用於組織內成像變化的系統和方法

2023-05-20 20:16:21

專利名稱：用於組織內成像變化的系統和方法
技術領域：
本發明提供用於監測組織區域的系統和方法。具體的，本發明提供用於檢測組織 區域中一段時間內的變化的系統和方法。在一些實例中，本發明的系統和方法被用於評估 組織區域的特定治療效果。在一些實例中，本發明的系統和方法提供一種參數化反應圖方 法，用於檢測和分析組織區域一段時間內的變化，以確定和監測疾病或組織的健康程度，以 及監測介入性治療的影響。
背景技術：
癌症是一類疾病或紊亂，其特徵是細胞不受控分裂且具有擴散的能力，要麼是通 過侵入的方式直接生長進入鄰近組織，要麼通過轉移(metastasis)(癌細胞能通過血流或 淋巴系統傳輸)移植到遠處。癌症可以影響任何年齡段的人們，但風險有隨年齡而增長的 趨勢。在發達國家，癌症是導致死亡的一種主要原因。癌症有很多種。症狀的嚴重程度取決於惡性腫瘤的位置和特徵以及是否存在轉 移。最終的診斷通常需要病理學家進行組織檢查。這種組織通過活組織檢查或外科手術獲 得。大多數癌症都可治療，部分可治癒，視特定種類、位置和階段而定。一旦得到診斷，一般 會採用外科手術、化療和放療相結合治療癌症。隨著研究的發展，針對癌症病理種類的治療 越來越專門化。已存在以特定癌症為標靶，用於數種癌症的藥物。如果不治療，癌症可最終 將將引起疾病和死亡，儘管不是所有情況下都這樣。癌症能通過外科手術、化療、放療、免疫療法、單克隆抗體治療或其它方法進行治 療。治療方法的選擇由腫瘤的位置和等級以及疾病的階段，以及病人的一般情況(表現狀 態)而定。眾多實驗性的癌症治療方法也在開發之中。完全移除癌症而對人體的其他部分不造成傷害是治療的目標。有些時候這個目標 能通過外科手術實現，但癌症侵犯鄰近組織或通過微量轉移擴散至遠處的特性經常限制了 手術的有效性。化療的效果經常受限於其對體內其它組織的毒性。放療也會對正常組織造 成傷害。當前治療各種癌症的方法的一個問題是無法確定特定類型治療的工作情況。例 如，化療(neoadjuvant chemotherapy)在乳腺癌的治療過程中對病人具有顯著的益處 (PR+CR 率> 70% )(參見，例如，Early Breast Cancer Trialists'Collaborative Group Polychemotherapy for early breast cancer :An overview of the randomized trials. Lancet 352，930-942，1998)，並且能被用於增加適合乳房保留手術病人的數量。化療具有能觀察化療反應、以及在化療實施前後能進行癌症的生物學評估的優點。在這個新藥和更多對抗癌症的靶向藥物快速發展的時期，觀察個體腫瘤反應的能 力越來越重要。實際上這種能力決定了哪種新藥將對病人有益。然而，臨床益處是一個 可能需要數年才能確實的終點，因此臨床益處的替代性結論經常被用於新物的評估。因 為與無病存活率(disease free survival)正相關，對化療的病理完全反應(pathologic complete response)已經廣泛地被用作乳腺癌治療的替代結論。病理完全反應在治療開始 後大約3-6個月可被用於評估，但是如果在更早的時間點進行評估，將可更好的作為臨床 益處的替代結論。因此，用於特定治療的有效性評估的改進技術是必要的。另外，用於在治療過程中 評估特定治療的有效性的改進技術也是必要的，這將提供個體化治療。這能使患者避免無 效治療中的全身性毒性(systemic toxicity)，減少用於健康衛生系統的花費。所以，進一 步的，用於評估候選療法的改進技術也是必要的。

發明內容
本發明提供用於監測組織區域的系統和方法。具體的，本發明提供用於檢測組織 區域中一段時間內的變化的系統和方法。在一些實例中，本發明的系統和方法被用於評估 組織區域的特定治療效果。在一些實例中，本發明的系統和方法提供一種參數化反應圖方 法，用於檢測和分析組織區域一段時間內的變化，以確定和監測疾病或組織的健康程度，以 及監測介入性治療的影響。在一些實例中，本發明採用成像設備、控制軟體、信號處理軟體和顯示元件以實現 數據收集、數據處理以及根據在此所述的任何方法顯示數據。該系統能夠把元件設置在一 個單獨設備裡或者在一個或多個地點包括多個不同的設備。當使用多個設備時，所用設備 之間可以採用有線或無線通訊而使得數據流按照需要在設備間傳送。在一些實例中，本發 明還提供用戶界面顯示在此所述新穎性方法產生的數據。例如，在一些實例中，採用多色組 織代表表示組織在時間上的變化。這些變化也可以用其它方式表現。在一些實例中，用戶 界面顯示在計算機顯示器上、視頻監測器、手持設備，或其他需要的顯示設備。在一些實例中，本發明提供的系統和方法採用參數反應圖方法(PRM)對隨著醫學 介入(例如，藥物)治療而產生的組織血液動力變化的定性和/或定量分析。在本發明實 例的發展過程中所實施的實驗，顯示這些方法在介入的開始的早期時間點就出人意料的具 有提供有意義信息的能力。例如，所述PRM方法應用於具有III/IV級神經膠質瘤(glioma) 的患者時。相對腦血容積(rCBV)圖在治療前以及治療後1周和3周獲得。