新穎的取代喹啉衍生物及其製備方法

2023-05-20 19:25:56 2

專利名稱:新穎的取代喹啉衍生物及其製備方法
本發明是關於新的取代喹啉衍生物，它們的製備方法，用來製備它們的中間體，含有它們的藥物組合物和它們的治療用途。
因此，本發明首先提供如下結構式(Ⅰ)的化合物或其藥物上可接受的鹽 式中R1為氫，C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C3-6環烷基，C3-6環烷基C1-6烷基，苯基，苯基C1-6烷基，苯基可以任意被取代;
R2是C1-6烷基，C3-6環烷基，C3-6環烷基C1-6烷基，苯基，苯基C1-6烷基或由下列1-3個基團取代的苯基C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷硫基，滷素，氰基，羥基，氨基甲醯基，羧基，C1-6鏈烷醯基，三氟甲基和硝基;
R3是C1-6烷基，苯基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6鏈烷醯基，氨基，C1-6烷氨基，二C1-6烷氨基，滷素，三氟甲基或氰基;
n是0，1或2。
合適的R1是C3-6環烷基，C3-6環烷基C1-6烷基，苯基，苯基C1-6烷基，該苯基可任意含有取代基。R1較好是C1-6烷基，最好R1是丙基，尤其是正丙基。
優先的R2是取代的苯基，較優先的是R2是單個取代基取代的苯基，尤其是在2位上取代。最優先的R2是在2-位上由C1-6烷基或C1-6烷氧基，例如甲基或甲氧基取代的苯基。
n為2和基團R3在8位上是適合的。n優先為0;較優先是n為1和基團R3在8位上。
合適的R3是C1-6烷基苯基，C1-6烷硫基，C1-4鏈烷醯基，氨基，C1-6烷氨基，二C1-6烷氨基，滷素，三氟甲基或氰基。
優先的R3是氫或C1-6烷氧基如甲氧基或C1-6烷基如甲基。
C1-6烷基(為單獨的或作為其它基的一部分)可以是直鏈或支鏈。
苯基C1-6烷基包括如苯甲基(苄基)，甲基苄基，苯乙基，苯丙基和苯丁基。
R1為取代苯基和苯基C1-6烷基包括，由如前文所述R2的取代苯基的1-3個取代基取代的苯基。
可以理解到，在式中R1至R3中的1個或多個為C3-6烷基(為單獨的或作為其它基如苄基或苯乙基的一部分)的結構(Ⅰ)化合物中由於存在C-烷基，所以可以含有不對稱中心，所以這類化合物將存在二種(或多種)旋光異構體(對映體/非對映異構體)。無論是單純的對映體和外消旋體混合物(對映體各為50%)，還是它們不等量的混合物都包括在本發明的範圍內。此外，本發明的範圍還包括所有可能的非對映異構體(單純的對映體和其混合物)。
可以通過用那些屬性對本領域技術人員熟知的合適的有機和無機酸，同結構式(Ⅰ)的化合物形成藥物上可接受的酸加成鹽。例如，通過同鹽酸，硫酸或磷酸;脂族酸，芳香酸或雜環磺酸或羧酸(如檸檬酸，馬來酸或富馬酸)反應形成藥物上可接受的鹽。尤其當與羧酸，特別與檸檬酸所形成的鹽時，其同母體化合物相比改進了溶介特性。
另一方面，本發明提供了一種製備結構式(Ⅰ)化合物的方法，其包括(a)式(Ⅱ)化合物同式(Ⅲ)化合物反應 式中R1和R2如同式(Ⅰ)中所定義，X是可由胺基所取代的基團;
(b)對於R2為C1-6烷基，C3-6環烷基，C3-6環烷基C1-6烷基或苯基C1-6烷基的式(Ⅰ)化合物來說，式(Ⅳ)化合物同上式(Ⅴ)化合物反應， 式中R1，R3和n如同式(Ⅰ)中所定義;R2′是C1-6烷基，C3-6環烷基，C3-6環烷基C1-6烷基或苯基C1-6烷基，X為離去基團;
(c)還原式(Ⅵ)化合物 式中R1，R2，R3和n如同式(Ⅰ)中所定義;R4是氫或氮保護基;
(d)對R1是C2-6烷基，C3-6環烷基C1-6烷基或任意取代的苯基C1-6烷基的式(Ⅰ)化合物來說，烷基化式(Ⅶ)的化合物 式中R2，R3和n如同式(Ⅰ)中所定義，R4是氫或一個保護基;
(e)氧化式(Ⅷ)的化合物 式中R1，R2，R3和n如同式(Ⅰ)中所定義，R4是氫或氮保護基;
如果需要的話可進行下列步驟去除任何保護基團;
把基團R1轉換成為一種基團R1;
形成藥物上可接受的鹽。
可由胺基取代的合適的X基團包括，例如芳基或烷基磺酸酸鹽如對甲苯磺酸鹽或甲烷磺酸鹽;烷硫基，烷基磺醯基，烷基亞磺醯基或烷氧基。優先的X是滷，如氯或溴。
合適的離去基團X′是本領域技術人員所熟知的，其包括如滷素，優先為氯或溴。
合適的氮保護基團R4是本領域技術人員所熟知的，例如T.W.Green，1981(Wiley)「有機合成的保護基」中所描述的。
式(Ⅱ)化合物同式(Ⅲ)化合物是在有機溶劑中，在環境溫度至所用溶劑的回流溫度間進行反應。合適的溶劑包括如四氫呋喃，二噁烷或苯甲醚。反應最好是在二噁烷溶劑中，於回流溫度下進行。
式(Ⅳ)化合物同式(Ⅴ)化合物是在有機溶劑中，於環境溫度至所用溶劑的回流溫度範圍裡進行反應，最好在礆存在下。合適的溶劑包括如低級烷基醇，例如乙醇。合適的礆包括如叔胺礆，例如三乙胺。
式(Ⅵ)化合物的還原反應可例如用氫化，於合適溶劑中的貴金屬上進行。於鈀/催化劑上，乙醇為溶劑進行該反應較合適。
式(Ⅵ)化合物可以從相應的式(Ⅸ)化合物 同例如磷醯氯反應製得，式中R1，R2，R3，R4和n如前定義。
式(Ⅶ)化合物的烷基化是在如下條件下進行在合適的有機溶劑中有烷基化劑存在下，在有強鹼下於環境溫度和所用溶劑的回流溫度之間進行。合適的烷基化劑包括例如烷基或芳基囟諸如甲基或苄基碘和二烷基硫酸酯諸如硫酸二甲酯或硫酸二乙酯。合適的強鹼包括例如氫化鈉，二異丙胺鋰或dimsyl鈉(二甲基亞碸的鈉鹽)式(Ⅷ)化合物在氧化劑存在下，對合適的溶劑中進行氧化。合適的氧化劑包括例如二氧化錳或三氧化鉻。
式(Ⅱ)，(Ⅳ)，(Ⅵ)，(Ⅷ)和(Ⅸ)的中間體可用標準技術製備。
式(Ⅲ)和(Ⅴ)的中間體是商業產品或可用標準技術製得。
式(Ⅰ)化合物和其藥物上可接受的鹽具有抑制分泌作用，抑制胃腸的H+K+ATPase酶(Fellenius，E.，Berglindh，T.，Sachs，G.Olke，L.，Elander，B.，Sjostrand，S.E.，和Wahlmark，B.，1981，Nature，290，159-61)。
