含有呈游離鹽形式的菸鹼的小袋的製作方法
2023-05-21 03:51:11 3
含有呈游離鹽形式的菸鹼的小袋的製作方法
【專利摘要】本發明涉及一種用於口服遞送菸鹼的產品，該產品包括一個核心，該核心包含以下的一種粉末：至少一種游離菸鹼鹽、至少一種pH調節劑以及至少一種填充劑；和一個水不溶性小袋，其中所述小袋對於唾液和在其中溶解的該粉末的部分是可滲透的，其中所述產品在與淨化水相接觸時給出至少6的pH。本發明還涉及一種用於製造這種產品的方法。
【專利說明】含有呈游離鹽形式的菸鹼的小袋
發明領域
[0001]本發明涉及一種用於口服遞送菸鹼的產品，該產品包括一個核心，該核心包含以下的一種粉末:至少一種游離菸鹼鹽、至少一種PH調節劑以及至少一種填充劑；和一個水不溶性小袋，其中所述小袋對於唾液和在其中溶解的該粉末的部分是可滲透的，其中所述產品在與淨化水相接觸時給出至少6的pH。本發明還涉及一種用於製造這種產品的方法。
【背景技術】
[0002]吸菸物品，(例如香菸和雪茄菸)是由菸草製成。通過吸菸從菸草給予菸鹼提供滿足感。然而，吸菸與健康危害相關聯，這些健康危害不一定與菸鹼本身的給予有關。重要的風險因素是在菸草的燃燒過程中形成或釋放的物質，如致癌的亞硝胺、一氧化碳以及焦油產物。
[0003]由於吸用菸草具有健康危害，因此希望配製出以令人愉悅的方式給予菸鹼的替代裝鉻以便有助於減少吸菸或停止吸菸。菸鹼是一種強烈成癮物質並且人們通常認為戒菸的困難源於以下事實:吸菸者依賴菸鹼。因此希望能夠提供具有低含量的其他潛在危害組分的菸鹼。現有技術已經提出作為吸菸的一個替代方案的多種不同的菸鹼給予形式，如口香糖、貼齊?、鼻腔噴霧、錠劑、以及口服小袋。
[0004]當吸用香菸時，菸鹼幾乎立即被吸收到吸菸者的血液中並且快速到達大腦。快速攝取給予吸菸者以快速的滿足感。因此，在用含有菸鹼的產品的治療中，菸鹼的快速攝取是令人希望的。因此希望提供一種將菸鹼快速遞送至使用者並且由此向該使用者提供所希望的作用的菸鹼產品。
[0005]還希望提供一種將 菸鹼幾乎完全遞送至使用者以避免不必要的浪費的菸鹼產品。
[0006]菸鹼鹼容易被氧化並且含有菸鹼鹼的配製品可具有關於菸鹼的揮發性的問題。已經研發出其中菸鹼鹼已經與其他組分形成一種組合的多種不同的配製品來解決菸鹼鹼的穩定性和揮發性問題。菸鹼鹼已經例如結合至、吸附至、吸收至、封裝至其他組分或與其他組分一起形成一種複合物或任何其他非共價結合，這些其他組分如澱粉、藻酸鹽、環糊精、以及纖維素。
[0007]W02010/104464A1描述了捕獲生物活性物質的一種藻酸鹽基質，如該基質內的菸鹼。菸鹼(其可以作為一種菸鹼鹽提供)與該藻酸鹽和其他組分(如緩衝劑組分)一起溶解於一種水溶液中。當該溶液乾燥時，菸鹼將與其他溶解的組分一起被捕獲在該藻酸鹽基質內。該基質將對菸鹼提供一種保護並且還可以用於調控菸鹼從該基質中的遞送。
[0008]US2005/0053665A1描述了吸收至或吸附至非種子來源的纖維素的菸鹼。這種纖維素提供一種高的內表面和外表面。以此方式，高濃度的液態游離菸鹼鹼、或其他液態、半固態或固態形式的菸鹼被轉移至化學上穩定的固體產品中。在這些產品中，菸鹼普遍以一種可易於生物利用的和非電離的鹼的形式存在。
[0009]W092/01445描述了由一個隔室如一種固體物質或一種片劑組成的一種滲透裝鉻，該隔室被封裝至一個壁中，該壁對於一種水性流體是可滲透的。該隔室包含菸鹼鹽和其他組分，這些其他組分引發該菸鹼鹽與該水性流體之間的一種化學反應以便產生菸鹼鹼。該壁對於菸鹼鹼是不可滲透的，但是通過該壁中的一個通路從該隔室遞送菸鹼鹼。來自該產品的菸鹼鹼的釋放可以持續幾小時。
