氯喹那多/普羅雌烯陰道用軟膠囊組合物的製作方法

2023-05-21 05:33:56

專利名稱：氯喹那多/普羅雌烯陰道用軟膠囊組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及含有適合於製備氯喹那多/普羅雌烯陰道用軟膠囊的穩定的液體狀的軟膠囊組合物。更具體地講，本發明涉及一種適合於配製成陰道用軟膠囊的液體狀內容物，其含有氯喹那多/普羅雌烯為活性成分，角鯊烷和白凡士林作為輔助表面活性劑、溶劑組分和表面活性劑，還涉及含有所述乳濁液狀內容物的軟膠囊製劑。
氯喹那多/普羅雌烯陰道片中氯喹那多和普羅雌烯具有不同的作用機理，是一種廣譜抑菌劑和陰道黏膜保護劑的組合。其作用具有各自的明顯特點，且不會產生相互作用。氯喹那多在處方中的作用機理為氯喹那多是一種黃色針狀晶體，略帶刺激性氣味[11]。早在50年代歐洲的許多藥廠對其進行了廣泛的研究，發現它具有抗真菌、滴蟲、細菌(G+和G-)、衣原料和支原體等抗微生物病原體活性，是一種廣譜抑菌劑。由於其微溶於水，病原體微生物一般通過胞吞作用而進入病原體細胞，使病原體細胞PH值改變、抑制病原體代謝等最終導致病原體的死亡，而人體上皮細胞對氯喹那多沒有吞噬功能，因此該藥外用時對人體的不良反應甚小。普羅雌烯在處方中的作用機理為雌二醇的兩個羥基被甲基和丙基醚化後，極性減弱，使其只能進入黏膜上皮在局部代謝發揮雌激素功能，達到促進女性陰道上皮黏膜細胞的分化和成熟。合成及分泌糖原的功效，並可促進Doderlein氏桿菌(陰道嗜酸乳桿菌)的再生，產生乳酸，恢復陰道正常酸性環境[12]；但不能通過被動擴散穿過陰道壁及富水的組織間隙，不能到達毛細血管而被吸收，試驗證實局部應用普羅雌烯吸收率小於1％，因此局部應用普羅雌烯沒有雌激素的全身不良反應。本處方利用了不同作用機制的氯喹那多和普羅雌烯的各自優勢，為治療和預防女性陰道感染性白帶增多開闢了新途徑我國在1997年開始進口使用氯喹那多/普羅雌烯陰道片(商品名為「可寶淨」)，北京協和醫院、廣東中山醫科大學附屬二院等對氯喹那多/普羅雌烯陰道片治療陰道感染作了臨床研究，結果證明其對廣譜的陰道感染具有顯著的療效。
氯喹那多和普羅雌烯的化合物專利均已失效，氯喹那多/普羅雌烯陰道片均未在中國申請專利，也不符合來中國申請行政保護的條件。經檢索，未見有氯喹那多/普羅雌烯陰道膠丸的相關報導。
本發明為氯喹那多/普羅雌烯陰道軟膠囊，其中製劑中氯喹那多和普羅雌烯與適量基質及輔料製成含量均勻的乳濁液，本品作為一種新劑型，可以為醫患雙方提供一種更新、更好的劑型選擇的可能。
本發明的目的在於提供一種氯喹那多/普羅雌烯的新製劑，該製劑在保證主藥劑量適宜的前提下，通過選用輔料和製劑方法，將氯喹那多/普羅雌烯均勻分散於基質中製成乳濁液狀包裹於膠皮中製成軟膠囊，有利於藥物的局部吸收作用，從而達到較高的生物利用度。同時，也為臨床提供一種更新、更好的劑型選擇。
通過下列實施例更具體地說明本發明。但這些實施例不應理解為對本發明任何方面的限制。
實施例1①分別稱取白凡士林和部分角鯊烷放在一起加熱溶解，保溫60℃左右，備用，為I液。②稱取普羅雌烯和剩餘量的角鯊烷在一起，攪拌，使普羅雌烯完全溶解，再加入氯喹那多使其攪拌均勻後，然後加入已稱重的失水山梨醇倍半油酸酯、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯，攪拌溶解後，與I液混合，用高速乳勻機充分混合，即製得內容物。③根據確定的處方加入明膠、甘油、水、二甲矽油、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯，於60℃左右化膠，並對膠液進行真空脫氣處理，供膠丸壓製機器上使用。④將藥液和膠液引入到製備軟膠囊的機器中，調節該機器使每個軟膠囊中注入處方量的藥液，製備在明膠殼內含有氯喹那多/普羅雌烯的軟膠囊。
實施例2按照實施例1中相同步驟製備具有下列組成的軟膠囊，只是作為輔料的用量不同。
2-A組分 含量(mg/粒)
普羅雌烯 10白凡士林 400角鯊烷 1000失水山梨醇倍半油酸酯 210對羥基苯甲酸甲酯 160對羥基苯甲酸丙酯 95總計 2075mg2-B 組分 含量(mg/粒)氯喹那多 200普羅雌烯 10白凡士林 400角鯊烷 1200失水山梨醇倍半油酸酯 180對羥基苯甲酸甲酯 120總計 2140mg2-C 組分含量(mg/粒)氯喹那多 200普羅雌烯 10白凡士林 480角鯊烷 1000失水山梨醇倍半油酸酯 180對羥基苯甲酸甲酯 120總計 2155mg