在進一步方面，本發明提供式(Ⅰ)化合物和其藥物上可接受的鹽在治療上的用途。式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽能抑制外生的和內生的刺激胃酸分泌，並且可用於哺乳動物，尤其人類來治療胃腸病症。這些病症包括例如胃炎和十二指腸潰瘍，吸入性肺炎和Zollinger-Ellison綜合症。
另外，式(Ⅰ)化合物可用於治療其它病症方面，例如對患有胃炎，NSAID導致胃炎，急性上消化道出血的病人，有慢性和過量醇消耗病史的病人，以及患有胃食道回流疾病(GERD)的病人，這種抑制分泌作用是合乎希望的。
在治療用途方面，本發明化合物通常以標準藥物組合物形式給藥。因此，本發明還進一步提供了藥物組合物，其包含式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽和藥物上可接受的載體。
當具有活性的式(Ⅰ)化合物和其藥物上可接受的鹽水以口服給藥時，可以配製成液體例如糖漿，懸浮液或乳劑，片劑，膠囊和錠劑。
流體配方通常含有在合適液體載體中的本化合物和藥物上可接受鹽的懸浮液或溶液，懸浮劑，防腐劑，香味劑或著色劑。液體載體例如乙醇，甘油，非水溶劑例如聚乙二醇，油或者水。
片劑形式的組合物可用常規用於製備固體配方的任何合適的藥物載體來製備，這類載體的例子包括硬酯酸鎂，澱粉，乳糖，蔗糖和纖維素。
膠囊形式的組合物可用常規膠囊包封操作進行製備。例如，採用標準載體，並隨後填入硬明膠製備含活性組分的丸劑。此外，能夠使用任何合適的藥物載體，例如含水樹膠，纖維素，矽酸鹽或油製備分散體或懸浮液，該分散體或懸浮液被填入軟膠囊。
典型的腸胃外組合物含有本化合物或藥物上可接受的鹽的無菌含水載體或腸胃外可接受的油(例如聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，卵磷脂，花生油或芝麻油)的溶液或懸浮液。此外，能夠把溶液凍幹，然後在給藥前用合適的溶劑再生。
典型的栓劑配方含有作為栓劑給藥具有活性的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽，以及粘合劑和/或潤滑劑例如聚合乙二醇，明膠或可可油或其它低熔點植物或合成蠟或脂肪。
本組合物優先採用單位劑量形式如片劑或膠囊。
用於口服的每個劑量單位優先含有1至250毫克(用於腸胃外給藥優先含有0.1至25毫克)的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽(以游離礆計算)。
本發明還提供了一種抑制胃酸分泌的方法，其包含把有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽給藥予需治療的哺乳動物和提供了一種治療胃或腸的酸分泌增加疾病，其包含把有效量式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽給藥予需治療的哺乳動物。
本發明藥物上可接受化合物通常是給藥於需治療胃腸疾病的病體和由胃酸引起或加劇的其它症狀的病體。對於成年病人，式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽(按游離礆計算)的每日劑量範圍，例如口服劑量可以從1毫克至500毫克，較好介於1毫克和250毫克之間，靜脈，皮下或肌肉用的劑量為0.1毫克和100毫克，較好介於0.1毫克和25毫克之間，化合物以每天給藥1至4次。本化合物給藥一個連續治療周期如一個星期或更長比較合適。
此外，本發明化合物可以同另外的活性組分一起給藥，如抗酸劑(如磷酸鎂或氫氧化鎂和氫氧化鋁)，非甾族的抗一flammatory藥物(例如indomethacin，阿司匹林或nahroxen)，甾族，或硝酸清除劑(如抗壞血酸或氨基磺酸)，或其它用於治療胃潰瘍的藥物(如pirenzipine，prostanoids如16，16二甲基PGE2)，或組氨H2-拮抗藥(如cimetidine)。
下面實例用於描述本發明，溫度均為℃。
實例1
3-乙醯基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉的製備A)2-乙醯基-3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯的製備加熱鄰甲氧基苯胺(113毫升，1摩爾)，乙醯乙酸乙酯(127毫升，1摩爾)和原甲酸三乙酯(166毫升，1摩爾)的混合物，使得乙醇極慢的被分餾出。2.5小時後，冷卻混合物，用甲醇(200毫升)稀釋並結晶。用乙酸乙酯/石油醚對粗品進行重結晶得到副產物N-(2-甲氧苯基)-2-乙醯基-3-(2-甲氧基苯氨基)醯胺。蒸發母液並用甲醇重結晶得2-乙醯基-3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯(49克，19%)，熔點103～105℃B)3-乙醯基-8-甲氧基-4(1H)-喹諾酮的製備。
在沸騰的二苯醚(250毫升)中分批加入2-乙醯基-3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯(48克)，加熱回流混合物1小時。冷卻混合物，並用1∶1的醚和石油醚混合物結晶。過濾得固體，然後經沸騰乙醇研製得棕色固體的3-乙醯基-8-甲氧基-4(1H)-喹諾酮(12.1克，31%)，熔點287～289℃。
C)3-乙醯基-4-氯-8-甲氧基喹啉的製備加熱回流3-乙醯基-8-甲氧基-4(1H)-喹諾酮(4.32克，19毫摩爾)和磷醯氯(150毫升)45分鐘，真空蒸發得小量體積，注入冰上，用碳酸氫鈉調節混合物pH至4。用氯仿萃取，並乾燥，經蒸發有機溶液得到粗品3-乙醯基-4-氯-8-甲氧基喹啉，其為帶黑色的油，無需純化便能使用。
D)3-乙醯基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉。
