維生素etpgs在製備多孔藥物載體微粒中的用途
2023-05-20 19:05:36 1
維生素e tpgs在製備多孔藥物載體微粒中的用途
【專利摘要】本發明公開了維生素E?TPGS在製備多孔藥物載體微粒中的用途，製備多孔藥物載體微粒的方法，以及多孔藥物載體微粒。將維生素E?TPGS與藥物和有機大分子聚合物例如PLGA溶解於有機溶劑，進而進行乳化處理，然後通過揮發去除有機溶劑後，即可得到一種載有藥物、表面為孔狀結構的多孔藥物載體微粒。該多孔藥物載體微粒具有毒性小、高靶向性、高包封率、多孔性和加速的藥物體外釋放能力的特點，並且因含有TPGS，而能夠抑制P-gp介導的藥物運輸，從而抑制施藥對象的多藥耐藥效應，此外，利用該多孔藥物載體微粒進行施藥，藥物的利用率高，因而能夠有效減少所需劑量，進一步降低副作用。
【專利說明】維生素E TPGS在製備多孔藥物載體微粒中的用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及維生素E TPGS在製備多孔藥物載體微粒中的用途，製備多孔藥物載體微粒的方法，以及多孔藥物載體微粒。
【背景技術】
[0002]目前普遍使用的藥物載體，容易導致超敏反應，並且施藥對象對藥物的攝取少，藥物對其他身體部分的影響較大，易產生很大的負面效應，且容易導致多藥耐藥(MDR)效應，從而降低了人體對化學治療的敏感性。
[0003]因而，現階段迫切需要研發能夠高效遞送藥物至靶點位置並緩慢釋放所傳遞的藥物，有效提高藥物利用率，減少副作用和多藥耐藥性，且自身毒性小的藥物載體。
【發明內容】
[0004]本發明旨在至少解決現有技術中存在的技術問題之一。為此，本發明的一個目的在於提出一種毒性小，能夠高效遞送藥物至靶點位置並緩慢釋放所傳遞的藥物，有效提高藥物利用率，減少副作用和多藥耐藥性的藥物載體。
[0005]根據本發明的一個方面，本發明提供了維生素E TPGS在製備多孔藥物載體微粒中的用途。發明人驚奇地發現，將維生素E TPGS與藥物和有機大分子聚合物例如PLGA溶解於有機溶劑，進而進行乳化處 理，然後通過揮發去除有機溶劑後，即可得到一種載有藥物、表面為孔狀結構的多孔藥物載體微粒。該多孔藥物載體微粒具有毒性小、高靶向性、高包封率、多孔性和加速的藥物體外釋放能力的特點，並且因含有維生素E TPGS，而能夠抑制P-gp介導的藥物運輸，從而抑制施藥對象的多藥耐藥效應。此外，利用該多孔藥物載體微粒進行施藥，藥物的利用率高，因而所需劑量減少，進一步降低了副作用。其中，需要說明的是，該多孔藥物載體微粒的獲得依賴於維生素E TPGS的使用。維生素E TPGS同時具有親脂性和親水性，因而，當將其與藥物和有機大分子聚合物混合併形成球狀後，親水的維生素E TPGS會從球狀混合物中溶出，相當於致孔劑，從而在混合球上形成多個孔，即形成了具有多孔結構的球狀混合物——多孔藥物載體微粒。
[0006]根據本發明的又一方面，本發明還提供了一種製備多孔藥物載體微粒的方法。根據本發明的實施例，該方法包括:
[0007](I)將所述藥物與有機大分子聚合物、維生素E TPGS溶解於有機溶劑，以便獲得混合溶液；
[0008](2)將所述混合溶液進行乳化處理，以便獲得水包油乳液；以及
[0009](3)將所述水包油乳液依次進行去除有機溶劑、離心和洗滌處理，以便獲得所述多孔藥物載體微粒。