標準方法是，將 平均rCBV與腫瘤的百分比變化(％rCBV)和PRMkbv進行比較，基於總體存活率，用於預測病 人有效性結果的分類(stratification)。發現PRMrtBV可預測患者治療開始後1周和3周 後的反應，不能。所以，PRM成像生物標記能提供分析灌注(perfusion)數據的 方法，該方法具有比現有方法更佳的預測值。在一些實例中，本發明提供用於評估組織區域治療效果的方法。這些方法不限於 申請所述的具體方式。在一些實例中，這些方法包括採用MRI設備或其它成像設備獲得對 於組織區域的第一組參數化測量數據、對組織區域實施的治療、採用MRI設備或其它成像 設備獲得對於組織區域的一組或多組參數化測量數據、通過參數反應圖算法處理參數化測量數據組從而生成用於組織區域的參數反應圖、其中參數反應圖對於空間對齊的組織區域 進行表徵使其具有改變參數測量的屬性或不改變參數測量的屬性，以及基於參數化測量屬 性的評估實施療效。這些方法不限於治療的具體形式。治療方法的例子包括，但不限於化 療、放療、靶向療法、冷凍療法、熱療、質子束療法、消融療法、凝固療法、超聲波療法、抗血管 療法以及抗血管生成療法。在某些實例中，對於個體，本發明提供對於個體確定腫瘤負荷(tumor burden)的 方法，包括通過MRI設備或其它成像設備獲得大的/整個人體區域的第一組參數化測量數 據，通過MRI設備或其它成像設備獲得大的/整體區域的一組或多組參數化測量數據，利用 參數反應圖算法處理第一組和隨後的一組或多組參數化測量數據，獲得大的/整體區域的 參數反應圖，其中的參數反應圖反應了個體內的多個腫瘤，其中的參數反應圖表徵多個腫 瘤是否具有變化的/無變化的參數化測量屬性；並且確定大的/整體區域內腫瘤負荷的變 化。在某些實例中，本發明提供的方法用於治療診斷為癌症或確定需要治療的個體， 包括確定用於個體內目標組織區域的治療方案，該組織區域含有腫瘤，通過MRI設備或其 它成像設備獲得組織區域第一組參數化測量數據，對個體的進行治療，通過MRI設備或其 它成像設備獲得組織區域的隨後的一組或多組參數化測量數據，利用參數反應圖算法處理 參數化測量數據從而產生對於組織區域的參數反應圖，其中的參數反應圖表徵多個腫瘤是 否具有變化的/無變化的參數化測量屬性，並且能夠評估實施療效。在一些實例中，所述方 法包括調整治療方案，如果參數反應圖表明治療沒有效果，其中的調整包括終止或改變治 療，如果參數反應圖表明治療有效果，那麼調整為繼續治療。在某些實例中，本發明提供用於跟蹤未治療組織區域短期內發展的方法，以確定 組織區域內的狀態變化，包括通過MRI設備或其它成像設備獲得組織區域的第一組參數化 測量數據，通過MRI設備或其它成像設備在獲得第一組參數化測量數據後獲取組織區域的 一組或多組參數化測量數據，利用參數反應圖算法處理參數化測量數據從而得到組織區域 的參數反應圖，其中所述的參數反應圖表徵空間分布的組織區域是否具有變化的或無變化 的參數化測量屬性，並且能夠基於參數化測量屬性來評估未治療組織區域的短期內的發 展。在一些實例中，組織區域內的狀態改變包括檢測到復發、檢測到損傷的形成、檢測到組 織區域增長模式的變化、檢測到組織區域的組織學程度變化、檢測到組織區域內腫瘤的擴 散、檢測到區域內腫瘤的存在。所述方法不限於特定的組織區域。在一些實例中，所述組織區域為整個身體。在一 些實例中，所述組織區域是惡性腫瘤、良性腫瘤、非正常生長、發炎的區域、癌變區域、被感 染區域、病灶、器官排斥，和/或一個或多個器官(例如，肺、前列腺、胸、結腸、直腸、膀胱、卵 巢、皮膚、肝臟、脊椎、骨、胰腺、子宮頸、淋巴、甲狀腺、腎上腺、唾液腺、皮脂腺、睪丸、胸腺、 陰莖、子宮、氣管、心臟、脾臟)。在一些實例中，組織區域在人體內。成像系統和方法不限於收集和分析特定類型的灌注參數。在一些實例中，系統和 方法收集和分析灌注MRI參數。在一些實例中，所述灌注MRI參數包括，但不限於，絕對血容 積(例如，絕對腦血容積)、相對血容積(例如，相對腦血容積(PRMrtBV))、相對血流(例如，相 對腦血流(PRMkbf))、血管滲透性(例如，AUC，滲漏空間，PRMKteans)、血管外滲漏空間(PRMj、 平均通過時間數據，和峰值時間數據。在一些實例中，所述系統和方法收集和分析灌注CT參數。在一些實例中，所述系統和方法收集和分析灌注正電子發射斷層成像(PET)參數。 在一些實例中，所述系統和方法收集和分析灌注單個光子發射計算機斷層成像(SPECT)參 數。在一些實例中，所述參數化測量數據不是表觀擴散係數(ADC)數據。在一些實例中，變化的參數化測量屬性包括增加的參數化測量屬性和減少的參數 化測量屬性。在一些實例中，增加的參數化測量屬性用第一種顏色顯示，減少的參數化測量 屬性用第二種顏色顯示，而沒有變化的參數化測量屬性用第三種顏色顯示。在一些實例中， 增加的參數化測量屬性用第一種圖案顯示，減少的參數化測量屬性用第二種圖案顯示，而 沒有變化的參數化測量屬性用第三種圖案顯示。在一些實例中，增加的參數化測量屬性，減 少的參數化測量屬性，和沒有變化的參數化測量屬性通過漸變色顯示(例如，全光譜色彩) (例如，灰階的漸變)。