攪拌加熱回流粗品3-乙醯基-4-氯-8-甲氧基喹啉(7.9克)和鄰甲苯胺(2毫升，19毫摩爾)的混合物2小時，然後冷卻和蒸發。混合物中加入碳酸氫鈉水溶液，氯仿萃取，乾燥有機層並蒸發。用乙酸乙酯結晶，然後用乙醇重結晶得3-乙醯-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉(2.65克，從3-乙醯基-8-甲氧基-4(1H)-喹諾酮計44%)，熔點171～173℃。
C19，H18N2O2實測值 C74.77，H5.92，N9.15理論值 C74.49，H5.92，N9.14實例23-丁醯基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉的製備A)2-丁醯基-3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯的製備加熱鄰甲氧舉苯胺(22.6毫升，0.2摩爾)，原甲酸三乙酯(33.3毫升，0.2摩爾)和丁醯乙酸乙酯(31.6毫升，0.2摩爾)的混合物，使得乙醇被極慢地分餾出。2.5小時後，冷卻混合物，甲醇(100毫升)稀釋並結晶。過濾除去副產品N-(2-甲氧苯基)-2-丁醯基-3-(2-甲氧基苯氨基)醯胺。蒸發母液，並用石油醚(40-60)重結晶得2-丁醯基-3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯(15.82克，27.2%)，熔點74～76℃。
B)3-丁醯基-8-甲氧基-4(1H)-喹諾酮在沸騰的二苯醚(400毫升)中分批加入2-丁醯基-3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯(15.50克，0.053摩爾)，加熱回流混合物1.5小時。冷卻後，用乙醚和石油醚稀釋溶液，過濾，所得固體經石油醚洗滌得3-丁醯基-8-甲氧基-4(1H)-喹諾酮，淺灰色晶體(13.46克，63.1%)，熔點200～200℃。
C)3-丁醯基-4-氯-8-甲氧基喹啉的製備加熱回流3-丁醯基-8-甲氧基-4(1H)-喹諾酮(9.0克，0.037摩爾)和磷醯氯(100毫升)300分鐘。經冷卻，混合物注入冰中，碳酸氫鈉調節pH至4，二氯甲烷進行萃取。蒸發並用乙酸乙酯-石油醚重結晶得3-丁醯基-4-氯-8-甲氧基喹啉(5.5克，58.5%)，熔點114～116℃。
D)3-丁醯基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉的製備。
攪拌加熱回流3-丁醯基-4-氯-8-甲氧基喹啉(6.0克，0.023摩爾)和鄰甲苯胺(6.0毫升，0.056摩爾)的1，4-二噁烷(100毫升)的混合物1小時。蒸發混合物，並色譜層析(矽膠，2%甲醇的二氯甲烷)得油狀3-丁醯基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉，其作為鹽酸鹽(2.12克，25.1%熔點215-217℃)用乙酸乙酯結晶和丙酮重結晶來分離。
C21H22N2O2HCl·0.08EtOAC實測值C67.76，H6.31，N7.41，Cl9.38理論值C67.51，H6.32，N7.30，Cl9.38實例2AA)3-丁醯基-4-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯的製備。
加熱回流丁醯乙酸乙酯(298克，1.88摩爾)，原甲酸三乙酯(627毫升，3.77摩爾)和乙酐(177毫升，1.88摩爾)的混合物5小時，然後真空蒸發揮發性組分。加入2-甲基苯胺(212毫升，1.88摩爾)，加熱回流混合物，部分冷卻後注入高沸騰的石油醚中。過濾並用石油醚洗滌得3-丁醯基-4-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯(187克，32%)。蒸餾母液，所得物溶於乙酸乙酯，經酸洗和石油醚研磨可進一步獲得173克(32%)的3-丁醯基-4-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯。
實例33-己醯基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉的製備。
A)3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯的製備。
鄰甲氧基苯胺(57毫升，0.5摩爾)和丙烯酸乙酯(51毫升，0.5摩爾)在乙醇(200毫升)中加熱回流3小時。蒸發溶劑得黃色油的3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯(55克，100%)。
B)2-乙醯基-3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯的製備。
用石油醚洗滌50%的氫化鈉(4.8克，0.1摩爾)，然後於氮氣氛下，懸浮在-30℃的乾燥四氫呋喃(50摩爾)。在保持溫度低於-20℃和攪拌的上述懸浮液中滴加3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯(17.4克，0.1摩爾)的乾燥四氫呋喃(100毫升)溶液。移去冷卻源，攪拌混合物直至得到深紅色物。再冷卻混合物至-30℃並滴加乙醯氯(3.8毫升，0.1摩爾)的乾燥四氫呋喃(50毫升)溶液。再移去冷卻源並攪拌2小時。混合物在10%鹽酸和二氯甲烷中分配，然後分別用水和鹽水洗滌，經乾燥和蒸發得油，經色譜層析(矽膠，氯仿)得2-己醯基-3-(2-甲氧苯氨基)丙烯酸乙酯(20克，62.7%)。
C)3-己醯基-8-甲氧基-4-(1H)-喹諾酮的製備。
在沸騰的二苯醚(200毫升)中分批加入2-乙醯基-3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯(18克，0.056摩爾)，加熱回流混合物1小時。冷卻後，石油醚稀釋混合物，過濾得固體用石油醚洗滌得3-乙醯基-8-甲氧基-4-(1H)-喹諾酮(5.2克，33.8%)，熔點169-171℃。