實施例3按照實施例1相同的步驟製備具有下列組成的軟膠囊，只是增加表面活性劑的成分。
3-A組分含量(mg/粒)氯喹那多200普羅雌烯10白凡士林400角鯊烷 1000失水山梨醇倍半油酸酯250對羥基苯甲酸甲酯160對羥基苯甲酸丙酯95總計 1915mg3-B組分 含量(mg/粒)氯喹那多200普羅雌烯10白凡士林400角鯊烷 1000失水山梨醇倍半油酸酯100失水山梨醇單油酸酯 150對羥基苯甲酸甲酯160對羥基苯甲酸丙酯95總計 1915mg3-C組分 含量(mg/粒)氯喹那多200普羅雌烯10
白凡士林400角鯊烷 1000失水山梨醇單油酸酯 200對羥基苯甲酸甲酯160對羥基苯甲酸丙酯95總計 1905mg實施例4按照實施例1的相同步驟製備具有下列的軟膠囊，只是溶劑的成分和它的含量變化。
4-A組分 含量(mg/粒)氯喹那多200普羅雌烯10吐溫-60 150聚乙二醇600 800失水山梨醇倍半油酸酯210對羥基苯甲酸甲酯160對羥基苯甲酸丙酯95總計 1625mg4-B組分 含量(mg/粒)氯喹那多200普羅雌烯10吐溫-65 200聚乙二醇400 1000失水山梨醇倍半油酸酯210對羥基苯甲酸甲酯160對羥基苯甲酸丙酯95
總計 1875mg4-C組分含量(mg/粒)氯喹那多 200普羅雌烯 10氫化棉子油 1000蜂蠟 50失水山梨醇倍半油酸酯 210對羥基苯甲酸甲酯 160對羥基苯甲酸丙酯 95總計 1725mg4-D組分含量(mg/粒)氯喹那多 200普羅雌烯 10白凡士林 400氫化棉子油 800失水山梨醇倍半油酸酯 210對羥基苯甲酸甲酯 160對羥基苯甲酸丙酯 95總計 1675mg
權利要求
1.本發明涉及製備含有氯喹那多/普羅雌烯的穩定的液體狀組合物。更具體地講，本發明涉及一種可用於配製成陰道用的軟膠囊的液體狀內容物，包含主藥氯喹那多/普羅雌烯和足量的角鯊烷、白凡士林等適量溶劑、表面活性劑等，還涉及含有所述乳濁液狀內容物的以形成適合陰道用的軟膠囊製劑。
2.本發明涉及的產品包含主藥氯喹那多/普羅雌烯和足量的角鯊烷、白凡士林等適量溶劑和表面活性劑等，以形成適合陰道用的明膠包合物。用於治療和預防女性陰道感染性白帶增多。
3.權利要求1的陰道用的液體組合物，其還包括藥用輔料或賦形劑。
4.權利要求1的陰道用的液體組合物，其中所述溶劑包括角鯊烷、油溶性基質和水溶性基質。
5.權利要求4的陰道用的液體組合物，其中所述油溶性基質包括半合成脂肪酸甘油酯類、天然的脂肪酸酯和氫化油。(如山油酯、可可豆脂、氫化棉子油等)
6.權利要求4的陰道用的液體組合物，其中所述水溶性基質包括聚乙二醇類和非離子表面活性劑類等。(如PEG400、吐溫類和普流羅尼克類等)
7.權利要求1的陰道用的液體組合物，其中所述的表面活性劑指常用的表面活性劑(包括陽離子型、陰離子型、兩性離子型和非離子型)。
8.權利要求1的陰道用的液體組合物，其中所述氯喹那多/普羅雌烯、所述角鯊烷、所述白凡士林和所述表面活性劑的比例為1∶0.05∶5～100∶2～10∶2～10(重量)。
9.權利要求8的陰道用的液體組合物，其中所述氯喹那多/普羅雌烯、所述角鯊烷、所述白凡士林和所述表面活性劑的的比例為1∶0.05∶5～10∶2～5∶2～5(重量)。
10.權利要求1的液體組合物，其被製成陰道用軟膠囊製劑。
全文摘要
本發明涉及含有氯喹那多/普羅雌烯適合於製備陰道用的軟膠囊的穩定的乳濁液狀的軟膠囊組合物。更具體地講，本發明涉及一種可用於配製成陰道用軟膠囊的液體狀內容物，其中含有氯喹那多/普羅雌烯作為活性成分及適量的溶劑組分和表面活性劑，還涉及含有所述乳濁液狀內容物的陰道用的軟膠囊製劑。本品為氯喹那多/普羅雌烯陰道用軟膠囊，包含主藥氯喹那多/普羅雌烯和適量溶劑、表面活性劑等以形成適合陰道用的乳濁狀液體。其中製劑中氯喹那多、普羅雌烯經微粉化，可以確保提高主藥在體內的生物利用度，且起效快，克服了普通陰道片生物利用度較低的缺點；同時，本品作為一種新的組合劑型，可以為醫患雙方提供一種更新、更好的劑型選擇。
文檔編號A61K31/565GK1600315SQ0316001
公開日2005年3月30日 申請日期2003年9月22日 優先權日2003年9月22日
發明者陳雲芳, 郭華平 申請人:陳雲芳, 郭華平, 浙江萬聯藥業有限公司