[0010]快速菸鹼釋放速率一般不是菸鹼組合的主要關注點，並且在許多情況下該方法產生了菸鹼的相當適中的釋放速率。此外，菸鹼組合或滲透裝鉻要求一種相當複雜的製造方法。因此希望提供一種菸鹼配製品和一種簡單的製造方法，該菸鹼配製品具有令人滿意的菸鹼組分的化學穩定性和低揮發性而不折衷對於快速菸鹼遞送的需求。
[0011]「斯納斯(Snus)」或鼻煙是一種菸草混合物，消費者從該菸草混合物中形成一部分並且將它放鉻在上唇下。可替代地，該菸草混合物已經被預先分配至多個小袋中，這些小袋被放鉻在上唇下。「斯納斯」的使用通常導致具有相當高的穩態菸鹼血液濃度的菸鹼血液水平，但是它們不會提供從吸菸獲得的峰值水平。這個的原因是在於菸鹼從該「斯納斯」產品中非常緩慢地釋放。
[0012]此外，「斯納斯」通常僅將可供使用的菸鹼的一小部分遞送給使用者。在使用30分鐘之後，對於許多「斯納斯」產品來說，菸鹼的遞送經常小於50%，對於一些產品來說，菸鹼的可供使用的量小於25%。
[0013]與菸草「斯納斯」小袋類似、但是具有比菸草更純的菸鹼源以及更快的和更完全的菸鹼釋放的一種菸鹼產品可以是吸菸減少或停止的重要輔助手段。
[0014]總而言之，希望提供一種用於減少或停止吸菸的改進的產品。與菸草「斯納斯」小袋類似、但是沒有與菸草「斯納斯」小袋相關的缺點的一種產品可以是有吸引力的選擇。該產品應當提供菸鹼的快速和幾乎完全的遞送、不含其他有害組分、解決菸鹼鹼的穩定性和揮發性問題並且最後能廉價且簡單地製造。
[0015]發明概述
[0016]本發明涉及一種用於口`服遞送菸鹼的產品，該產品包括一個核心，該核心包含以下的一種粉末:至少一種游離菸鹼鹽、至少一種PH調節劑以及至少一種填充劑；和一個水不溶性小袋，其中所述小袋對於唾液和在其中溶解的該粉末的部分是可滲透的，其中所述劑型在與淨化水相接觸時給出至少6的pH。本發明還涉及一種用於製造這種產品的方法。
[0017]菸鹼通常是呈鹼形式抑或呈鹽形式。菸鹼鹼容易通過黏膜被吸收。遺憾的是，菸鹼鹼是高度不穩定的並且難以使用常規包裝材料來容納。另一方面，菸鹼鹽通常是穩定的。然而，菸鹼鹽不容易通過黏膜來吸收。雖然保質期和包裝問題可以通過將一種菸鹼鹽併入至該產品中來克服，但是這種產品將具有通過黏膜的不希望的低菸鹼吸收速率。這個問題可以通過併入一種pH調節劑來解決，該pH調節劑將菸鹼鹽在原位轉化成菸鹼鹼。
[0018]已知許多菸鹼鹽是物理上和化學上穩定的。通過使用一種適合的藥學上可接受的菸鹼鹽，而不是菸鹼鹼，可以減少或避免氧化和揮發性問題。通過使用一種菸鹼鹽，不必要在菸鹼與粉末中的其他組分之間形成一種組合來保護菸鹼免受氧化和高揮發性。該菸鹼鹽可以是游離的，即它僅需要與粉末中的其他組分一起混合。此外，菸鹼鹽應該是適度地水溶性的以便獲得菸鹼鹽在一種水性液體中的快速溶解，該液體如口腔中的唾液。對於本領域的普通技術人員來說，可以容易地選擇具有這些特性的適合的菸鹼鹽。
[0019]該粉末還包含一種或多種pH調節劑。這些確保當該粉末溶解於唾液中時，獲得一個足夠高的局部pH。這種高局部pH是重要的以便確保所溶解的菸鹼是未質子化的並且因此可以通過口腔黏膜有效地被吸收。[0020]在一些實施例中，可能是這些菸鹼鹽和pH調節劑需要在該產品的貯存過程中彼此分開。高PH可能對一種否則穩定的菸鹼鹽的穩定性具有負面影響。在這些情況下，可以在將PH調節劑與菸鹼鹽混合之前將它例如用一種聚合物進行包封或包埋，從而在貯存過程中在物理上將它與菸鹼鹽分開。
[0021]該粉末還包含一種或多種填充劑以便確保單位劑量中的粉末的量是適合的。填充劑還可以具有一種次要功能，如是例如一種增甜劑或一種香料。