D)4-氯-3-乙醯基-8-甲氧基喹啉的製備。
3-乙醯基-8-甲氧基-4-(1H)-喹諾酮(4.6克，0.017摩爾)在磷醯氯(8毫升)和氯仿(50毫升)的混合物中加熱回流1.5小時。冷卻混合物，把其注入硫酸氫鈉溶液，冰和氯仿的劇烈攪拌的混合物中。分離液層，有機溶液分別碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。蒸發氯仿溶液得黃棕色油的4-氯-3-己醯基-8-甲氧基喹啉(5克)。
E)3-己醯基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉的製備。
3-己醯基-4-氯-8-甲氧基喹啉(5克，0.071摩爾)和鄰甲苯胺(2毫升，0.019摩爾)在1，4-二噁烷(50毫升)中加熱回流1小時。蒸發溶劑，剩餘物中加入二氯甲烷，分別用10%鹽酸，水，碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，然後乾燥和蒸發。用乙酸乙酯/乙醚研製，經甲醇一水重結晶得黃色針狀物的3-己醯基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉(2.53克，45.3%)，熔點94-96℃。
C23H26N2O2實測值C76.29，H7.12，N7.59，理論值C76.21，H7.23，N7.73，
實例43-環己基羰基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉的製備。
A)2-環己基羰基-3-(2-甲苯氨基)丙烯酸乙酯的製備。
50%氫化鈉(4.8克，0.1摩爾)用石油醚洗滌，然後於氮氣氛和-20℃下，在無水四氫呋喃(50毫升)中攪拌。保持溫度-20℃，滴加3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯(17.4克，0.1摩爾)的無水四氫呋喃(100毫升)溶液。移去冷卻源，繼續攪拌直至達到暗紅色物。再把混合物冷卻至-20℃，並滴加環己基羰醯氯(14.0毫升，0.1摩爾)的無水四氫呋喃(50毫升)溶液。把混合物溫熱至室溫並繼續攪拌3小時。蒸發溶劑，剩餘物在二氯甲烷和2MHCl中分配。有機層用水和鹽水洗滌，並乾燥，蒸發得油狀物，經色譜層析(矽膠，二氯甲烷-己烷)得黃色油的2-環己基羰基-3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯(23.2克，70%)。
B)3-環己基羰基-8-甲氧基-4-(1H)-喹諾酮的製備。
沸騰的二苯醚(200毫升)中分批加入2-環己基羰基-3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯(20克，0.06摩爾)，混合物加熱回流1.5小時。經冷卻，混合物用石油醚稀釋並結晶，過夜得3-環己基羰基-8-甲氧基-4-(1H)-喹諾酮(6.0克，35.2%)熔點168-170℃。
C)4-氯-3-環己基羰基-8-甲氧基喹啉的製備。
3-環己基羰基-8-甲氧基-4-(1H)-喹諾酮(5.8克，0.02摩爾)在氯仿(100毫升)和磷醯氯(15毫升)的混合物中加熱回流2.5小時。把反應混合物在氯仿，冰和碳酸氫鈉溶液(100克於1.5升)中分配，有機層溶液用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。氯仿溶液經乾燥和蒸發得油狀的4-氯-3-環己基羰基-8-甲氧基喹啉(5.5%克90%)。
D)3-環己基羰基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉的製備3-環己基羰基-4-氯-8-甲氧基喹啉(5.0克，0.017摩爾)在1，4-二噁烷(50毫升)和鄰甲苯胺(2.0毫升)的混合液中加熱回流2小時。蒸發反應混合物，所得剩餘物溶於二氯甲烷中，分別用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。乾燥，蒸發有機層溶液，並經色譜層析(矽膠，二氯甲烷)得油狀物，用己烷-乙醚研製得黃色晶體的3-環己基羰基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉(0.58克，9.4%)，熔點115-117℃。
C24H26N2O2實測值C76.66，H7.02，N7.37理論值C76.98，H7.00，N7.48實例53-苯甲醯基-4-(2-甲氧基苯氨基)-8-甲氧基喹啉的製備。
A)2-苯甲醯基-3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯的製備。
50%氫化鈉(2.4克，0.05摩爾)經石油醚洗滌懸浮於無水甲苯(50毫升)中並在5℃攪拌。加入3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯的無水甲苯(25毫升)的溶液，混合物攪拌2.5小時。再滴加苯甲醯氯(6.8克，0.05摩爾)的無水甲苯(25毫升)，並且混合物加熱回流2小時。冷卻混合物，分別用稀鹽酸，水和鹽水洗滌，然後乾燥和蒸發。剩餘物質經色譜層析(矽膠，二氯甲烷)給出黃色油的2-苯甲醯基-3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯(7.62克，46.8%)。
B)3-苯甲醯基-8-甲氧基-4-(1H)-喹諾酮的製備。
沸騰的二苯醚(100毫升)中分批加入2-苯甲醯基-3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯(6.0克，0.018摩爾)，並加熱回流45分鐘。冷卻反應混合物並經石油醚稀釋得到晶體3-苯甲醯基-8-甲氧基-4-(1H)-喹諾酮(4.7克，91%)。
C)3-苯甲醯基4-氯-8-甲氧基喹啉的製備。