在一些實例中，如果參數反應圖表徵組織區域為包含參數化測量屬性增加的區 域，那麼該治療被評估為有效果的，然而如果參數反應圖表徵組織區域為包含參數化測量 屬性沒有變化的區域，那麼該治療被評估為無效的。在一些實例中，如果參數反應圖表徵 組織區域為包含參數化測量屬性減少的區域，那麼該治療被評估為有效果的，其中如果參 數反應圖表徵組織區域為包含參數化測量屬性沒有變化的區域，那麼該治療被評估為無效 的。在一些實例中，如果參數反應圖表徵組織區域為包含參數化測量屬性增加和減少的區 域，那麼該治療被評估為有效果的，其中如果參數反應圖表徵組織區域為包含參數化測量 屬性沒有變化的區域，那麼該治療被評估為無效的。本發明所述的系統和方法提供用於分析患者樣本的預測信息。該信息在短時間段 (例如，小於一個月，14天、10天、8天、7天，……)內提供。這是一種與在先技術所不能實 現的能力，給醫師和研究者提供了重要的，用於確認和監測疾病和紊亂以及對抗這些疾病 和紊亂的療效的新選擇。


圖1顯示功能參數圖了的生成。腫瘤血管在治療前和治療後的示意圖。顏色編碼 (color-coding)已被用於突出PRMkbv的血容積變化區域，其中紅色代表因為血管數量或尺 寸(邊緣插入的紅色)增加的導致的血容積增加的區域，；藍色代表因為血管減少或收縮 (邊緣插入的藍色)引起的血容積的減少；綠色代表血液沒有變化的區域。圖2顯示了通過來自PRMrtBV分型的VD顯示具有多形性成膠質細胞瘤 (glioblastoma multiforme)的患者為無反應者(生存時間=2. 9個月)。(A)Gd-增強 T1-加權(Gd-enhanced T1-WeightecOMR 圖像，(B)用於 rCBVr 的具有色階的 CBV 圖和(C) 腫瘤rCBV直方圖，在放療開始後的0周、1周和3周。腫瘤的位置用黃色箭頭指出。在放療 後0周、1周和3周的rCBV平均值分別為1.97、1.95和2. 13。圖3顯示了來自與圖2所示的同一無反應患者的PRMkbv結果。㈧在放療後1周 和3周的Gd-增強T1-加權MR圖上疊加顏色編碼的ROI的PRMkbv典型切片圖。⑶散點圖 顯示了整個3-維腫瘤容積放療前後的rCBV分布。在1周時的相對容積為19.9%VD (藍點 代表rCBV減少的容量成分(voxel))和17. 2% VI(紅點代表rCBV增加的容量成分)。在 3周時的相對容積為15. 7% VD和20. 4% VI。圖4顯示了通過來自PRMkbv分型的Vd顯示具有多形性成膠質細胞瘤的患者為表示無反應者(生存時間=20.4個月)。(A) Gd-增強T1-加權MR圖像，(B)用於rCBVr的具 有色階的CBV圖和(C)腫瘤rCBV直方圖，在放療開始後的0周、1周和3周。腫瘤的位置用 黃色箭頭指出。放療後0周、1周和3周的rCBV平均值分別為1. 02,1. 00和0. 84。圖5顯示了來自與圖4所示的同一無反應患者的PRMkbv結果。㈧在放療後1周 和3周的Gd-增強T1-加權MR圖上疊加顏色編碼的ROI的PRMkbv典型切片圖。⑶散點圖 顯示了整個三維腫瘤容積在放療前後的rCBV分布。1周時的相對容積為4.3%VD(藍點代 表rCBV減少的容量成分)和3.4%%(紅點代表^^￥增加的容量成分)。在3周時的相 對容積為4. 6% Vd和0. 3% V圖6顯示了對於Vd(實線)和％ (小虛線)的接受者操作特性(ROC)曲線，其中的 Vd和V1來自治療後1周㈧和3周⑶時的PRMrtBV和％ rCBV (大虛線)。用於表明整體生 存率的卡普蘭-梅耶爾(Kaplan-Meier)生存曲線作為代表來自PRMrtBV分型的Vd的功能存 在，其中的Vd為治療後1周(C)和3周(D)時的。實線表示Vd≤臨界值(cutoff)而虛線 表示Vd >臨界值(臨界值=6.4% ；ρ = 0. 009)。圖7顯示了通過來自PRMrtBV分型的Vd顯示具有多形性成膠質細胞瘤的患者為表示 無反應者(生存時間=6個月)。(A)在放療後1周和3周的Gd-增強T1-加權MR圖上疊 加疊加顏色編碼的ROI的PRMrtBV典型切片圖。(B)散點圖顯示了對於整個三維腫瘤容積在 放療前後的rCBF分布。1周時的相對容積為14. 1 % Vd (藍點代表rCBF減少的容量成分) 和3. 5% V1 (紅點代表rCBF增加的容量成分)。圖8顯示了㈧對於Vd(實線)和％(小虛線)的接受者操作特性曲線，其中的 Vd和V1來自治療後1周的PRMrtBF和％ rCBF(大虛線)和(B)用於表明整體生存率的卡普 蘭-梅耶爾生存曲線作為代表來自PRMrtM分型的Vd的功能存在，其中Vd來自治療後1周 時的PRMrtBF分型。實線表示VdS臨界值，虛線表示Vd >臨界值(臨界值=4. 15% ；ρ = 0. 001)。圖9顯示了中等腫瘤軸向的滲透常量(Kteans)圖和對乳腺癌患者治療前(0周)和 治療後(1. 5周)採用相應的PRM分析的曲線下面積(AUC)。PRM分析包括PRM顏色疊加和 散點圖。閾值在散點圖中用黑線表示，對於Ktrans和AUC分別設置為±0.2和± 1.2。圖10顯示MRI在軟組織肉瘤方面的研究的共同記錄(co-registration)。Α)盆腔 脂肪肉瘤(pelvic liposarcoma)在治療前的脂肪抑制T2-加權圖像。