[0010]發明人發現，利用本發明的方法，能夠有效地製備多孔藥物載體微粒，並且獲得的多孔藥物載體微粒相對於不添加維生素E TPGS的藥物載體微粒，藥物釋放速率和釋放量顯著增強。也即本發明製備獲得的多孔藥物載體微粒具有毒性小、高靶向性、高包封率、多孔性和加速的藥物體外釋放能力的特點，並且因含有維生素E TPGS,而能夠抑制P-gp介導的藥物運輸，從而能夠顯著抑制施藥對象的多藥耐藥效應。此外，利用該多孔藥物載體微粒進行施藥，藥物的利用率高，因而所需劑量減少，進一步降低了副作用。
[0011]根據本發明的實施例，於1500rpm~20，OOOrpm下進行所述離心收集微粒。根據本發明的一個實施例，於5000rpm下進行所述離心。根據本發明的另一個實施例，於20, OOOrpm下進行所述離心。由此,能夠有效收集多孔藥物載體微粒。
[0012]根據本發明的實施例，所述有機大分子聚合物為選自PLGA、PCL、PLA和PCL-PLA的至少一種，優選PLGA。
[0013]根據本發明的實施例，所述維生素E TPGS與所述有機大分子聚合物的質量比為1:1.5~9，優選1:4。由此，獲得的多孔藥物載體微粒表面的孔徑大小適宜，藥物釋放速率和釋放量恰當，從而能夠有效提高藥物載體中藥物利用率，減少副作用和多藥耐藥性。
[0014]根據本發明的另一些實施例，於400rpm~1000rpm的攪拌速度下進行所述去除有機溶劑處理。由此，有利於水包油乳液形成所需粒徑的多孔藥物載體微粒。
[0015]根據本發明的實施例，所述多孔藥物載體微粒的粒徑為80納米~100微米。
[0016]根據本發明的實施例，所述有機溶劑為丙酮、乙酸乙酯或二氯甲烷。由此，能夠將藥物、有機大分子聚合物和維生素E TPGS有效溶解、混合，有利於後續步驟的進行。
[0017]根據本發明的實施例，利用維生素E TPGS的水溶液進行所述乳化處理。
[0018]根據本發明的一些實施例，所述維生素E TPGS的水溶液的濃度為0.01質量％-0.05質量％，優選0.03質量％。由此，乳化處理效果好。
[0019]根據本發明的實`施例，所述藥物為選自抗癲癇藥、鎮痛藥、精神抑制藥、精神興奮藥、抗帕金森氏症藥、麻醉藥、擬副交感神經藥、成癮症用藥、心臟治療藥、抗高血壓藥、利尿藥、P阻滯劑、鈣通道阻滯劑、腎素-血管緊張素系統作用藥、調血脂藥、抗血栓藥、抗出血劑、血液代用品和灌注溶液、口腔藥、止吐藥、酸相關藥物、功能性胃腸病藥物、肝膽疾病輔助治療藥物、止瀉藥、減肥藥、糖尿病用藥、酶、維生素、抗組胺藥、阻塞性氣道疾病藥物、免疫增強劑、免疫抑制劑、抗炎藥和抗風溼藥、肌肉鬆弛劑、泌尿系統藥物、生殖系統藥物、眼科藥物、抗真菌藥、創傷和潰瘍治療藥、抗生素、消毒劑、祛痘藥、抗腫瘤藥如烷化劑、抗代謝藥物、植物生物鹼和其他天然產物、細胞毒性抗生素和相關物質、鉬化合物、單克隆抗體、用於光動力療法或放療的增敏劑、蛋白激酶抑制劑、抗感染藥、抗寄生蟲藥、激素製劑和解毒劑的至少一種。即利用本發明的方法能夠有效地製備可載上述各種藥物的多孔藥物載體微粒。
[0020]根據本發明的另一方面，本發明還提供了一種多孔藥物載體微粒。根據本發明的實施例，該多孔藥物載體微粒是通過前面所述的製備多孔藥物載體微粒的方法製備獲得的。如前所述，根據本發明的實施例，本發明製備獲得的多孔藥物載體微粒具有毒性小、高靶向性、高包封率、多孔性和加速的藥物體外釋放能力的特點，並且因含有TPGS，而能夠抑制P-gp介導的藥物運輸，從而能夠顯著抑制施藥對象的多藥耐藥效應。此外，利用該多孔藥物載體微粒進行施藥，藥物的利用率高，因而所需劑量減少，進一步降低了副作用。