[0022]以上所描述的粉末容納在一個水不溶性小袋中，這樣防止這些粉末顆粒離開該小袋。該小袋對於水性液體如唾液是可滲透的。這意味著在操作中，存在於口腔中的唾液可以滲透穿過該小袋、溶解核心中的菸鹼鹽和PH調節劑、並且在此之後將這些溶解的物質通過該小袋輸送出至口腔中。PH調節劑與菸鹼鹽之間的一種反應導致未質子化的菸鹼的形成。未質子化的菸鹼與質子化了的菸鹼之間的比率取決於局部pH。一旦在口腔中，菸鹼便可以通過黏膜被吸收。
[0023]在第二方面，本發明涉及一種用於生產這種產品的方法，該方法包括以下步驟:提供用於粉末中的這些組分並且混合這些組分。如果需要，PH調節劑則可以用一種聚合物進行包封或包埋。如果所添加的組分中的任一種是一種液體，那麼乾燥步驟可能是必要的。取決於所希望的特性，粉末混合物可以是或可以不是成粒狀的。如果在製造期間將液體組分添加至粉末中，那麼重要的是確保這些液體組分不會以顯著程度溶解菸鹼鹽，因為這可能導致較低的化學穩定性。在此之後將粉末放鉻在被密封的小袋內。
[0024]這是首次有可能獲得一種產品，該產品包含具有提供菸鹼的快速和幾乎完全的遞送的一種游離菸鹼鹽的一種粉末混合物，該產品變得可供消費者使用、不含其他有害成分、解決穩定性和揮發性問題並且最後能廉價且簡單地製造。使用該產品，消費者將得到與目前市場上可獲得的幾種其他產品(如菸鹼口香糖)相比更快的滿足感。
[0025]附圖簡要說明
[0026]在以下兩幅圖中，展示了來自根據所披露的發明的產品和參比產品的菸鹼釋放。
[0027]圖1示出在長達64分鐘的使用時間之後所釋放的菸鹼(佔未使用過的產品中的菸鹼的量的百分比)。該測試是一個離體研究，其中這些使用者每四分鐘用舌頭改變該產品在上唇下的位鉻。
[0028]圖2示出在長達64分鐘的使用時間之後所釋放的菸鹼(佔未使用過的產品中的菸鹼的量的百分比)。該測試是一個體外研究，其中該產品已被放鉻在用4.0g抑或20.0g淨化水浸溼的濾紙上。
[0029]發明詳細說明
[0030]
[0031]術語「游離」菸鹼鹽旨在意指在貯存期間、在被消費者使用之前、不與產品中的任何其他組分形成任何組合的該產品中的菸鹼鹽。通過作為一種適合的鹽來提供菸鹼，該菸鹼源是不揮發的或不易於氧化的，並且因此在貯存過程中是穩定的，從而消除對一種組合的需要。
[0032]術語「pH調節劑」旨在意指當含有pH調節劑的產品溶解或分散在一種水性液體(如唾液)中時，出於調節和控制所述水性液體的pH的目的而添加的一種或多種物質。[0033]術語「包封的或包埋的pH調節劑」旨在意指一種pH調節劑，該pH調節劑已經被包封或包埋以便在物理上將它與菸鹼鹽分開並且由此得到在其預期貯存時間內是化學上穩定的一種產品。
[0034]術語「局部pH」旨在意指緊密接近產品的水性液體中的pH，如緊密接近使用中的產品的唾液中的pH。
[0035]術語「填充劑」旨在意指增加粉末的體積的一種材料。在一個實施例中，存在填充劑來增加待在唇下使用的小袋的體積。填充劑還可以具有一種次要功能，如是一種增甜劑或一種香料。
[0036]術語「物理上和化學上穩定的」菸鹼鹽旨在意指在其預期貯存時間內是物理上和化學上穩定的一種菸鹼鹽。
[0037]術語「水溶性」菸鹼鹽旨在意指具有適合於其預期用途的水溶解度的一種菸鹼鹽。高的水溶解度經常還意味著在一種水性液體中的高溶解速率。
[0038] 術語「藥學上可接受的」旨在意指不會減少這些活性成分(即菸鹼)的生物活性的有效性的一種無毒性材料。這類藥學上可接受的賦形劑是本領域中熟知的(參見例如雷明登氏藥學全書(Remington’s Pharmaceutical Sciences),第18版，A.R格納羅(Gennaro)編輯，馬克出版公司(Mack Publishing Company) (1990)和藥物賦形劑手冊(handbook of Pharmaceutical Excipient),第 3 版，Α.基布(A.Kibbe)編輯，醫藥出版社(Pharmaceutical Press) (2000))。