B)治療前和治療後僅 基於嚴格的人體結構的掃描的疊加，顯示了腫瘤因為體積隨著時間增長而造成的變形。C) 棋盤式顯示的取自治療前和治療後7周的採用交互信息獲得的變化圖像，彎曲(warping) 顯示了腫瘤內用於後繼PRM分析的解剖特徵的精確記錄。圖11顯示了整體腫瘤與ADC的PRM分析的對比。(左側)採用廣泛疊加所有直方 圖的方法(治療前，藍線；1周，綠線；7周，紅線)的整體腫瘤分析顯示了盆腔脂肪肉瘤的化 療過程中平均ADC的最小增長。(中間和右圖側)PRM散點圖顯示了 1周治療後(中間圖) ADC的顯著變化( 全部容量成分的12% )，其增長程度甚至超過了經過7周治療(右圖) 的變化。圖12顯示了目標整體腫瘤區域(Al)和Ktrans值的偽彩圖，其中的Ktrans值取自 在治療前(Bl)、l周(Cl)和7周(Dl)的DCE-MRI研究獲得的代表性圖像。用於Ktrans (El) 的整體腫瘤平均值喪失了腫瘤內變化的空間異質性(heterogeneity)，導致了隨著治療產生的整體變化小。1周(A2，C2)和7周(B2，C2)的PRM分析研究利用空間異質性，在根本 上提高經過由治療引起的隨時間變化的Ktrans值的確認。
具體實施例方式本發明提供用於監測組織區域的系統和方法。本發明的系統和方法採用參數反應 圖方法(PRM)，使用多種不同方式(在此表述為PRMx),用於評估組織內隨時間的變化，包括 由醫學介入引起的變化。在一些實例中，本發明的系統和方法被用於評估組織區域的特定 療效。在一些實例中，本方的系統和方法提供一種參數反應圖方法用於監測和分析組織區 域隨時間的變化以監測和監測疾病或組織健康以及監測醫學介入的影響。本發明不限於監測特定組織區域。在一些實例中，所述組織區域在活體(例如， 狗、貓、人類、大猩猩、牛、羊、鼠、老鼠等)內。在一些實例中，所述組織區域在活人體內。在 一些實例中，所述組織區域是一種患病組織區域(例如，惡性腫瘤、良性腫瘤、非正常生長、 發炎區域、癌變區域、感染區域、器官排斥)。在一些實例中，組織區域是主體的體內區域 (例如，肺、骨、心臟、腿、腳、胃、腦、頸、肝臟、胸)。在一些實例中，組織區域是主體的整體。本發明不限於監測組織區域的特定類型或方式。在一些實例中，監測特定組織區 域是通過對組織區域在不同時間點(例如，兩個時間點、三個時間點、五個時間點、十五個 時間點等)(例如，治療之前、治療過程中、治療後)進行測量獲取數據完成的，並且對組織 區域內數據測量之間的變化進行表徵。本發明不限於對組織區域內數據測量之間變化進 行表徵的特定方法。在一些實例中，所述表徵包括監測組織區域內的多個區域內的特定生 物參數的一個或多個變化。本發明不限於監測組織區域內一種特定生物參數的變化。組 織區域內能被用於評估的生物參數的例子變化包括，但不限於組織區域的血容積變化、組 織區域的血灌注變化、組織區域的血管滲漏參數的變化、組織區域的密度變化、組織區域的 組成變化、區域內的擴散各向異性相關的參數的變化等(參見，又例如，Tofts，P. S. (1997) J Magn Reson Imaging 7，91-101 ；Hylton, N. (2006)J Clin Oncol 24，3293-3298(2006)； Tofts, P.S. , et al. (1999)J Magn Reson Imaging 10,223-232 ；Kiessling, F. , et al., (2007) Curr Med Chem 14, 77-91) 0功能成像方法的補充，例如，解剖MRI掃描，在臨床實踐 上的使用日益增長，用於評估診斷和治療反應(參見，例如，0' Connor, J. P.，et al.，Br J Cancer 96，189-195(2007) ；Zahra, Μ. A.，et al.，Lancet Oncol 8，63-74(2007) ；Cao, Y.，et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 64，876-885 (2006))。動態對比增強(DCE)和 動態敏感度加權對比(DSC)MRI方法提供與各種血流動力學參數相關的信息，包括微血管 滲透表面面積乘積、血容積，以及血流(參見，例如，Ostergaard, L.，et al.，Magn Reson Med 36,715-725(1996) ；Rosen, et al. , Magn Reson Med 14,249-265(1990) ；Brix, G., et al. Magn Reson Med 52,420-429(2004) ；Brix, G. , et al. J ComputAssist Tomogr 15,621-628(1991) ；Hoffmann, U. , Magn Reson Med 33,506-514(1995) ；Tofts, P. S. ;J Magn Reson Imaging 7,91-101(1997) ；Degani, H. , Nat Med 3, 780-782 (1997)) 在造 影劑使用後，幾種信號或濃度時間曲線的基本分析已描述，包括曲線斜率、峰值時間、最大 峰值增強、清除(wash out)和曲線下的面積(參見，例如，Galbraith, S. M.