[0021]本發明的附加方面和優點將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或通過本發明的實踐了解到。【專利附圖】
【附圖說明】
[0022]本發明的上述和/或附加的方面和優點從結合下面附圖對實施例的描述中將變得明顯和容易理解，其中:
[0023]圖1為實施例1中製備的載多烯紫杉醇微球的場發射電鏡圖。
[0024]圖2為實施例2中製備的載多烯紫杉醇納米顆粒的場發射電鏡圖。
[0025]圖3為實施例2中製備的載多烯紫杉醇納米顆粒的差示掃描量熱力學圖譜。
[0026]圖4為實施例2中製備的載多烯紫杉醇的納米顆粒的熱重分析熱力學圖譜。
[0027]圖5為據實施例2中製備的載多烯紫杉醇的納米顆粒的多烯紫杉醇體外釋放圖P曰。
[0028]圖6為實施例2中，空白納米顆粒與多烯紫杉醇共施用24h及48h時對MCF7_Adr細胞的細胞毒性檢測結果。
[0029]圖7為實施例2中，空白的多孔納米顆粒在體外對P-gp ATPase的抑制作用檢測結果。
[0030]圖8為實施例2中製備的載多烯紫杉醇納米顆粒施用24h和48h後對HeLa細胞的細胞毒性。
[0031]圖9為實施例2中製備的不同載多烯紫杉醇納米顆粒製劑以同一多烯紫杉醇濃度施用於HeLa細胞後，用抗a -tubulin抗體進行免疫螢光染色的雷射共聚焦掃描電子顯微鏡的觀察結果。
[0032]圖10為實施例2中，對HeLa細胞成瘤裸鼠施用載多烯紫杉醇納米顆粒製劑後各組小鼠的體重變化情況。
[0033]圖11為實施例2中，對HeLa細胞成瘤裸鼠施用載多烯紫杉醇納米顆粒製劑後各組小鼠的腫瘤生長曲線。
[0034]圖12為實施例2中，對HeLa細胞成瘤裸鼠施用載多烯紫杉醇納米顆粒製劑後，在實驗終點各組小鼠的腫瘤重量檢測結果。
[0035]圖13為實施例2中，對HeLa細胞成瘤裸鼠施用載多烯紫杉醇納米顆粒製劑後，在實驗終點各組小鼠的腫瘤形態。
[0036]圖14為實施例3中，雷射共聚焦掃描電子顯微鏡觀察到的與載香豆素-6的納米顆粒在37°C下共孵育30min的HeLa細胞。
[0037]圖15為實施例4中，載紫杉醇納米顆粒製劑誘導HeLa細胞的凋亡情況檢測結果。【具體實施方式】
[0038]下面詳細描述本發明的實施例。下面通過參考附圖描述的實施例是示例性的，僅用於解釋本發明，而不能理解為對本發明的限制。
[0039]需要說明的是，術語「第一」、「第二」僅用於描述目的，而不能理解為指示或暗示相對重要性或者隱含指明所指示的技術特徵的數量。由此，限定有「第一」、「第二」的特徵可以明示或者隱含地包括一個或者更多個該特徵。進一步地，在本發明的描述中，除非另有說明，「多個」的含義是兩個或兩個以上。
[0040]首先，需要說明的是，本發明是基於發明人的下列發現而完成的:
[0041]目前的藥物載體系統毒性較大，靶向性仍有待加強，且副作用大，多藥耐藥效應突出。具體地，以多烯紫杉醇(Docetaxel，簡稱DTX)藥物為例，DTX是一種經典抗腫瘤藥物，其已經廣泛應用於多種類型的癌症治療，例如宮頸癌、乳腺癌、前列腺癌、非小細胞肺癌等等。但是，目前的化學療法中，多烯紫杉醇的大量施用不僅對腫瘤細胞起殺傷作用，而且會引起嚴重的系統性副作用，如超敏反應、骨髓抑制、骨髓反應、體液瀦留、脫髮症、外周神經病變、心臟病、疲勞，等等。而且，為了水溶性很差的多烯紫杉醇能進行臨床施用，目前DTX的商業化製劑(]；ixoiorc:i；,.是以高濃度的非離子表面活性劑吐溫-80被用作其的溶劑系統，所述溶劑系統會導致超敏反應、使得腫瘤組織對藥物的攝取減少，並增加藥物對其他身體部分的影響，產生很大的負面效應。並且，DTX的施用可導致腫瘤細胞產生多藥耐藥(MDR)效應，從而降低了腫瘤對化學治療的敏感性。其中，「多藥耐藥」指的是這樣的一種表型:細胞對沒有明顯的結構相似性、也沒有相同分子靶標的多種藥物產生抗性。
