為-H、 -Cw烷基、-滷素、-CN; L是被一個或多個 滷素原子、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、-Cm的烷基，-C"的烷氧基取代 或未取代的-Cw2的烷基、-C3-6的環烷基、-C3-6的環烯基、-C3-12的雜環、芳 基、五元或六元芳雜環；R，為-H、滷素、氰基、硝基、羥基、氨基、三氟 曱基、-Cw的烷基；m為0, 1或2;
(2) p-酮酯(4)與鹽酸胍反應的摩爾比為1:1 1:1.5，反應溫度控制在 20 120。C之間，反應時間為8-12小時。所用的溶劑2是曱醇、和/或乙醇、 和/或異丙醇中的 一種或它們的混合物；
(3) 取代的2-氨基-6-環己曱基嘧啶酮(3B)與各種面代物(XCH2COL) 反應的摩爾比為1:1 1:1.5，反應溫度控制在為120 180。C之間，反應時間為8 -24小時；
(4) 所用的溶劑3是曱苯、二氯甲烷、N，N-二曱基曱醯胺中的一種 或它們的混合物。石鹹是醇鈉、石灰酸鉀或三乙胺；
發明產品的用途是作為抗愛滋病藥物候選物。
經Johns Hopkin大學病理系體外抗HIV活性實驗證明，由本發明提出的 化學結構式I所包含的化合物，普遍具有較強的抗HIV-1病毒活性及較低的細 胞毒性和較高選擇指數。其中優選化合物可在較低的nM範圍內抑制HIV的 複製，對臨床突變4朱Y181C及K103N有明顯的抗突變作用。
具體實施例方式
通過下述實施例將有助於理解本發明，但是不能限制本發明的範圍。 實施例一 5-異丙基-2-(甲硫基)-6-環己曱基-4(3^)嗜啶酮(2a)的合成
將5-異丙基-6-環己曱基-2-硫尿嘧啶(3 mmol)和K2C03置於燒瓶中，加入
1415ml乾燥DMF，室溫攪拌反應半小時，加入硪曱烷(3.6mmol)，繼續在適宜 溫度下攪拌反應，TLC跟蹤原料點消失停止反應，將反應液倒入30mL冰水中， 攪拌析出沉澱，過濾，用水洗滌沉澱，抽濾烘乾，得粗品，用適當溶劑重結晶 可得5-異丙基-2-(曱硫基)-6-(環己曱基)-4(3/7)嘧啶酮(2a)的白色晶體, 產率85%。
'HNMR,(CDCl3,500MHz): 5(ppm)= 0.92-0.99 (m， 4H, cyclohexyl)， 1.13-1.26 (m, 5H， cyclohexyl)， 1.30-1.32(d, 6H, 2CH3), 1.67 (m, 2H, cyclohexyl), 2.44-2.46 (d， 2H, QLcyclohexyl), 2.53(s, 3H, C腿,2.96-2.98 (m, 1H, CHMe2)， 12.42 (s, brs， 1H, NH);
實施例二取代2-氨基-6-(環己曱基)-嘧啶-4(3H)-酮(3B)的合成
將金屬鈉(0.40mol )溶解在200mL的無水乙醇中後加入鹽酸胍(0.38mol) 攪拌0.5h,過濾，待用。
取0.52mol金屬鈉，溶於250mL的無水乙醇中，加入上述濾液，攪拌片 刻；隨後慢慢滴加P-酮酯(0.32mol),回流2h。減壓除去乙醇，用300mL水 溶解，過濾，濾液用HCl調pH至6，析出白色沉澱，過濾，水洗至中性，真 空乾燥得取代2-氨基-6-環己甲基嘧啶酮(3B)粗品，用適當溶劑重結晶可得 白色晶體，本品可不經純化直接用於下一步反應。
實施例三2-(取代胺基)-6 -取代環己曱基-5-烷基-4(3/^-嘧咬-4-酮(1A) 的合成
將2-曱硫基-5-烷基-6-取代環己甲基-4-嘧啶酮(0.75mmo1)和取代胺 (3.75mmo1)充分混勻，置於封管中，氮氣保護下於140-180。C反應12-24小時。反應畢，冷卻，倒入30mL水中，加入乙酸乙酯(3x50mL)萃取，合併 有機相，飽和食鹽水洗滌，乾燥後減壓除去溶劑，柱層析分離可得目標產物。
1A-1
操作如上，柱層析分離得白色粉末1A-1，產率61%;熔點176-177°C;
HNMR (CDC13， 500MHz): S(ppm)- 1.04-1.75 (m， IIH， cyclohexyl), 1.23-1.26 (t 3H, CH2CH3)， 2.30-2.50 (q, 2H， CH2CH3)， 2.49-2.50 (d， 2H， C^cyclohexyl): 7.60-7.85 (m, 4H， Ph畫H)， 9.09 (s， brs, 1H, Ng-Ph), 12.00 (s, brs， 1H, NH).