3-苯甲甲醯基-8-甲氧基-4-(1H)-喹諾酮(3.2克，0.011摩爾)在氯仿(50毫升)和磷醯氯(7毫升)的混合液中加熱回流45分鐘。冷卻混合物並注入到碳酸氫鈉溶液，冰和氯仿的攪拌混合物中。分離有機層，用碳酸氫鈉溶液，水和鹽水洗滌。溶液經乾燥，過濾和蒸發得到黃色油的3-苯甲醯基-4-氯-8-甲氧基喹啉(3.5克，100%)。
D)3-苯甲醯基-4-(2-甲氧基苯氨基)-8-甲氧基喹啉的製備。
3-苯甲醯基-4-氯-8-甲氧基喹啉(2.8克，0.0094摩爾)在1，4-二噁烷(50毫升)和鄰甲氧基苯胺(7毫升)的混合物中加熱回流1小時。蒸發溶劑，所得剩餘物溶於二氯甲烷，分別用稀鹽酸，碳酸氫鈉溶液，水和鹽水洗滌。有機層溶液經乾燥和蒸發得油狀物，經色譜層析(矽膠，1%甲醇的二氯甲烷)得油狀物，然後用乙酸乙酯結晶得3-苯甲醯基-4-(2-甲氧基苯氨基)-8-甲氧基喹啉的晶體(2.2克，61%)，熔點200-202℃。
C24H20N2O3實測值C74.95，H5.22，N7.10理論值C74.98，H5.22，N7.29實例63-苯甲醯基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉的製備。
3-苯甲醯基-4-氯-8-甲氧基喹啉(3.0克，0.01摩爾)在1，4-二烷(100毫升)中與鄰甲苯胺(5.0毫升)加熱回流1小時。蒸發溶劑，剩餘物溶於二氯甲烷，分別用稀鹽酸，碳酸氫鈉溶液，水和鹽水洗滌。有機層溶液經乾燥和蒸發得油狀物，再經色譜層析(矽膠，1%甲酸胺的二氯甲烷)。從乙醚/己烷分離出晶體的3-苯甲醯基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉(0.95克，25.8%)，熔點128-130℃。
C24H20N2O2實測值C78.11，H5.32，N7.42理論值C78.24，H5.47，N7.60實例73-甲氧乙醯基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉的製備。
A)2-甲氧乙醯基-3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸甲酯的製備。
加熱回流4-甲氧基乙醯乙酸乙酯(43毫升，0.33摩爾)，乙酐(31毫升，0.33摩爾)和原甲酸三乙酯(110毫升，0.66摩爾)2小時，然後在減壓下蒸發除去混合物中的過量原甲酸三乙酯和產生的乙酸乙酯。加入鄰甲氧基苯胺(43毫升，0.35摩爾)，並在大氣壓下蒸餾出乙醇(15毫升)。冷卻混合物，把其慢慢地注入己烷中，得到2-甲氧乙醯-3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸甲酯(55克，59.5%)。
B)3-甲氧乙醯基-8-甲氧基-4(1H)-喹諾酮的製備。
沸騰的二苯醚(500毫升)中分批加入2-甲氧乙醯基-3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸甲酯(55克，0.2摩爾，)，加熱回流混合物45分鐘。冷卻混合物並石油醚稀釋得淺棕色晶體的3-甲氧乙醯基-8-甲氧基-4-(1H)-喹諾酮(40克，82.5%)。
C)4-氯-8-甲氧基-3-甲氧乙醯基喹啉的製備。
3-甲氧乙醯基-8-甲氧基-4(1H)-喹諾酮(39克，0.16摩爾)在磷醯氯(150毫升)和氯仿(200毫升)的混合液中加熱回流45分鐘。蒸發溶劑，混合物在氯仿和碳酸氫鈉溶液中分配。分離出水層並用氯仿萃取。合併有機溶液，用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。蒸發得油狀物，其給出黃色晶體的4-氯-8-甲氧基-3-甲氧乙醯基喹啉(19.2克，45.8%)，熔點96-98℃。
D)3-甲氧乙醯基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉的製備。
3-甲氧乙醯基-4-氯-8-甲氧基喹啉(19.0克，0.07摩爾)和鄰甲苯胺(9.0毫升，0.08摩爾)在1，4-二噁烷(250毫升)中加熱回流1小時。除去溶劑，剩餘物溶於二氯甲烷，分別用稀鹽酸，碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。蒸發溶劑得油狀物，經乙醚結晶得黃色晶體的8-甲氧基-3-甲氧甲基羰基-4-(2-甲苯氨基)喹啉(19.5克，81%)，熔點122-123℃。
C20H20N2O3
實測值C71.41，H5.99，N8.33理論值C71.10，H5.85，N8.27實例83-異丁醯基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉的製備。
A)2-異丁醯基-3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯的製備。
50%氫化鈉(4.8克，0.1摩爾)經石油醚洗滌後，在-10℃下懸浮於無水的四氫呋喃中，然後保持溫度低於0℃下滴加3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯(22.4克，0.1摩爾)的無水四氫呋喃(70毫升)。移去冷卻源，混合物在環境溫度下攪拌至深橘黃色，再把其冷卻至-20℃並滴加異丁醯氯(11.0毫升，0.11摩爾)的無水四氫呋喃(30毫升)溶液來處理。再移去冷卻浴並室溫攪拌混合物過夜。蒸發溶劑，剩餘物溶於二氯甲烷用稀鹽酸和鹽水洗滌，然後乾燥，過濾和蒸發。粗產品經過色譜層析(矽膠，石油醚/二氯甲烷)得到油狀的2-異丁醯基-3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯(22.6克，77.5%)。
B)3-異丁醯基-8-甲氧基-4(1H)-喹諾酮的製備。
沸騰的二苯醚(150毫升)中分批加入2-異丁醯基-3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯(18.8克，0.065摩爾)。加熱回流混合物30分鐘，然後冷卻並石油醚(500毫升)稀釋。經過濾得淺棕色固體的3-異丁醯基-8-甲氧基-4(1H)-喹諾酮(8.32克，52.2%)。