，et al. NMR Biomed 15，132-142 (2002) ；Hylton,N. J Clin Oncol 24，3293-3298(2006) ；Thomas，A. L.， et al. J Clin 0ncol23，4162—4171 (2005) ；Xiong, H. Q. , et al.Invest New Drugs 22，459-466(2004))。這些描述的參數已經被用於日常臨床應用，主要用於腫瘤組織的表徵。 相對複雜的藥物代謝動力學模型要求獲得生理參數，儘管這些模型常常基於簡化的假設和 方法，其中血管空間和間質(interstitium)之間對比材料的交換要麼受限於流量，要麼受 限於滲透(參見，例如，Tofts, P. S.，et al. J Magn Reson Imaging 10,223-232(1999)； Eyal，E. & Degani，H. NMR Biomed(2007))。出於提高整體信號增強和血池定位(blood pool localization)以及各種數學模型的目的，這種需求已經引起各種改進(compilation) 造影劑的開發(參見，例如，Kiessling，F.，Curr Med Chem 14，77-91 (2007))。曾有建 議，灌注MRI的驗證和常規使用作為治療反應的生物標記需要標準化的採集和量化方法， 而後者因各種大量方法的存在而變得較困難(參見，例如，Hylton，N. J Clin Oncol 24， 3293-3298(2006))。用於灌注MRI數據分析的標準化後處理(post-processing)方法的 標準的缺失，部分原因是需要對相對大量的臨床數據組以評估和比較不同量化方法的準確 性，僅使用可獲得的臨床測量結果(例如，整體生存率)計算藥物代謝動力學參數的方法已 成為黃金標準。本發明不限於收集和分析對組織區域的特定類型的數據。出於表徵組織區域的目 的，在一些實例中，組織區域在不同時間點成像。在一些實例中，成像用於確定組織區域內 的生理的、形態的和/或解剖的變化。在一些實例中，成像用於確定組織區域內的一個或多 個血液灌注值。所述成像系統和方法不限於收集和分析灌注參數的特定類型。在一些實例 中，所述系統和方法收集和分析灌注MRI參數。在一些實例中，所述灌注MRI參數包括，但 不限於，相對腦血容積(PRMrtBV)、血管滲透(PRMKteans)，和血管外滲漏空間(PRMJ。在一些實 例中，所述系統和方法收集和分析灌注CT參數。在一些實例中，所述系統和方法收集和分 析正電子發射斷層成像(PET)灌注參數。在一些實例中，所述系統和方法收集和分析單個 光子發射計算機斷層成像(SPECT)灌注參數。在針對本發明的實例發展過程中所進行的實驗中，參數反應圖(PRMx)被用作一種 新穎的、基於容量成分(voxel-wise)的圖像分析方法用於量化隨著治療產生的血液動力 學變化。例如，所述方法採用III/IV度神經膠質瘤施加於患者。相對腦血容積(rCBV)圖 在治療前以及治療後1周和3周獲得。平均rCBV對於腫瘤的百分比變化(％rCBV)的標準 方法和PRMrtBV進行對比，以得到基於患者整體生存率的結果分型的預測性效果。PRMrtBV能 被用於預測治療開始後1周和3周的患者治療反應。實際上，PRM成像生物標記提供了一 種較目前方法具有更佳預測值的用於分析灌注數據標準化方法。本發明不限於使用參數反應圖(PRMx)(其中χ是任何類型的參數數據)的特定方 式來分析組織區域。在一些實例中，本發明提供算法用於將不同時間獲得的灌注MRI參數 測量(例如，相對腦顱血液容量(PRMkbv)、血管滲透(PRMKteans)，)和血管外滲漏空間(PRMve) 相關。在一些實例中，在MRI設備系統提供算法，這樣在通過MRI設備獲得的特定組織區域 成像的基礎上，自動生成PRM圖。在一些實例中，所述算法被設置為自動生成對於特定組 織區域的PRM。在一些實例中，用於特定組織區域的PRM能通過不同的測量參數(例如，血 液灌注、相對腦血容積、血管滲透性、血管外滲漏空間)區分組織區域內區域之間的不同。 在一些實例中，這種區分的變化以顯示在顯示器上組織區域內圖像中顏色的不同表示(例 如，紅色表示增加的血液灌注、藍色表示降低的血液灌注、綠色表示沒有變化的血液灌注) (例如，不同的顏色或其它漸變示意圖區分之間的變化，比如，超高血液灌注變化、適中血液