[0039]產品
[0040]本發明涉及一種用於口服遞送菸鹼的產品，該產品包括一個核心，該核心包含以下的一種粉末:一種或多種游離菸鹼鹽、一種或多種pH調節劑、一種或多種填充劑；和一個水不溶性小袋，其中所述小袋對於唾液和在其中溶解的該粉末的部分是可滲透的，其中所述產品在與淨化水相接觸時給出至少6的pH。
[0041]如果該產品能夠在正常使用者條件下將菸鹼快速地和幾乎完全地遞送至口腔，那麼必須滿足以下要求。
[0042]首先，該粉末當然必須被配製成當經受一種水性液體時釋放菸鹼。菸鹼被緊密結合在例如一種複合物中的一種配製品、或包含具有非常低的水溶解度的一種菸鹼鹽的一種配製品可能還在存在大量水性液體的情況下具有不令人滿意的菸鹼釋放。顯然，具有這種固有的低菸鹼釋放速率的配製品在正常使用者條件下在口腔中具有不令人滿意的菸鹼釋放速率。
[0043]其次，該配製品必須還在水性液體(如口腔中的唾液)的量是有限的時具有令人滿意的菸鹼釋放。不同配製品可以對用於菸鹼的快速和幾乎完全遞送所需要的水性液體的量具有不同要求。可以在存在大量水性液體的情況下快速地釋放菸鹼的某些配製品可能在正常使用者條件下在口腔中不能令人滿意地遞送菸鹼，因為可供使用的唾液的量太有限了。
[0044]第三，該小袋必須具有一種適合的設計並且由允許唾液容易流動至該小袋中且唾液及在其中溶解的該粉末的部分容易流動出該小袋的一種材料製成。
[0045]菸鹼鹼容易被氧化並且具有菸鹼鹼的配製品可能具有關於菸鹼的揮發性的問題。另一方面，許多菸鹼鹽已知是化學上穩定的。通過使用一種適合的藥學上可接受的菸鹼鹽，而不是菸鹼鹼，可以避免菸鹼的氧化和揮發性問題。通過使用一種物理上和化學上穩定的菸鹼鹽，不必要與產品中的其他組分形成一種組合來改進貯存穩定性，即菸鹼鹽可以是游離的。
[0046]菸鹼鹽應當是適度地水溶性的以便當使用該產品時，在進入至核心中的有限量的唾液中獲得快速和完全的溶解。唾液通過小袋進入核心，溶解菸鹼鹽，並且所溶解的菸鹼通過小袋隨唾液一起輸送出核心。
[0047]對於本領域的普通技術人員來說，可以容易地選擇具有這些特性的適合的菸鹼鹽。適合的菸鹼鹽的實例是菸鹼鹽酸鹽，菸鹼二鹽酸鹽、菸鹼單酒石酸鹽、菸鹼酒石酸氫鹽、菸鹼酒石酸氫鹽二水合物、菸鹼硫酸鹽、菸鹼氯化鋅一水合物、及菸鹼水楊酸鹽、以及其混合物。具體地說，菸鹼酒石酸氫鹽二水合物適合用於在本發明的粉末中使用。
[0048]一份中的菸鹼鹽的量可以是以菸鹼鹼(CltlH4N2, CAS編號54_11_5)計從0.1mg至IOmg 的煙喊，如 0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、6.0、7.0、8.0、或 9.0mg 的菸鹼。
[0049]pH調節劑應該是藥學上可接受的並且當產品中的粉末溶解或分散在淨化水中時提供6或6以上的pH。這類pH調節劑的實例是鹼金屬或銨的碳酸鹽(包括單碳酸鹽、碳酸氫鹽以及倍半碳酸鹽)、乙酸鹽、甘氨酸鹽、葡萄糖酸鹽、硼酸鹽、甘油磷酸鹽或檸檬酸鹽；磷酸鹽系統，包括磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽以及磷酸三氫鹽；金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀；以及其混合物。一種適合的PH調節系統的一個實例是碳酸氫鈉和碳酸鈉、以及其混合物。
[0050]在一些實施例中，可能是該產品中的這些菸鹼鹽和pH調節劑需要在貯存過程中彼此分開。高pH可能對該否則穩定的菸鹼鹽的穩定性具有負面影響。在這些情況下，可以在將PH調節劑與這些其他組分混合之前將它例如用一種聚合物進行包封或包埋。這種包封或包埋將保護菸鹼鹽免於接觸PH調節劑中的這些鹼性組分。菸鹼鹽和pH調節劑將僅在使用期間、當唾液將這些組分溶解並且釋放至口腔中時混合。
`[0051]菸鹼從口腔吸收(即透黏膜攝取)至體循環取決於在使用中的產品內部和接近於使用中的產品的唾液的局部pH。菸鹼將主要是以非質子化的形式通過黏膜被吸收。因此，優選使用導致高分數的非質子化的菸鹼的局部pH。菸鹼的pKa是約7.8，這意味著例如在約8.8的pH下，大約90%的菸鹼是呈非質子化的形式。通過pH調節，可以增加唾液的局部PH並且因此菸鹼的吸收與不進行pH調節的情況相比是增加的。理論上，局部pH越高，非質子化的菸鹼的分數越高。然而，太高的PH對於口腔黏膜將是刺激性的。因此將上述方面考慮在內，pH的實際上限可以是例如約pHIO。
[0052]當粉末溶解或分散在淨化水中時，pH調節劑將pH調節至6以上。例如，可能希望獲得約8.5的pH，如7.5至9.5。
[0053]因此粉末中的菸鹼鹽是呈一種物理上和化學上穩定的形式直到產品被消費者所使用並且與唾液相接觸。存在於口腔中的唾液滲透穿過小袋，溶解核心中的菸鹼鹽和pH調節劑，並且在此之後將這些溶解的物質通過該小袋輸送出至口腔中。在唾液中PH調節劑與菸鹼鹽之間的一種反應導致未質子化的菸鹼的形成，該未質子化的菸鹼可以滲透口腔黏膜並且變得被吸收。
[0054]產品還包含一種或多種填充劑。填充劑增加小袋的體積。例如，如果一個小袋太小，那麼它可能粘在唇上並且難以在使用之後去除。填充劑的實例包括多糖、多元醇、糖、天然纖維、微晶纖維素、纖維素及纖維素衍生物、以及其混合物。填充劑還可以具有一種次要功能，如例如作為增甜劑或香料。
[0055]當提到產品的製造或粉末的體驗以及該粉末對消費者的效果時，具有一種次要功能的填充劑可以給予粉末以改進的特性。粉末中的組分的類型和這些不同組分的量可以取決於最終產品的所希望的特性而不同，以便例如獲得一種有吸引力的味道或一種良好的粉末流動。典型地，該混合物可以包含具有作為增甜劑或香料的一種功能的一種或多種填充劑。
[0056]與基於菸草的產品相比，該粉末混合物不含亞硝胺和通常可以在菸草中發現的其他潛在危害組分。
[0057]增甜劑的實例包括單糖、二糖、三糖以及多糖；多元醇如甘露醇、麥芽糖醇以及木糖醇；天然和合成增甜劑如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、麥芽糖、果糖、糖精、阿斯巴甜、安賽蜜、三氯蔗糖(sucralose )、糖精、以及環己氨基磺酸鹽；以及其混合物。
[0058]香料的實例包括香檸檬、桉樹、橘子、蜜桔、柑橘、檸檬、胡椒薄荷(peppermint)、薄荷(mint)、薄荷醇、甘草(liquorice)、冬綠、菸草、咖啡、香夾蘭、酸橙(lime)、蘋果、桃子、以及其混合物。
[0059]粉末可以是或可以不是成粒狀的。成粒可以增加粉末的顆粒大小，這可以例如減少含塵量或改進粉末流動。一種成粒劑的一個實例是聚乙烯吡咯烷酮如Kollidon25。
[0060]賦形劑的其他實例是本領域中熟知的並且可以在由羅，R.C.(Rowe, R.C.)等人編輯的藥物賦形劑手冊，第4版，醫藥出版社，倫敦2003中找到，該文獻特此通過引用結合。
[0061]將粉末填充至小袋中並且通過一種密封保持在小袋中。一種理想的小袋應該具有以下特徵:它應當是化學上和物理上穩定的、是藥學上可接受的、是不溶於水的、是易於填充有粉末和密封的，並且它應該提供一`種半透膜層，該半透膜層防止粉末離開該袋，但是允許唾液和來自該小袋中的粉末的在其中溶解的組分如菸鹼自由地通過所述小袋。
[0062]小袋材料可以是任何適合的材料，例如織造或非織造織物(例如棉、羊毛等等)、可熱密封的非織造纖維素、或其他聚合材料如合成、半合成或天然聚合材料。適合的小袋材料的一個實例是由紙漿和少量的溼強度劑製成的紙。
[0063]小袋被使用者放鉻在口腔中。唾液進入小袋中，並且可溶於唾液的菸鹼和其他組分開始溶解並且隨唾液一起輸送出小袋進入口腔中，在口腔中菸鹼被吸收。
[0064]產品可以包含從50 至 1000mg 的所述粉末，如 100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900 或950mg。
[0065]方法
[0066]本發明還涉及一種製造根據本發明的產品的方法。
[0067]核心中的粉末的製造包括以下步驟:提供至少一種游離菸鹼鹽、至少一種pH調節劑以及至少一種填充劑的粉末，並且混合這些組分。該混合可以在一個常規摻混器中進行。一個或多個篩分步驟可以是有利的以便改進摻混均勻性。
[0068]如果需要，則可以將pH調節劑在與菸鹼鹽混合之前用例如一種聚合物進行包封或包埋。這可以通過以下方式來進行:將一種聚合物溶液添加至pH調節劑中並且在此之後蒸發溶劑以便形成由用該聚合物包封或包埋的PH調節劑組成的一種粉末。
[0069]如果這些組分中的任一種是液體，那麼可能需要另外的製造步驟。典型地，幾種香料是液體或液體溶液並且然後可能需要一個乾燥步驟。此外，取決於所希望的特性，粉末可以是成粒狀的，或不是。如果粉末混合物是成粒狀的，例如以便改進粉末流動特性，那麼加入一個成粒步驟。如果，可任選地，在製造期間將液體組分添加至粉末中，那麼重要的是確保這些液體組分不會以顯著程度溶解菸鹼鹽，因為這可能導致較低的化學穩定性。最後，將粉末放鉻在被密封的小袋內。
[0070]通過這種簡單和受控制的製造該產品的方式，有可能以一種廉價和簡單的方式來獲得具有優異的貯存穩定性的一種有效的產品。
[0071]實例
[0072]以下實例說明本發明並且不應被認為限制本發明的範圍。按照本披露，本領域的普通技術人員認識到可以在所披露的具體實施例中做出許多改變並且仍然獲得一種相同的或類似的結果，而不背離本發明的精神和範圍。
[0073]在實例I至8中，展示了根據所披露的發明的多種組合物並且描述了製造方法。在實例I中，展示了粉末混合物，在實例2至8中展示了成粒的批次(包括實例7和8，其中pH調節劑已經用一種聚合物進行包封)。
[0074]在實例9中，展示了 pH測量值，在實例10中展示了菸鹼釋放速率，並且在實例11中展示了多個批次在貯存過程中的穩定性。
[0075]實例1.[0076]在表1中展示了根據所披露的發明的多種組合物。
[0077]表1.根據所披露的發明的組合物(mg/小袋)
[0078]
_ Λ B C FI J K L
15.4
菸鹼酒石酸氫 3.19.2(***
鹽二水合物 (*) 3.1 3.1 (**) 9.2 9.2 ) 15.4 15.4
麥芽糖醇 220.9 - - 119.8 118.9 108.9 104.3 - 479.3
[0079]
【權利要求】
1.一種用於口服遞送菸鹼的產品，該產品包括一個核心，該核心包含以下的一種粉末 a)至少一種游離菸鹼鹽 b)至少一種pH調節劑 c)至少一種填充劑 和一個水不溶性小袋，其中所述小袋對於唾液和在其中溶解的該粉末的部分是可滲透的，其中所述產品在與淨化水相接觸時給出至少6的pH。
2.根據權利要求1所述的產品，其中所述菸鹼鹽是水溶性的。
3.根據權利要求1至2所述的產品，其中所述菸鹼鹽選自下組，該組由以下各項組成:菸鹼鹽酸鹽，菸鹼二鹽酸鹽、菸鹼單酒石酸鹽、菸鹼酒石酸氫鹽、菸鹼酒石酸氫鹽二水合物、菸鹼硫酸鹽、菸鹼氯化鋅一水合物、以及菸鹼水楊酸鹽、以及其混合物。