C)4-氯-3-異丁醯基-8-甲氧基喹啉的製備。
3-異丁醯基-8-甲氧基-4(1H)-喹諾酮(8.31克，0.034摩爾)在磷醯氯(20毫升)和氯仿30的混合物中加熱回流30分鐘。蒸發混合物，剩餘物在二氯甲烷和碳酸氫鈉溶液中分配。有機層溶液分別用碳酸氫鈉溶液，水和鹽水洗滌，經乾燥，過濾和蒸發得棕色油的4-氯-3-異丁醯基-8-甲氧基喹啉(6.4克，71%)。
D)3-異丁醯基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉的製備。
3-異丁醯基-4-氯-8-甲氧基喹啉(6.0克，0.022摩爾)和鄰甲苯胺(6毫升，0.055摩爾)在1，4-二噁烷中加熱45分鐘。蒸發溶劑，剩餘物溶於二氯甲烷，並分別用稀鹽酸，碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。溶液經乾燥和蒸發得油狀物，再經色譜層析(矽膠，二氯甲烷)給出黃色油狀。用乙醚研製得黃色晶體的3-異丁醯基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉(1.41克，18.3%)，熔點116-118℃。
C21H22N2O2實測值C75.42，H6.63，N8.38理論值C75.41，H6.48，N8.39實例93-丁醯基-4-(2-甲氧基苯氨基)-8-甲氧基喹啉的製備。
3-丁醯基-4-氯-8-甲氧基喹啉(20.2克，0.077摩爾)和鄰甲氧基苯胺(15毫升，0.1摩爾)在1，4-二噁烷(150毫升)中加熱回流1小時，蒸發溶劑，剩餘物溶於二氯甲烷並用稀鹽酸，碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。溶液經乾燥，過濾和蒸發得黃色固體，再經乙醚研製得3-丁醯基-4-(2-甲氧基苯氨基)-8-甲氧基喹啉(18.55克，68.75%)，熔點159-161℃。
C22H24N2O30.05·CH2Cl2理論值C71.29，H6.28，N7.90實測值C71.11，H6.28，N7.88實例103-丁醯基-4-(4-甲氧基-2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉的製備。
3-丁醯基-4-氯-8-甲氧基喹啉(5.0克，0.019摩爾)和4-甲氧基-2-甲苯胺(3.0克，0.022摩爾)在1，4-二噁烷(50毫升)中加熱回流30分鐘，蒸發溶劑，剩餘物溶於二氯甲烷並用稀鹽酸，碳酸鈉溶液，水和鹽水洗滌。溶液經乾燥和蒸發溶液得油狀物，經靜置結晶，用乙醚研製晶體並用乙酸乙酯重結晶得3-丁醯基-4-(4-甲氧基-2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉(2.4克，34.8%)，熔點161-163℃。
C22H24N2O3理論值C72.50，H6.64，N7.69實測值C72.31，H6.57，N7.74實例113-丁醯基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲基喹啉的製備。
A)2-丁醯基-3-(2-甲苯氨基)丙烯酸乙酯的製備。
丁醯乙酸乙酯(100克，0.63摩爾)，原甲酸三乙酯(210毫升，1.26摩爾)和乙酐(60毫升，0.63毫升)的混合物被加熱回流6小時，然後真空蒸發過量的原甲酸三乙酯。在剩餘物中加進2-甲基苯胺(67毫升，0.63摩爾)，加熱回流混合物30分鐘，然後注入到石油醚。經過濾和洗滌得到E和Z異構體混合物的2-丁醯基3-(2-甲苯氨基)丙烯酸乙酯(67克，38%)。蒸發母液後溶於乙酸乙酯，並用稀鹽酸洗滌，乾燥蒸發和石油醚研製得到進一步量的2-丁醯基-3-(2-甲苯氨基)丙烯酸乙酯(57克，33%)。
B)3-丁醯基-8-甲基-4(1H)-喹諾酮的製備。
沸騰的二苯醚(500毫升)中分批加入2-丁醯基-3-(2-甲苯氨基)丙烯酸乙酯(66克，0.24摩爾)，然後加熱回流1.5小時。混合物部分冷卻後，注入高沸的石油醚中。經過濾和石油醚洗滌得到淺色固體的3-丁醯基-8-甲基-4(1H)-喹諾酮(54克)，不需進一步純化就能使用。
C)3-丁醯基-4-氯-8-甲基喹啉的製備。
加熱回流3-丁醯基-8-甲基-4(1H)-喹諾酮(20克)和磷醯氯(80毫升)45分鐘，真空蒸發除去過量的磷醯氯，剩餘物注入冰上並用碳酸氫鈉中和。用二氯甲烷進行萃取，並乾燥和蒸發得棕色油的3-丁醯基-4-氯-8-甲基喹啉(20克)，其在-15℃可固化，但在室溫下熔化。該油無需再純化。
D)3-丁醯基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲基喹啉的製備。
加熱回流3-丁醯基-4-氯-8-甲基喹啉(4.95克，20毫摩爾)，2-甲基苯胺(4.27毫升，40毫摩爾)和四氫呋喃(20毫升)30分鐘，蒸發溶劑，剩餘物用乙酸乙酯/乙醇研製。濾出鹽酸鹽並轉化成游離礆，分別用乙酸乙酯/石油醚和含水甲醇重結晶得3-丁醯基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲基喹啉(1.3克)，熔點110-112℃。
實例123-丁醯基-4-(2-甲氧基苯氨基)-8-甲基喹啉的製備。
室溫攪拌3-丁醯基-4-氯-8-甲基喹啉(4.95克，20毫摩爾)，2-甲氧基苯胺(4.51毫升，40毫摩爾)和四氫呋喃(20毫升)過夜，濾出鹽酸鹽，轉化成游離礆並用乙酸乙酯/石油醚重結晶得3-丁醯基-4-(2-甲氧基苯氨基)-8-甲基喹啉(2.25克)，熔點135-137℃。
實例133-丁醯基-4-(4-甲氧基-2-甲苯氨基)-8-甲基喹啉的製備。
加熱回流3-丁醯基-4-氯-8-甲基喹啉(4.95克，20毫摩爾)，4-甲氧基-2-甲基苯胺(5.15毫升，40毫摩爾)和1，4-二噁烷(20毫升)1小時，蒸發溶劑，剩餘物溶於二氯甲烷並用碳酸氫鈉水溶液洗滌，乾燥和蒸發。經甲醇重結晶得3-丁醯基-4-(4-甲氧基-2-甲苯氨基)-8-甲基喹啉(5.30克)，熔點114-115℃。