10灌注變化、最小血液灌注變化和無血液灌注變化之間)(參見，例如，下面的例子ι-ιν)。在一些實例中，所述系統和方法被用於量化組織區域的變化，其中變化的存在或 變化的程度是可預測的，或指明疾病狀態、治療反應、或其他目標組織狀態標準。本發明的 系統和方法提供了一種改進，例如，整體腫瘤平均法。實際上，在隨後(例如，治療開始) 的灌注參數測量(例如，灌注MRI參數測量)(例如，腦血容積值)中，PRMx保持時-空 (spatio-regional)變化。例如，圖1顯示了腫瘤環境在治療過程中具有的三個局部血流動 力學結果。其中的增長，例如，rCBV超過確定的閾值，該閾值與腫瘤內微血管密度或血管直 徑(例如，血容積)的擴大的顯著增長對應，這種情況下這些容量成分被顏色編碼，例如，紅 色表示應用到rCBV(PRMkbv)的PRM分析方法。此外，治療能夠引起腫瘤內rCBV顯著減少， 這種情況下那些區域內的容量成分將被編碼，例如，藍色。區域內相對不受治療影響的容量 成分將被編碼，例如，綠色。在一些實例中，PRMkbv分析通過在解剖圖像上疊加顏色，可保持 空間rCBV信息，同樣還可以通過散點圖分析，量化腫瘤容量成分增加(紅色V》、減少(藍 色Vd)或無變化(綠色=Vci)的rCBV值的總數，(用腫瘤體積或容量成分的總數百分比表 示)°在一些實例中，空間變化的灌注參數測量的量化被用作預測成像的生物標記，用 於早期治療反應的評估。對於作為早期治療反應評估的預測成像生物標記，本發明不限於 使用空間變化的灌注參數測量的特定方式。在一些實例中，空間變化的灌注參數測量被用 作預測成像的生物標記，用於評估與全部患者生存率相關的早期治療反應。在一些實例中，本發明提供治療患病組織區域(例如，惡性腫瘤)的方法。在這些 實例中，對患病組織區域針的特定組織區域直接施加治療，而在整個治療過程中採用PRMx 監控治療。在一些實例中，如果PRMx表示組織區域對治療沒有反應，那麼特定治療的類型 應改變。改變包括，但不限於，改變藥物、配量、給藥途徑、頻率等。在一些實例中，本發明提供用於顯示患病組織區域(例如，惡性腫瘤、良性腫瘤 等)的治療類型的效果。在一些實例中，採用？冊)(在不同時間點進行測量評價為對組織 區域而言是有效治療(例如，減少腫瘤中的血液灌注；提高腫瘤中的血液灌注；減少腫瘤尺 寸；提高/減少血管滲漏參數；提高/減少腫瘤密度；提高/減少腫瘤的擴散各向異性相關 參數)的治療類型(例如，藥物治療、基於放射的治療、化療治療、放射增敏劑治療、基於基 因療法的治療、基於癌症疫苗的治療)被用於治療特定組織區域。在一些實例中，作為採用 PRMx測量的治療，治療被認為能有效地治療組織區域而能被用於治療相同種類的患病組織 區域，這些組織區域在相同的個體和/或其他表現出類似患病組織區域的個體上。在一些實例中，PRMx被用於表徵個體的疾病(例如，提供整體預測)。例如，對於 具有類似疾病模式(例如，肝臟腫瘤造成的肝臟癌症)的類似組織區域，PRMx資料庫能根 據任何數量的變量(例如，治療反應；經過一定時間的血液灌注變化；整體治療結果等)構 建。基於對具有這種疾病的這種組織區域的期望治療結果，所述PRMx資料庫能被用於產生 期望的治療計劃。在一些實例中，專業健康保健機構能夠獲得對於在治療過程中和/或治 療過程後的患者組織區域的PRMx,並且將該PRMx與來自近似類型患者或相同患者的類似組 織區域的一個或多個PRMx進行比較。在一些實例中，這種比較根據預期的治療結果與PRMx 資料庫所識別的，被用於微調治療計劃。例子以下例子用於說明本發明各種實例，但不應該被視為對本發明保護範圍的限制。例子I.本例描述用於實例II和實例III的材料和方法。患者病理學上已證明為III/IV度膠質瘤的病人被納入MRI內部治療方案。已 獲得知情同意。四十四個患者在治療前、治療開始後1周和3周被評估。使用3D適形 (3D-conformal)治療或強度調整放射療法(IMRT)，用6MV或更多光子進行放療(RT)。使用 的標準技術要麼在Gd增強掃描的加強區具有2. 0-2. 5cm的空白區，要麼在6-7周內對中央 大腫瘤進行46-50Gy的治療直至最終的中位劑量70Gy的T2-加權掃描具有異常信號(參 見，例如，Chan，J. L.，et al. J Clin Oncol 20，1635-1642 (2002))。在一周時，這些患者中 的24個按照階段2的方案進行治療，即高劑量(>60Gy)放療與替莫唑胺(temozolamide) 協用。化療的實施視臨床情況而定。MRI掃描MRI掃描在放開始前的一周，開始後的一周和三周之前進行一周，隨後 每2-3個月進行掃描。所有圖像由1.5T MRI系統(General Electric Medical Systems, Milwaukee, WI) (η = 30 患者)或 3Τ 飛利浦 Achieva 系統(Philips Medical Systems, Best,Netherlands) (n = 14患者)獲取。為了動態敏感度對比(DSC)成像，動態T2*-加權 圖像的14個到20個切片採用梯度回波(gradient-echo)回波平面(echo-planar)成像脈 衝序列(TR = 1. 5到2s，TE = 50到60ms，觀察區域220x220mm2，矩陣128x128，翻轉角60 度，4到6mm厚度和Omm間隙)獲取。釓-二乙烯三胺胺五酸(Gd-DTPA)作為丸以0. 05至 0. lml/kg的劑量通過強力注射器進行以2mL/s的速率進行靜脈注射，隨後立即採用15cc 的生理鹽水按相同的速率進行清洗。然後獲取Gd-增強的Tl-加權圖像。腦血容積(CBV) 圖由 DSC T2*-加權圖像生成(參見，例如，Cao，Y.，et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 64，876-885(2006))。為了評估在RT期間和患者間腫瘤血容積的不同，在腫瘤對側(contralateral)的 白質區域內，CBV圖被規範化為CBV值以產生相對CBV(rCBV)。為了簡化符號，腦和腫瘤二 者的相對血容積均標示為「rCBV」。以下準則被用於定義目標白質區域以規範化(1)腫瘤 對側，(2)接收的劑量積累 -1. 23)。藍 色容量成分表示rCBV減少超過1.23 (例如，ArCBV <-1.23)的容積，綠色容量成分表示 腫瘤內的容量成分沒有變化(例如，ArCBV的絕對值< 1. 23)。由PRMrtBV確定的腫瘤內容 積部分是V1,增加的rCBV，Vd,減少的rCBV，V0,沒有變化的rCBV。表示容量成分內rCBV主 要變化的閾值是根據經驗計算得到的，所述容量成分從七個不同患者獲得。如果需要，也可 以使用其它閾值。對於每個患者，在包含正常灰質和白質的腦對側內，目標容積被用於獲取治療前和治療後三周的rCBV範圍。結合取自全部七個患者的數據，對於治療前和治療後的 rCBV值採用線性最小二乘回歸分析。然後，95%的置信區間(confidence interval)由線 性最小二乘回歸分析的結果確定。PRMrtM分析後，rCBV(%rCBV= [rCBVpost_ET-rCBVpre_ET] / rCBVpre_ET)對腫瘤容積的百分比差異被計算出來，與PRMrtBV結果進行比較。統計分析自通過所有閾值診斷後一年，採用接受者操作特性(ROC)曲線分析用 於與患者生存相關的代表成像參數。獲取ROC曲線下面積(R0C_AUC)用於辨別哪些連續 變量(\、Vd和％ rCBV)能預測結果的測量。對於具有統計顯著意義的參數的R0C_AUC，臨 界值的選擇是基於敏感性和特異性的優化值。然後，患者群基於ROC臨界值被分型。卡普 蘭-梅耶爾生存曲線和時間等級檢驗(log-rank test)用於表徵和比較以整體存活為依據 的組。所有的統計計算是通過統計軟體包(SPSS軟體產品，芝加哥，IL)處理的，如果兩側 (two-sided) 5%雙邊比例(comparison-wise)的顯著水平(ρ < 0. 05)則結果被認為具有 統計上的顯著性。例子II.本例說明了 PRMrtBV和灌注MR圖像的rCBV分析之間的對比。如圖2所 示，rCBV分析結果取自代表性的患者，該患者採用多形性成膠質細胞瘤診斷為對於放療無 反應。自診斷後，這個病人的整體生存為3個月。在0周、1周和3周(圖2A)的Gd-增 強T1-加權圖像中觀察到沿著腫瘤邊緣的高密度(hyperintensity)信號，與血腦屏障 (blood-brain-barrier)的中斷一致。在治療的第1周，觀察到在腫瘤邊緣增強的輕微衰 減，還觀察到內核在增強上較少的增長且能持續到第3周。腫瘤容積在第一周內輕微減少 15%，而保持不變到第三周(0周，38cc ；1周，32cc ；3周，31cc)。治療前(0周)腫瘤主要由具有低血液容積的內核和高血液容積的邊緣組成，其中 內核在治療開始的1周和3周衰減，如rCBV圖所示(圖2B)。隨著對側白質的規範化，腫 瘤內rCBV值的分布(圖2C)在0周的範圍為0到6，平均值1.97。發現大部分容量成分的 rCBV小於1，位於腫瘤內核中(圖2B)。治療1周時，rCBV平均值減少了 < 1 %至1. 95 (圖 2C)。如圖2B觀察到的，沿腫瘤邊緣的rCBV損失發生在第1周。rCBV < 1的容量成分數 量也比治療前的值減少了，結果就是腫瘤內核的rCBV增加。在計算平均值時，這已經抵消 了沿腫瘤邊緣觀察到的高rCBV的損失。腫瘤內核中rCBV的增加，是通過如圖2A中所示的 Gd-增強而觀察到的，如平均rCBV(2. 13)右移(圖2C)所證實的，在第3周更明顯，產生略 大於治療前的水平的rCBV均值。圖3所示為PRMrtBV顏色，通過相應散點圖疊加在1周和3周獲取的Gd-增強T1-加 權圖像上，所述散點圖定量地顯示了取自整個3D腫瘤容積的PRMrtBV容量成分分布。所述 PRMrcev分析了突出區域，其中該區域的腫瘤血容積變化超過了 士 1. 23的閾值。在1周和3 周，在腫瘤周邊附近觀察到PRMkbv容量成分的顯著變化(圖3A)。散點圖分析(圖3B)揭 示了當Vd為腫瘤總容積的20. 0%和15. 7%時，V1在1周和3周分別為17. 2%和20. 4%。被診斷為多形性成膠質細胞瘤的典型患者，對放療的反應如圖4和圖5所示。此 患者的整體存活率是自診斷後20. 4個月。與無反應患者類似，在0周觀察到沿著腫瘤邊緣 的高密度信號，在1周和3周的Gd-增強T1-加權圖像上稍微降低(圖4A)。在腫瘤內核觀 察到對比增強中的微小的變化。經過治療初始時期，腫瘤容積在1周時從40cc增長到50cc 而在3周時長到54cc。rCBV圖(圖4B)的異質性區域沒有Gd-增強T1-加權圖像在0周、1周或3周時明顯。如在rCBV直方圖(圖4C)觀察到的，rCBV值的分布範圍從0到3。在0周時平均rCBV 值為1.02，在1周時為1.00而在3周時為0.84。平均rCBV對整體腫瘤的百分比差異在3 周時為大約-18%。此患者的PRMkbv分析顯示出在治療的1周和3周時有微小變化(圖5A)。圖5B所 示為相應的散點圖，說明了 V1和Vd在1周時分別變化了 3. 4%和43. %。在3周時，V1和Vd 分別為腫瘤容積的0. 3%和4. 6%。明顯地，有治療反應的病人的PRMkbv值與無反應的病人 相比，變化很小。作為臨床試驗設計成像的部分，整體存活數據由該患者群獲得，作為相關的醫學 結果，用於評估每個測量成像生物標記參數的準確性。完成接受者操作特性(ROC)分析，選 擇優化的閾值，用於來自ROC曲線下面積(R0C_AUC)具有統計顯著性參數的整體存活率的 相關分析。這三個成像生物標記參數的每一個，發現一年內導致的6. 8%臨界值具有0. 754 AUC (ρ = 0. 004)的Vd可顯著的預測存活率(圖6A和表1)。V1和％ rCBV分別產生0. 584 和0. 549的R0C_ AUC，不具有預測性。對於適合臨床使用的PRM，該方法必須對臨界值不敏 感。因此，對於Vd (6. 4% )，從1周和3周的臨界值平均值被用於整體存活率分析。在1周和3周的PRMrtBV測量顯示了與整體存活率的重要相關性，如圖6C、圖6D和 表1所示。Vd低於或等於臨界值均值(6.4%)的患者明顯地比那些Vd高於臨界值的患者 具有較長的醫療存活率。在第3周可以觀察到與Vd類似的結果。表1. ROC和存活率分析結果
權利要求
1.一種用於監測組織區域內變化的方法，包括a)通過成像設備獲取的對組織區域的第一組參數化測量數據；b)通過所述成像設備獲取的對所述組織區域的一組或多組後繼參數化測量數據；c)採用參數反應圖算法處理所述參數化測量數據組從而產生對於所述組織區域的參 數反應圖，其中所述參數反應圖特性化空間對齊的組織區域為具有變化的參數化測量屬性 或無變化的參數化測量屬性；和e)基於所述參數反應圖監測所述組織區域內的變化。
2.權利要求1所述的方法，其中所述組織內的變化是由獲得的所述第一組數據和一組 或多組後繼數據之間向主體提供醫學介入引起的。
3.權利要求2所述的方法，其中所述醫學介入包括從組中選擇的治療，所述組包括化 療、放療、靶向治療、冷凍治療、熱療、質子束治療、消融治療、凝固治療、超聲波治療、抗血管 治療，以及抗血管生成治療。
4.權利要求1所述的方法，其中所述參數化測量數據包括絕對和/或相對血容積數據。
5.權利要求1所述的方法，其中所述參數化測量數據包括從包含Kftans、AUC和滲漏空 間的組選擇的血管滲透數據的測量。
6.權利要求1所述的方法，其中所述參數化測量數據從包括血管外滲漏空間數據、血 流數據、平均通過時間數據，以及峰值時間數據。
7.權利要求1所述的方法，其中所述組織區域從組中選擇，所述組包括惡性腫瘤、良性 腫瘤、非正常生長、發炎區域、癌變區域、感染區域、患病區域、器官排斥，以及從組中選擇的 一個或多個器官，所述組包括肺、前列腺、胸、結腸、直腸、膀胱、卵巢、皮膚、肝臟、脊椎、骨、 胰腺、子宮頸、淋巴、甲狀腺、腎上腺、唾液腺、皮脂腺、睪丸、胸腺、陰莖、子宮、氣管、心臟，和 脾臟。
8.權利要求1所述的方法，其中所述參數反應圖顯示參數化測量屬性的變化為漸變變化。
9.權利要求8所述的方法，其中所述漸變變化是顏色的變化。
10.權利要求1所述的方法，其中所述組織區域在活人體內。
11.權利要求1所述的方法，其中採用所述參數反應圖算法的所述操作在所述獲取後 繼參數化測量數據組之後自動進行。
12.一種用於優化治療介入的方法，包括a)選擇一種以個體內組織區域作為指定標靶的治療；b)通過成像設備對於所述組織區域獲取第一組參數化測量數據；c)對所述個體實施所述治療；d)對於所述組織區域通過成像設備獲取一個或多個後繼參數化測量數據組；e)採用參數反應圖算法處理所述參數化測量數據從而產生對於所述組織區域的參數 反應圖，其中所述參數反應圖表徵所述組織區域為具有變化的或無變化的參數化測量屬 性；和f)基於所述參數反應圖，選擇可持續適用於個體的醫學介入。
13.權利要求12所述的方法，其中所述選擇一種能持續的治療介入包括終止所述所選 的治療。
14.權利要求12所述的方法，其中所述參數化測量數據包括絕對的和/或相對的腦血 容積數據。
15.權利要求12所述的方法，其中所述參數化測量數據包括血管滲透數據。
16.權利要求12所述的方法，其中所述參數化測量數據包括血管外滲漏空間數據。
17.一種設備包括一種設置為處理參數化測量數據組的處理器，利用所述參數反應圖 算法產生權利要求1所述的參數反應圖。
18.權利要求17所述的設備，包括含有所述參數反應圖算法的軟體。
19.一種包括權利要求17所述設備的系統。
20.權利要求19所述的設備，還包括所述成像設備。
全文摘要
本發明提供用於監測組織區域的系統和方法。特別是，本發明提供用於監測組織區域內隨時間變化的系統和方法。在一些實例中，本發明的系統和方法被用於評估組織區域的特定療效。在一些實例中，本發明的系統和方法提供一種用於監測和分析組織區域內隨時間變化的參數反應圖方法以監測和監測疾病或組織健康以及用於監測治療介入的影響。
文檔編號A61B6/00GK102083366SQ200980107936
公開日2011年6月1日 申請日期2009年2月27日 優先權日2008年2月29日
發明者A·瑞漢姆塔拉, B·D·羅斯, C·J·加爾萬, C·R·邁耶, T·切尼弗特 申請人:密西根大學董事