4.根據權利要求3所述的產品，其中所述菸鹼鹽是菸鹼酒石酸氫鹽二水合物。
5.根據權利要求1至4所述的產品，其中所述pH調節劑選自下組，該組由以下各項組成:鹼金屬或銨的碳酸鹽(包括單碳酸鹽、碳酸氫鹽以及倍半碳酸鹽)、乙酸鹽、甘氨酸鹽、葡萄糖酸鹽、硼酸鹽、甘油磷酸鹽或檸檬酸鹽；磷酸鹽系統，包括磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽以及磷酸三氫鹽；金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀；以及其混合物。
6.根據權利要求5所述的產品，其中所述pH調節劑是碳酸氫鈉或碳酸鈉、以及其混合物。
7.根據權利要求5至6所述的產品，其中所述pH調節劑是包封的或包埋的。
8.根據權利要求7所述的產品，其中所述pH調節劑是用一種聚合物包封的或包埋的，該聚合物在物理上將該PH調節劑與該菸鹼鹽分開。
9.根據權利要求1至8所述的產品，其中所述填充劑選自下組，該組由以下各項組成:多糖、多元醇、糖、天然纖維、微晶纖維素、纖維素及纖維素衍生物、以及其混合物。
10.根據以上權利要求中任一項所述的產品，其中所述產品包含至少一種填充劑，該填充劑是一種增甜劑或一種調味劑。
11.根據權利要求10所述的產品，其中所述增甜劑選自下組，該組由以下各項組成:單糖、二糖、三糖及多糖；多元醇如甘露醇和麥芽糖醇；天然和合成增甜劑如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、麥芽糖、果糖、糖精、阿斯巴甜、安賽蜜、三氯蔗糖、糖精、及環己氨基磺酸鹽；以及其混合物。
12.根據權利要求10所述的產品，其中所述調味劑選自下組，該組由以下各項組成:香檸檬、桉樹、橘子、蜜桔、柑橘、檸檬、胡椒薄荷、薄荷、薄荷醇、甘草、冬綠、菸草、咖啡、香夾蘭、酸橙、蘋果、桃子、以及其混合物。
13.根據以上權利要求中任一項所述的產品，其中所述小袋是從選自由藥學上可接受的膜材料組成的組的材料製造的。
14.根據以上權利要求中任一項所述的產品，其中所述產品包含以菸鹼鹼計每單位劑量從0.1至IOmg的量的菸鹼。
15.根據權利要求14所述的產品，其中所述產品包含以菸鹼鹼計每單位劑量0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、6.0、7.0、8.0、或 9.0mg 的量的煙喊。
16.根據以上權利要求中任一項所述的產品，其中所述產品包含從50mg至1000mg的所述粉末。
17.根據權利要求16所述的產品，其中所述產品包含100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、或 950mg 的所述粉末。
18.一種製作一種產品的方法，該方法包括以下步驟 a)提供至少一種游離菸鹼鹽和至少一種PH調節劑以及至少一種填充劑的一種粉末，和一個水不溶性小袋 b)獲得根據權利要求1至17中任一項所述的產品。
19.根據權利要求18所述的方法，其中所述方法包括將該pH調節劑包封或包埋的另外步驟。
20.根據權利要求18至19所述的方法，其中所述方法包括使該粉末成粒的另外步驟。
【文檔編號】A61K47/02GK103491958SQ201280017683
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2012年3月28日 優先權日:2011年3月29日
【發明者】佩-岡納·尼爾森 申請人:瑞典奇爾公司