實例143-丁醯基-4-(2，4-二甲氧基苯氨基)-8-甲基喹啉的製備。
加熱回流3-丁醯基-4-氯-8-甲基喹啉(2.48克，10毫摩爾)，2，4-二甲氧基苯胺(3.06克，20毫摩爾)和1，4-二噁烷(20毫升)1.5小時，蒸發溶劑，剩餘物溶於二氯甲烷並用含水碳酸氫鈉洗滌，乾燥和蒸發。經色譜層析(矽膠，1%甲醇的氯仿)，轉化成鹽酸並用含水甲醇進行重結晶得3-丁醯基-4-(2，4-二甲氧基苯氨基)-8-甲基喹啉鹽酸鹽(2.10克，57%)，熔點190-192℃。
實例153-丁醯基-4-(2，5-二甲氧基苯氨基)-8-甲基喹啉的製備。
3-丁醯基-4-氯-8-甲基喹啉(2.48克，10毫摩爾)，2，5-二甲氧基苯胺(3.06克，20毫摩爾)和1，4-二噁烷(10毫升)在室溫下攪拌過夜，並加熱回流30分鐘。過濾出鹽酸鹽，轉換成游離礆並用含水乙醇重結晶給出3-丁醯基-4-(2，5-二甲氧基苯氨基)-8-甲基喹啉(1.07克)，熔點115-116℃。
C22H24N2O3·0.1H2O實測值C72.20，H6.69，N7.67理論值C72.15，H6.66，N7.65實例163-丁醯基-4-(2-氯苯氨基)-8-甲基喹啉的製備。
3-丁醯基-4-氯-8-甲基喹啉(2.48克，10毫摩爾)，2-氟苯胺(1.45毫升，15毫摩爾)和1，4-二噁烷(10毫升)在室溫攪拌過夜，然後加熱回流30分鐘。過濾出鹽酸鹽，轉換成游離礆並用含水乙醇重結晶給出3-丁醯基-4-(2-氟苯氨基)-8-甲基喹啉(2.21克)，熔點109-111℃。
實例173-丁醯基-4-(2-乙苯氨基)-8-甲基喹啉的製備。
3-丁醯基-4-氯-8-甲基喹啉(2.48克，10毫摩爾)，2-乙基苯胺(1.85毫升，15毫摩爾)和1，4-二噁烷(10毫升)在室溫攪拌過夜，然後加熱回流30分鐘。蒸發溶劑，剩餘物轉換為游離礆並用含水乙醇重結晶給出3-丁醯基-4-(2-乙苯氨基)-8-甲基喹啉(2.38克)，熔點117-119℃。
實例183-丁醯基-4-(2，4-二氯苯氨基)-8-甲基喹啉的製備。
3-丁醯基-4-氯-8-甲基喹啉(2.48克，10毫摩爾)，2，4-二氯苯胺(2.43克，15毫摩爾)和1，4-二噁烷(10毫升)在室溫攪拌過夜，然後加熱回流30分鐘，過濾出鹽酸鹽，轉換成游離礆，用乙醇研製和乙酸乙酯重結晶得3-丁醯基-4-(2，4-二氯苯氨基)-8-甲基喹啉(2.26克)熔點169-170℃。
劑.
實例A用下面組分製成9毫米的用於口服給藥片製備。
毫克/片劑式(Ⅰ)化合物 100甘露醇 152澱粉 33crospovidone 12微晶纖維素 30硬脂酸鎂 2300毫克實例B如下配製腸外給藥的注射劑實例2的化合物 6.68%(W∶V)1M檸檬酸 30%(V∶V)氫氧化鈉(適量) 至pH3.2注射用水EP 至100毫升把實例2化合物溶於檸檬酸，並用氫氧化鈉溶液慢慢調節pH3.2。然後用水配製成100毫升的溶液，過濾滅菌並封存在適當尺寸的安瓿和小瓶裡。
生物學數據(A)H+K+ATPase活性測定在冷凍的胃囊中，式(Ⅰ)化合物的單一高濃度(100毫摩爾)對K-刺激的ATPase活性的作用。同樣也對一系列濃度的較佳的式(Ⅰ)化合物試驗來測定IC50值。
(ⅰ)冷凍的胃囊製備(H/K-ATPase)。
按照Keeling等人(生化藥理學，34，2967，1985)的方法，從豬基底黏膜來製備。
(ⅱ)K+一刺激的ATPase活性。
在有下列物存在下，於37℃測定K刺激的ATPase活性10毫摩爾Pipe/三羥甲基氨基甲烷緩衝液(pH7.0)，2毫摩爾MgSO4，1毫摩爾KCl，2毫摩爾Na2ATP和3微克蛋白/毫升凍幹的胃囊。經孵育30分鐘後，用Yoda和Hokm的方法(生物化學和生物物理研究通訊，和880，1970)測定從ATP水解的無機磷酸鹽。
把式(Ⅰ)化合物溶介於二甲基亞碸，達到最高使用濃度直至對K+一刺激的ATPase活性沒有作用。
每個式(Ⅰ)化合物的最高濃度對回收標準量無機磷酸鹽的作用也可測定出。
(ⅲ)結果實例1-4和6-10的化合物給出1.05至16微摩爾範圍的IC50值。
(B)完整胃囊中的氨基比林累積。
測定完整胃囊中，式(Ⅰ)化合物的單一最高濃度(100微摩爾)對AP累積的作用。同樣也測試一系列濃度的式(Ⅰ)較佳化合物來測定IC50值。
(ⅰ)完整胃囊的製備按Keeling等人的方法(生化藥理學，34，2967，1985)，從豬基底黏膜製備完整胃囊，除了由不連續密度梯度的Ficoll/蔗糖層所得的物料不再次離心和冷凍，但還需同等體積的60%蔗糖混合併在-70℃下貯藏。
(ⅱ)AP累積在有下述物質存在下，於室溫用完整胃囊孵育試驗化合物10毫摩爾Pipes/三羥甲基氨基甲烷緩衝液(pH7.0)，2毫摩爾MgSO4，150毫摩爾KCl，9微摩爾纈氨黴素，2毫摩爾Na2ATP，0.1毫克/毫升牛血清白蛋白和3微摩爾[14C]氨基比林(110MCi/毫摩爾)。30分鐘後，通過快速過濾測定AP累積量。
把纈氨黴素溶於甲醇，測定出其存在的濃度為0.5%。
把式(Ⅰ)化合物溶介於二甲亞碸，達到最高使用濃度直至對AP累積沒有作用。
(ⅲ)結果實例化合物給出0.04至7.56微摩爾範圍的IC50值。
C)鼠腔灌注的胃(五肽促胃酸激素刺激的胃酸分泌)。
使用Ghosh和Schild描述的改良方法(英國藥理學雜誌13卷，54頁，1985年)，發現實例2至4，7至10實例的化合物在10微摩爾/公斤的靜脈注射給藥能引起抑制介於42至83%的五肽促胃酸激素刺激的胃酸性分泌。
權利要求