o
1A-2
操作如上，柱層析分離得淡黃色粉末lA-2，產率52%;熔點228-230°C;
'麗MR (CDCl3,500MHz): 5(ppm)= 1.05-1.85 (m, 11H, cyclohexyl), 2.04(s， 3H: CH3), 2.49-2.50 (d, 2H, CHscyclohexyl), 7.61-7.87 (m, 4H， Ph隱H)， 9.09 (s， brs， 1H NH-Ph隱CN)， 12.15 (s, brs, 1H，卿
1A-3
操作如上，柱層析分離得白色粉末lA-3;產率57%;熔點236-238。C;
16!HNMR (CDCl3,500MHz): S(ppm)= 1.02誦1.82(m， 11H， cyclohexyl), 1.31-1.37 (d， 6H, 2CH3)， 2.53-2.54 (d， 2H, QLcyclohexyl), 3.05 (m， 1H， QiMe2), 7.60-7.92 (m: 4H， Ph-H)， 9.35 (s, brs， 1H, NH-Ph)， 12.99 (s, brs, 1H, NH);
1A-4
操作如上，柱層析分離得白色粉末lA-4，產率47%;熔點:173-174。C; !HNMR (CDCl3，500MHz): 0.97-1.72 (m， 22H, 2cyclohexyl)， 2.01 (s, 3H, CH3), 2.34-2.49 (d, 2H， CJ^cyclohexyl), 11.48 (s, brs, 1H， NH);
操作如上，柱層析分離得淡黃色粉末lA-5，產率57%;熔點:192-193。C; i麗MR (CDCl3,500MHz): 5(ppm)= 1.03-1.72 (m, 11H, cyclohexyl), 1.21-1.24. (t, 3H, CH2Qi3), 2.38 (q, 2H, CH2CH3), 2.41-2.44 (d, 2H， QLcyclohexyl), 6.57-6.68 (s, 2H, Ph-Ng2), 7.04-7.44 (m， 4H, Ph-H)， 9.11 (s, brs, 1H, Ng-Ph), 11. 90(s， brs， 1H， NH).
操作如上，柱層析分離得淡黃色粉末1A -2,產率49%; ^NMR (CDCl3,500MHz): 5(ppm)= 1.08(d， 3H， CH3),1.35-1.87 (m, 10H, cyclohexyl),1.98(s, 3H, CH3), 2.47-2.48 (d, 2H， CHscyclohexyl), 7.60-7.84 (m， 4H，Ph畫H), 9.12 (s， brs， 1H, Ng隱Ph-CN), 12.05 (s， brs， 1H， NH);
操作如上，柱層析分離得淡黃色粉末1A -7，產率51%; 'HNMR
(CDCl3，500MHz): 5(ppm)= 1.18(d, 3H， CHCIi), 1.45-1.67 (m， IIH， cyclohexyl), 1.98(s， 3H， CH3), 2.47 (m， 1H, CHCH3), 7.62-7.78 (m， 4H， Ar-H), 9.08 (s, brs， 1H, Ng-Ph-CN)， 12.05 (s， brs, 1H, NH);
實施例四 6-(環己甲基)-5-乙基-2-(2-氧代-2-苯基乙胺基)嘧啶-4(3H)-酮 (1B-1)的合成
.取2-胺基-6-環己曱基-5-乙基-嘧啶酮(2.1mmo1)、 cc-溴代苯乙酮 (2.1mmo1)、 DMF ( 15mL)置於反應瓶內，氮氣保護下，於140-160。C攪拌 反應4h。冷卻至室溫，將反應液倒入70mL水水中攪拌，析出黃色沉澱，過 濾，乾燥得粗品，經柱層析分離可得目標化合物1B-1純品，產率48%。
'H NMR (CDC13)《ppm): 0.86-1.64 (m, IIH， cyclohexyl), 1.07 (t, 3H, CH2CH3), 2.0(s， 1H， NH), 2.38 (d， 2H， -C^cyclohexyl), 2.54-2.59 (q， 2H， Qi2CH3), 5.37(d， 2H，CH2-NH), 7.41-7.88(m, 5H, Ph-H)， 12,35 (s， brs,lH, NH);
實施例五抗HIV活性測試
體外細胞水平的抗HIV病毒活性由Johns Hopkin大學病理系測定。包括對
18HIV感染的MT-4及C8166細胞抑制活性，細胞毒性兩方面。 材料與方法
各化合物的抗HIV活性由藥物對細胞中引起的細月包病變的抑制作用效率 來監控。採用MT-4及C8166細胞進行細胞培養。採用的病毒抹有HIV-1 IIIB 病毒抹，HIV-2病毒抹ROD和典型的NNRTIs選擇性變異林RES056 (變異 部位和變異類型為K103N和Y181C)。具體操作如下
將待測化合物用DMSO溶解後用磷酸鹽緩衝食鹽水溶液稀釋成不同濃度溶 液。由於HIV感染的MT-4及C8166細胞往往在5-7天內發生病變，因此向 HIV-1感染細胞懸濁液中加入不同濃度的待測化合物溶液，在5%C02氛圍於 37 。C經過一段時間(5-7天)的培養後，使用MTT法測定存活細胞數，得 保護50%細胞免於細胞病變的藥物濃度(EC5Q)，即可得化合物的抗HIV的活 性。毒性測定與抗HIV活性實驗平行操作，也在MT-4或C8166細胞培養中， 用MTT法測定化合物使50 %未感染細胞發生細胞病變的濃度(CC50),並計 算選擇指數SI = CC5。/ EC50。
本發明以AZT、 NVP為對照，經Johns Hopkin大學病理系對合成的35 個多取代N-DACO類化合物進行了抗HIV-1活性篩選。實驗結果表明，所測 化合物普遍對野生型HIV-1有明顯的抑制活性，其中的優選化合物可在較低 的nM範圍內抑制HIV的複製，且細胞毒性較小，某些化合物對擇性變異才朱 RES056的抑制活性高於現已上市的抗HIV藥物AZT及NVP,對更多的活性 評價及藥理實驗正在進行之中。
19
權利要求
1、一種多取代二氫胺基環己甲基嘧啶酮類(Dihydro-Alkylamino-Cyclohexylmethyl-Oxopyrimidines，N-DACO)化合物、其結構通式為I，以及其N-氧化物、立體異構體形式、立體異構體混合物或藥學上可接受的鹽其中，Y為-H、滷素、氰基、羥基、氨基、三氟甲基、-C1-6的烷基、-C3-6的環烷基；Z為-H、-C1-3烷基、-滷素、-CN；K為-H，-C1-6的烷基、-C3-6的環烷基；R為-H，被一個或多個滷素原子、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、-C1-4的烷基、-C1-4的烷氧基取代或未取代的-C1-12的烷基、-C3-6的環烷基、-C3-6的環烯基、-C3-6的雜環、芳基、芳烷基、五元或六元芳雜環；或-CH2COL(其中，L是被一個或多個滷素原子、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、-C1-4的烷基，-C1-4的烷氧基取代或未取代的-C1-12的烷基、-C3-6的環烷基、-C3-6的環烯基、-C3-12的雜環、芳基、五元或六元芳雜環)；R』為-H、滷素、氰基、硝基、羥基、氨基、三氟甲基、-C1-6的烷基；m為0，1或2。
2、如權利要求1所述的化合物，其特徵在於結構通式為Ia:其中formula see original document page 3 其中，Y為—H、 —F、 —Br、 —d—4的烷基； Z為-H、 -CH3; K為-H、 -CH3;R為-C,-6的烷基、環烷基；或單取代或雙取代千基(其中，苯環上的 取代基為-H, -OCH3，-F, -OH,-CN，取代位為鄰位和/或對位)；或-CH2COL (其中，L為呋喃環或單取代或雙取代的苯環，苯環上的取代基為-H,-OCH3, -F, -OH, -CN，取代位為鄰位和/或對位)。
3 、如權利要求1所述通式I的化合物的製備方法，其特徵在於 以取代的環己基乙醯乙酸乙酯(簡稱|3-酮酯)(4)為原料，與闢J^在醇鈉 催化下縮合關環製得的取代的6-(環己甲基)硫尿嘧啶(3A)，然後與碘曱烷 (CH3I)反應製得取代的2-甲硫基-6-(環己曱基)嗜啶酮(2),最後與各取k代胺(r-^h)反應得目標化合物(1A)，其反應式如下所示formula see original document page 4其中，(1 )卩畫酮酯(4 )可參照文獻(M. Artico, J Med Chem, 1997, 42, 619 )方 法製備，以取代的環己基乙酸(5)為原料與CDI反應製備取代的環己基乙醯 咪唑(6),進而與取代的丙二酸單鉀鹽(8)反應製備P-酮酯(4)，其反應式 如下所示formula see original document page 4(2) 取代基Y為-H、滷素、氰基、羥基、氨基、三氟曱基、"Q—6的 烷基、-(33.6的環烷基；Z為-H、 -Cw烷基、-滷素、-CN; K為-H， -C" 的烷基、"Q-6的環烷基；R為-H，被一個或多個滷素原子、氰基、硝基、羧 基、三氟曱基、-CM的烷基、"CM的烷氧基取代或未取代的-Cw2的烷基、-(:3_6 的環烷基、~<:3-6的環烯基、-(:3-6的雜環、芳基、芳烷基、五元或六元芳雜環； R，為-il、滷素、氰基、硝基、羥基、氨基、三氟曱基、-C卜6的烷基；m為 0, l或2;(3) 取代的6-環己曱基硫尿嘧啶(3A)與碘曱烷(CH3I)反應的摩爾比 為1:1.5 1:2，反應溫度控制在為20 60。C之間，反應時間為4-8小時；(4) 所用的溶劑l是甲苯、和/或二氯曱烷、和/或N，N-二甲基甲醯胺、和 /或乙腈中的 一種或它們的混合物；(5) 取代的2-曱硫基-6-(環己曱基)嘧啶酮(2)，與各取代胺(R-^H) 反應摩爾比為1:1.5 1:3，封管反應，反應溫度控制在為60~200。C之間，反應 時間為12-24小時「
4 、如權利要求1所述通式I的化合物的製備方法，其特徵在於 以P-酮酯(4)為原料，與鹽酸胍在醇鈉催化下縮合關環製得的取代的2-氨基-6-(環己曱基)嘧咬酮(3B)，然後在適宜的溶劑和鹼性條件下，分別與 各種卣代物(XCH2COL)反應，生成本發明式I所示的目標化合物(IB ),其 反應式如下所示其中， (1) 取代基Y為-H、滷素、氰基、羥基、氨基、三氟甲基、-d-6的烷 基、-(:3-6的環烷基；Z為-H、 -Cw烷基、-滷素、-CN; L是被一個或多個滷素原子、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、-C!-4的烷基，-Q-4的烷氧基取代或未取代的-d—12的烷基、<3.6的環烷基、-C3-6的環烯基、-C3-12的雜環、芳 基、五元或六元芳雜環；R，為-H、滷素、氰基、硝基、羥基、氨基、三氟 曱基、-d.6的烷基；m為0, l或2;(2) p-酮酯(4)與鹽酸胍反應的摩爾比為1:1 1:1.5,反應溫度控制在 20 120。C之間，反應時間為8-12小時。所用的溶劑2是曱醇、和/或乙醇、 和/或異丙醇中的 一種或它們的混合物；(3) 取代的2-氨基-6-環己甲基嘧啶酮(3B)與各種滷代物(XCH2COL) 反應的摩爾比為1:1 1丄5，反應溫度控制在為120 180。C之間，反應時間為8 -24小時；(4) 所用的溶劑3是曱苯、二氯甲烷、N，N-二甲基甲醯胺中的一種或它 們的混合物。鹼是醇鈉、碳酸鉀或三乙胺。
5 、如權利要求1所述化合物的藥學上可接受的鹽，其特徵在於為鹽酸鹽、 硫酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽。
6 、如權利要求1、 2 、 5所述的任一化合物在製備用於治療與HIV感 染疾病狀或疾病有關藥物的用途。
全文摘要
本發明屬藥物技術領域。具體公開了如I式所示的一種多取代二氫胺基環己甲基嘧啶酮類(Dihydro-Alkylamino-Cyclohexylmethyl-Oxopyrimidines，N-DACO)化合物、其N-氧化物、立體異構體形式、立體異構體混合物和藥學上可接受的鹽、其水合物和溶劑化物，其多晶和共晶，其同樣生物學功能的前體和衍生物。本發明的衍生物具有明顯的抑制HIV的活性及抗耐藥性，可在治療愛滋病等相關藥物中應用。
文檔編號C07D239/00GK101475535SQ20091009408
公開日2009年7月8日 申請日期2009年2月5日 優先權日2009年2月5日
發明者何嚴萍, 張德華, 張春生, 聰 李, 李大雄, 賴聲漢 申請人:雲南大學