[0042]此外,ABCBl (P-glycoprotein,P_糖蛋白，簡稱P-gp)是癌細胞中最常過表達的蛋白之一，是ABC (ATP binding cassette, ATP結合盒)運輸子蛋白(transporter)超家族成員之一，也叫藥物泵出蛋白，由MDRl基因所編碼。而多種類型的抗癌藥物都是藥物泵出蛋白P-gp的底物，包括阿黴素(DOX, Doxorubicin)、正定黴素(daunorubicin)、長春花生物鹼(vinca alkaloid)以及紫杉醇類抗癌藥。ABC運輸子的主要功能是將分子運輸到細胞外，因而藥物運輸子蛋白在癌症細胞內的過表達會減少化療藥物在細胞內的積累，從而相應地會需要大大增加藥物施用量。
[0043]在藥物載體開發領域，納米顆粒製劑就是一種發展迅速的藥物傳遞系統。近年來，聚合物納米顆粒(nanoparticles, NPs)由於其能夠有效地將藥物至祀標腫瘤組織而稱為抗癌藥物遞送系統的理想候選物，得到廣泛研究。其中，以多聚(乳酸-共-乙醇酸)(簡稱PLGA)為例，PLGA是一種FDA批准的多聚物，廣泛應用於藥品、食物輔料等領域。然而，其具有高度疏水性，結構緻密，因此基於PLGA的NPs降解時間較長，甚至在一個月後釋放的藥物量都不到50%，藥物難以在靶標位點達到治療有效濃度。因而，在近年的PLGA納米顆粒載體系統的發展過程中，研究者從不同方面對基於PLGA的納米藥物傳遞系統進行不同改進，包括對PLGA材料進行結構改進，例如合成嵌段共聚物、合成樹枝狀或星形分子等；還包括在PLGA納米顆粒表面連`接一些分子，進行表面修飾；以及製備多孔納米顆粒，以促進藥物的釋放和載體的降解等等。但是目前仍沒有顯著進展。
[0044]維生素E TPGS (D-a -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，簡稱TPGS)是一種天然維生素E的水溶性衍生物，是維生素E琥珀酸和聚乙二醇1000進行酯化反應形成的，TPGS同時具有親脂性和親水性，其中PEG部分一般被認為是其的親水性頭部，而生育酚部分則充當親脂性尾巴，這兩部分體積比較龐大，具有相對大的表面積，這些性質使之成為良好的乳化劑，能夠用於乳化多種水-油不互溶的系統被廣泛用於納米材料製備的乳化劑。此外，將PLGA, PLA、PCL等聚合物材料與維生素E TPGS共價連接也能增加聚合物的親水性，改善納米顆粒的表面結構，達到更好的藥物傳遞效果。維生素E TPGS具有高度的生物安全性，也是FDA批准的安全輔料，廣泛用做食品和藥物的佐劑。除了作為乳化劑之外，維生素E TPGS自身還能誘導癌細胞的凋亡。維生素E TPGS的前體一維生素E琥珀酸酯(a -T0S)能誘導細胞凋亡。而維生素E TPGS的水溶性更優於a-T0S，甚至呈現出更好的凋亡誘導能力。此外，維生素E TPGS與藥物共施用時能增加藥物的生物利用率而且能夠抑制P-gp介導的藥物運輸，由此逆轉P-gp介導的多藥耐藥。[0045]本發明旨在至少解決現有技術中存在的技術問題之一。為此，本發明的一個目的在於提出一種毒性小，能夠高效遞送藥物至靶點位置並緩慢釋放所傳遞的藥物，有效提高藥物利用率，減少副作用和多藥耐藥性的藥物載體。
[0046]根據本發明的一個方面，本發明提供了維生素E TPGS在製備多孔藥物載體微粒中的用途。發明人驚奇地發現，將維生素E TPGS與藥物和有機大分子聚合物例如PLGA溶解於有機溶劑，進而進行乳化處理，然後通過揮發去除有機溶劑後，即可得到一種載有藥物、表面為孔狀結構的多孔藥物載體微粒。該多孔藥物載體微粒具有毒性小、高靶向性、高包封率、多孔性和加速的藥物體外釋放能力的特點，並且因含有維生素E TPGS，而能夠抑制P-gp介導的藥物運輸，從而抑制施藥對象的多藥耐藥效應，此外，利用該多孔藥物載體微粒進行施藥，藥物的利用率高，所需劑量小，副作用少。其中，需要說明的是，該表面為多孔藥物載體微粒的獲得依賴於維生素E TPGS的使用。維生素E TPGS同時具有親脂性和親水性，因而，當將其與藥物和有機大分子聚合物混合併形成球狀後，親水的維生素E TPGS會從球狀混合物中溶出，相當於致孔劑，從而在混合球上形成多個孔，即形成了具有多孔結構的球狀混合物——多孔藥物載體微粒。
[0047]根據本發明的又一方面，本發明還提供了一種製備多孔藥物載體微粒的方法。根據本發明的實施例，該方法包括:
[0048](I)將所述藥物與有機大分子聚合物、維生素E TPGS溶解於有機溶劑，以便獲得混合溶液；
[0049](2)將所述混合溶液進行乳化處理，以便獲得水包油乳液；以及
[0050](3)將所述水包油乳液依次進行去除有機溶劑、離心和洗滌處理，以便獲得所述多孔藥物載體微粒。
[0051]發明人發現，利用本發明的方法，能夠有效地製備多孔藥物載體微粒，並且獲得的多孔藥物載體微粒相對於不`添加維生素E TPGS的藥物載體微粒，藥物釋放速率和釋放量顯著增強，降解性好。也即本發明製備獲得的多孔藥物載體微粒具有毒性小、高靶向性、高包封率、多孔性和加速的藥物體外釋放能力的特點，並且因含有維生素E TPGS,而能夠抑制P-gp介導的藥物運輸，從而能夠顯著抑制施藥對象的多藥耐藥效應。此外，利用該多孔藥物載體微粒進行施藥，藥物的利用率高，因而所需劑量減少，進一步降低了副作用。
[0052]根據本發明的實施例，於1500rpm~20，OOOrpm下進行所述離心。根據本發明的一個實施例，於5000rpm下進行所述離心。根據本發明的另一個實施例，於20，OOOrpm下進行所述離心。由此，能夠有效收集多孔藥物載體微粒。
[0053]根據本發明的實施例，所述有機大分子聚合物為選自PLGA (聚乳酸聚羥基乙酸共聚物)、PCL (聚己內酯)、PLA (聚乳酸)和PCL-PLA (聚己內酯聚乳酸共聚物)的至少一種，優選PLGA。由此，製備獲得的多孔藥物載體微粒靶向性好，能夠有效地將藥物靶標至目標位置。
[0054]此外，需要說明的是，通過調整所述維生素E TPGS與所述有機大分子聚合物的質量比以及進行所述去除有機溶劑處理時的攪拌速度，能夠有效控制獲得的多孔藥物載體微粒上的孔大小，以及多孔藥物載體微粒的粒徑大小,具體地,維生素E TPGS的添加比例越高，則多孔藥物載體微粒的孔徑越大，而粒徑越小；攪拌速度越大，粒徑越小。根據本發明的實施例，所述維生素E TPGS與所述有機大分子聚合物的質量比為1:1.5~9，優選1:4。由此，獲得的多孔藥物載體微粒表面的孔徑大小適宜，藥物釋放速率和釋放量恰當，從而能夠有效提高藥物載體中藥物利用率，減少副作用和多藥耐藥性。根據本發明的另一些實施例，於400rpm~1000rpm的攪拌速度下進行所述去除有機溶劑處理。由此，有利於從水包油乳液形成所需粒徑的多孔藥物載體微粒。根據本發明的實施例，根據本發明的實施例，所述有機溶劑為丙酮、乙酸乙酯或二氯甲烷，所製備的多孔藥物載體微粒的粒徑為80納米~100微米。其中，有機溶劑為二氯甲烷時，獲得的多孔藥物載體微粒的粒徑為約30~60微米；有機溶劑為丙酮時，獲得的多孔藥物載體微粒的粒徑為約100納米。
[0055]根據本發明的實施例，利用維生素E TPGS的水溶液進行所述乳化處理。即可以利用維生素E TPGS的水溶液作為乳化劑。此外，維生素E TPGS自身能誘導癌細胞的凋亡，而且能夠抑制P-gp介導的藥物運輸，進而，根據本發明的實施例，所製備的多孔納米顆粒中含有有效的維生素E TPGS的成分，從而其可逆轉P-gp介導的多藥耐藥並由此起到乳化劑之外的活性成分的作用，與多烯紫杉醇協同作用，增強藥物的抗癌效應。
[0056]根據本發明的另一些實施例，所述維生素E TPGS溶液的濃度為0.01質量％-0.05質量％,優選0.03質量％。由此，利用維生素E TPGS的水溶液進行乳化處理時，效果好。根據本發明的實施例，所述藥物為選自抗癲癇藥、鎮痛藥、精神抑制藥、精神興奮藥、抗帕金森氏症藥、麻醉藥、擬副交感神經藥、成癮症用藥、心臟治療藥、抗高血壓藥、利尿藥、P阻滯劑、鈣通道阻滯劑、腎素-血管緊張素系統作用藥、調血脂藥、抗血栓藥、抗出血劑、血液代用品和灌注溶液、口腔藥、止吐藥、酸相關藥物、功能性胃腸病藥物、肝膽疾病輔助治療藥物、止瀉藥、減肥藥、糖尿病用藥、酶、維生素、抗組胺藥、阻塞性氣道疾病藥物、免疫增強劑、免疫抑制劑、抗炎藥和抗風溼藥、肌肉鬆弛劑、泌尿系統藥物、生殖系統藥物、眼科藥物、抗真菌藥、創傷和潰瘍治療藥、抗生素、消毒劑、祛痘藥、抗腫瘤藥如烷化劑、抗代謝藥物、植物生物鹼和其他天然產物、細胞毒性抗生素和相關物質、鉬化合物、單克隆抗體、用於光動力療法或放療的增敏劑、蛋白激酶抑制劑、抗感染藥、抗寄生蟲藥、激素製劑和解毒劑的至少一種，優選多烯紫杉醇(簡稱 DTX)和阿黴素。即利用本發明的方法能夠有效地製備可載上述各種藥物的多孔藥物載體微粒。
[0057]根據本發明的另一方面，本發明還提供了一種多孔藥物載體微粒。根據本發明的實施例，該多孔藥物載體微粒是通過前面所述的製備多孔藥物載體微粒的方法製備獲得的。如前所述，根據本發明的實施例，本發明製備獲得的多孔藥物載體微粒具有毒性小、高靶向性、高包封率、多孔性和加速的藥物體外釋放能力的特點，並且因含有維生素E TPGS,而能夠抑制P-gp介導的藥物運輸，從而能夠顯著抑制施藥對象的多藥耐藥效應。此外，利用該多孔藥物載體微粒進行施藥，藥物的利用率高，因而所需劑量減少，進一步降低了副作用。
[0058]具體地，需要說明的是，本發明的多孔藥物載體微粒具有以下優點:
[0059]1、毒性小，這是因為所使用的維生素E TPGS和PLGA都是FDA批准的安全生物材料，並且所製備的微粒具有多孔結構，其粒徑也得到有效的減小，因而有利於其降解。
[0060]2、高包封率，因為維生素E TPGS具有乳化劑的作用，可能因此提高了多孔納米粒的藥物包封率。
[0061]3、多孔性和高效的藥物控制釋放能力，因為維生素E TPGS具有兩親性，所以起到制孔劑的效應，從而形成多孔材料，而載體的多孔性使之具有高效的藥物控制釋放形式。[0062]4、因含有維生素E TPGS，而能夠抑制P_gp介導的藥物運輸，從而能夠顯著抑制施藥對象的多藥耐藥效應。
[0063]下面將結合實施例對本發明的方案進行解釋。本領域技術人員將會理解，下面的實施例僅用於說明本發明，而不應視為限定本發明的範圍。實施例中未註明具體技術或條件的，按照本領域內的文獻所描述的技術或條件或者按照產品說明書進行。所用試劑或儀器未註明生產廠商者，均為可以通過市購獲得的常規產品。
[0064]因研究需要，發明人製備了多種微粒材料，其命名和製備過程總結於表1。具體見下列各實施例(如下所示，在本文中有時也將維生素E TPGS簡稱為「TPGS」):
[0065]表1
[0066]
【權利要求】
1.維生素ETPGS在製備多孔藥物載體微粒中的用途。
2.一種製備多孔藥物載體微粒的方法，其特徵在於，包括: (1)將所述藥物與有機大分子聚合物、維生素ETPGS溶解於有機溶劑，以便獲得混合溶液； (2)將所述混合溶液進行乳化處理，以便獲得水包油乳液；以及 (3)將所述水包油乳液依次進行去除有機溶劑、離心和洗滌處理，以便獲得所述多孔藥物載體微粒。
3.根據權利要求2所述的方法，其特徵在於，所述藥物為脂溶性藥物。
4.根據權利要求2所述的方法,其特徵在於，於1500rpm~20，OOOrpm下進行所述離心， 任選地，於5000rpm下進行所述離心， 任選地，於20，OOOrpm下進行所述離心。
5.根據權利要求2所述的方法，其特徵在於，所述有機大分子聚合物為選自PLGA、PCL、PLA和PCL-PLA的至少一種， 任選地，所述維 生素E TPGS與所述有機大分子聚合物的質量比為1:1.5~9，優選1:4。
6.根據權利要求2所述的方法，其特徵在於，所述有機溶劑為丙酮、乙酸乙酯或二氯甲燒。
7.根據權利要求2所述的方法,其特徵在於,於400rpm~1000rpm的攪拌速度下進行所述去除有機溶劑處理， 任選地，所述多孔藥物載體微粒的粒徑為80納米~100微米。
8.根據權利要求2所述的方法，其特徵在於，利用維生素ETPGS的水溶液進行所述乳化處理， 任選地，所述維生素E TPGS的水溶液的濃度為0.01質量％-0.05質量％，優選0.03質量％。
9.根據權利要求2所述的方法，其特徵在於，所述藥物為選自抗癲癇藥、鎮痛藥、精神抑制藥、精神興奮藥、抗帕金森氏症藥、麻醉藥、擬副交感神經藥、成癮症用藥、心臟治療藥、抗高血壓藥、利尿藥、P阻滯劑、鈣通道阻滯劑、腎素-血管緊張素系統作用藥、調血脂藥、抗血栓藥、抗出血劑、血液代用品和灌注溶液、口腔藥、止吐藥、酸相關藥物、功能性胃腸病藥物、肝膽疾病輔助治療藥物、止瀉藥、減肥藥、糖尿病用藥、酶、維生素、抗組胺藥、阻塞性氣道疾病藥物、免疫增強劑、免疫抑制劑、抗炎藥和抗風溼藥、肌肉鬆弛劑、泌尿系統藥物、生殖系統藥物、眼科藥物、抗真菌藥、創傷和潰瘍治療藥、抗生素、消毒劑、祛痘藥、抗腫瘤藥如烷化劑、抗代謝藥物、植物生物鹼和其他天然產物、細胞毒性抗生素和相關物質、鉬化合物、單克隆抗體、用於光動力療法或放療的增敏劑、蛋白激酶抑制劑、抗感染藥、抗寄生蟲藥、激素製劑和解毒劑的至少一種。
10.一種多孔藥物載體微粒，其是通過權利要求2-9任一項所述的方法製備獲得的。
【文檔編號】A61K9/16GK103751787SQ201310700675
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2013年12月18日 優先權日:2013年12月18日
【發明者】梅林 , 朱慧君, 陳紅波, 黃來強, 曾小偉 申請人:清華大學深圳研究生院