1.製備結構式(Ⅰ)化合物或其藥物上分接受的鹽的方法 式中R1是氫，C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C3-6環烷基，C3-6環烷基C1-6烷基，苯基，苯基C1-6烷基，其中苯基可以是任意被取代的；R2是C1-6烷基，C3-6環烷基，C3-6環烷基C1-6烷基，苯基，苯基C1-6烷基或由下列1-3個取代基取代的苯基C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷硫基，滷，氰基，羥基，氨基甲醯基，羧基，C1-6鏈烷醯基，三氟甲基和硝基；R3是C1-6烷基，苯基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6鏈烷醯基，氨基，C1-6烷氨基，二C1-6烷氨基，滷素，三氟甲基或氰基；n是0，1或2，本發明包含(a)式(Ⅱ)化合物同式(Ⅲ)化合物反應 式中R1，R2，R3和n如同式(Ⅰ)中所定義，X是可由胺基取代的基團；(b)對於R2為C1-6烷基，C3-6環烷基，C3-6環烷基C1-6烷基或苯基C1-6烷基的式(Ⅰ)化合物，式(Ⅲ)化合物同式(Ⅴ)化合物反應 式中R1，R3和n如同式(Ⅰ)中所定義，R2′是C1-6烷基，C3-6環烷基，C3-6環烷基C1-6烷基或苯基C1-6烷基，X是離去基團；(c)還原式(Ⅵ)化合物 式中R1，R2，R3和n如同式(Ⅰ)所定義，R4是氫或氮保護基；(d)對R1是C2-6烷基，C3-6環烷基C1-6烷基或任意取代的苯基C1-6烷基的式(Ⅰ)化合物，烷基化式(Ⅶ)化合物 式中R2、R3和n如同式(Ⅰ)所定義，R4是氫或一個保護基；(e)氧化式(Ⅷ)化合物 式中R1、R2、R3和n如同式(Ⅰ)所定義，R4是氫或氮保護基；如需要可進行下列步驟，去除任何保護基團；把基團R1轉換成另一種類基團的R1；形成藥物上可接受的鹽。
2.根據權利要求
1的方法，其中R2是一個取代的苯基。
3.根據權利要求
2的方法，其中R2是在苯環2位上單個取代的苯基。
4.根據權利要求
3的方法，其中n是1和R3是C1-6烷基或C1-6烷氧基。
5.根據權利要求
4的方法，其中式(Ⅰ)的化合物為3-乙醯基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-丁醯基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-己醯基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-環己基羰基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-苄醯基-4-(2-甲氧基苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-苄醯基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-甲氧乙醯基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-異丁醯基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-丁醯基-4-(2-甲氧基苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-丁醯基-4-(2-甲氧基-2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-丁醯基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲基喹啉3-丁醯基-4-(2-甲氧基氨基)-8-甲基喹啉3-丁醯基-4-(4-甲氧基-2-甲苯氨基)-8-甲基喹啉3-丁醯基-4-(2，4-二甲氧基苯氨基)-8-甲基喹啉
6.製備藥物組合物的方法，其包括產生組合作用的權利要求
1中的式(Ⅰ)化合物和一種藥物載體。
7.根據權利要求
6的方法，其中式(Ⅰ)化合物是3-乙醯基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉或3-丁醯基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-己醯基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-環己基羰基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-苄醯基-4-(2-甲氧基苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-苄醯基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-甲氧乙醯基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-異丁醯基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-丁醯基-4-(2-甲氧基苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-丁醯基-4-(4-甲氧基-2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-丁醯基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲基喹啉3-丁醯基-4-(2-甲氧基苯氨基)-8-甲基喹啉3-丁醯基-4-(4-甲氧基-2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-丁醯基-4-(2，4-二甲氧基苯氨基)-8-甲基喹啉
專利摘要
本發明關於式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽，其製備方法，含其的藥物組合物和用於抑制胃酸分泌的治療用途。
文檔編號A61P1/04GK87106163SQ87106163
公開日1988年3月16日 申請日期1987年9月4日
發明者羅伯特·約翰·艾夫, 託馬斯·亨利·布朗, 科林·安德魯·利奇 申請人:史密絲克萊恩及法國實驗所導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan