經皮傳送或提取物質的裝置和方法

2023-05-21 02:58:16

專利名稱：經皮傳送或提取物質的裝置和方法
相關申請的交叉參考本發明申請涉及和要求以下美國臨時專利申請的優先權2002年2月4日提交的60/353,194號申請；2002年7月22日提交的60/397,038號申請；2002年9月3日提交的60/407,284號申請；2002年10月23日提交的60/420,233號申請；2002年5月6日提交的60/377,649號申請；以及2002年6月20日提交的60/389,881號申請。上述每一件申請都作為參考全部併入本文。
背景技術：
發明領域本發明涉及一種通過動物(包括人)的皮膚傳送或提取物質的裝置和方法，尤其是涉及一種將諸如藥物、蛋白質或疫苗這些物質從受體內取出或傳送到受體內的方法和裝置。本發明還涉及一種用於加強一個或多個皮膚進入部件的穿透性的裝置。
相關技術皮膚是由多個層構成的，其中上面的複合層是上皮層。皮膚的最外層是角質層，該層具有公知的避免分子和多種物質進入體內以及阻止分析物從體內排出的抗滲性。角質層是厚度大約為10-30微米的緻密角質細胞殘留物的複合結構。角質層形成用於保護身體免受多種物質的侵襲以及避免多種物質的向外遷移的防水膜。
角質層的天然不滲透性阻止大多數的藥劑和其它物質經皮施用。業已提出許多種方法和裝置來增強皮膚的滲透性和增大多種物質的經皮擴散性，以便為身體所利用。按照一些方法和裝置，通過增大皮膚的滲透性或增大經皮導引物質的力或能量，而增強物質的經皮傳送。
經皮取樣和傳送多種物質的其它方法包括形成貫穿角質層的微孔和切口。通過刺穿角質層並將物質傳送到角質層內或其之下，可有效地施用許多種物質。在一種類似的方式中，通過角質層中形成的切口或孔，能夠從體內提取一些物質。用於刺穿角質層的裝置一般包括多個具有能夠刺穿角質層的長度的微針或刀片。這些裝置的實例公開在以下專利中Godshall等人的U.S.5,879,326；Alchas的U.S.6,494,865；Gross等人的U.S.5,997,501；Cirelli等人的U.S.4,886,499；Eppstein的U.S.6,183,434；Lee等人的U.S.5,250,023；WO 97/48440；Gross等人的U.S.5,527,288；以及Pistor的U.S.3,595,231。上述每一件專利都作為參考全部併入本文。
以上提到的一些裝置包括微型針或刀片，並且能夠有效地傳送或提取樣品。然而，許多這些針和刀片都具有幾微米至幾百微米的長度，一般不能將皮膚刺穿到統一的深度。皮膚的天然彈性和回彈性經常導致皮膚由於針而不是由於刺穿而變形。因此，當將微針陣列壓到皮膚上時，最外面的針就刺穿皮膚，而最裡面的針並沒有刺穿皮膚或者只是刺穿的深度比最外面的針淺。
而且，傳統裝置在整個高度和使用的輕鬆性方面存在問題。因此，用於提取和施用物質的已有方法和裝置已經表明其成功性很有限。於是，在產業上對將多種物質取樣和施用到體內的改進裝置的持續需求一直存在。
發明概述以上這些及其它目的可利用按照本發明的方法和裝置來實現。
本發明提供了一種在角質層之下傳送或提取物質(一般是流體)的裝置。該裝置的主體包括頂面、與頂面隔開的底面、以及側邊。通常，在主體內限定出一個通道。底面包括第一表面區域，以及與第一表面區域毗鄰並從第一表面區域凹陷的第二表面區域。底面還包括至少一個位於第二表面區域上的上升突起。將至少一個皮膚進入部件配置在每個上升突起中，並與通道以流體相通，以便傳送或提取物質。
同樣，本發明提供了一種通過受體皮膚的至少一層傳送和提取物質的方法。該方法包括一些步驟提供這樣一種裝置該裝置具有包括頂面、與頂面隔開的底面、以及側邊的主體，所述主體在其內限定出一個通道，而至少一個皮膚進入部件連接到所述底面並從所述底面向外伸出，而且與通道以流體相通，其中所述底面包括第一表面區域，以及與第一表面區域毗鄰並從第一表面區域凹陷的第二表面區域，所述底面還包括至少一個位於第二表面區域上的上升突起，將至少一個皮膚進入部件安裝在至少一個上升突起中；將皮膚進入部件定位於受體皮膚的靶位點上；向該裝置施加足夠的壓力，以便使至少一個皮膚進入部件穿透皮膚，並使第一表面區域接觸皮膚；以及將物質傳送到受體的靶側或從受體靶側提取物質。
特別是，本發明提供了一種將物質(例如藥物、蛋白質或疫苗)傳送到皮膚的角質層內或之下達足夠深度的方法和裝置，從而使物質能夠被身體所吸收和利用。
按照本發明一個實施例的裝置和方法適用於給受體(優選是哺乳動物，尤其是病人)施用多種物質(包括藥劑和生物活性劑)。這些物質具有生物活性，並且能夠通過體膜和體表(特別是皮膚)進行傳送。這些物質的實例包括(但不限於)抗生素、抗病毒劑、止痛劑、麻醉劑、減食慾劑、抗關節炎藥、抗抑鬱藥、抗組胺藥、消炎藥、抗腫瘤藥、疫苗(包括DNA疫苗等)。可傳送到受體內的其它物質包括蛋白質、肽及其片斷。這些蛋白質和肽可以是天然生成的、合成的通過重組合製成的。
這種裝置和方法還可用於提取物質或監測體內的物質水平。能夠進行監測或提取的物質實例包括血液、間隙液或血漿。然後，可分析所提取物質的多種成分或特性。
按照本發明的皮膚進入部件是，刺入受體皮膚達預定空間內的所需靶深度但不透過皮膚的任何部件。在大多數情況下，這種裝置刺入皮膚大約0.3-3mm的深度。通常，為了進行真皮內施用可採用該裝置，諸如其結構足以使刺入深度達到約1.0-1.7mm。然而，也可利用該裝置將物質傳送到大約0.3mm或更小的深度和1.7mm-3.0mm或更大的皮下深度。
皮膚進入部件可包括所有公知種類的常規注射針頭、導管或微針，可以不常見的形式或多部件陣列的形式來使用這些部件。本文所用的術語「一個皮膚進入部件(dermal-access member)」和「多個皮膚進入部件(dermal-access members)」是指包括所有這樣的針樣結構。當這樣的結構實質上是圓柱形時，皮膚進入部件類包括小於約28規格(一般是約29-50規格)的結構。通常，皮膚進入部件為大約30-36規格。因此，術語「皮膚進入部件」包括的非圓柱形結構具有可比直徑，並且包括金字塔形、矩形、八角形、楔形、三角形、六邊形、圓柱形、錐形和其它幾何形狀及布置。例如，皮膚進入部件可以是微管、柳葉刀等。任何適宜的傳送機構都可用於將物質傳送到被刺皮膚中。
通過利用皮膚進入部件來改變物質的傳送靶深度，可使藥物或物質的藥理和藥效(PK/PD)作用適合預期的臨床應用(該應用最適合特定病人的狀況)。用皮膚進入部件傳送物質的靶深度可由醫師人工控制，而可以或無需藉助於指示何時到達預期深度的指示器機構。然而優選的是，該裝置具有用於控制皮膚的預期刺入深度的構造機構。這一點最普遍地是由與皮膚進入部件的軸相聯的加寬區域或轂來實現，而皮膚進入部件可採取固定有皮膚進入部件的背襯結構或平臺形式。在製造過程中容易改變皮膚進入部件的長度，且常規製造的產品長度小於3mm。皮膚進入部件一般尖銳並且具有非常小的規格，從而當皮膚進入部件進入病人體內時，能夠進一步減少疼痛和其它意識。本發明可包括單內腔皮膚進入部件或以線性陣列或二維或三維陣列形式組裝或製造的多個皮膚進入部件，從而增大在給定時間段內的傳送速率或被傳送的物質的量。皮膚進入部件可併入各種裝置(諸如也可用來限制刺入深度的夾持器或殼體)中。本發明的皮膚進入部件還可與貯器結合或與貯器以流體相通，從而在傳送之前含有物質，或者與泵或其它裝置相通，所述泵或其它裝置用於在壓力下將物質傳送到病人體內。或者是，皮膚進入部件可與這些附加的部件在外部相連。
該裝置可包括用於連接到流體傳送系統(例如注射器、泵或筆)上的路厄(luer)型或其它連接器埠。在這樣的實施例中，該裝置可採用一定長度的、通過身體上開口饋送較小死體積主體的管子。
可使用任何將流體傳送到皮膚進入部件中的適宜機構。例如，將路厄連接器直接固定到該裝置上，該裝置用於傳送來自管子或直接來自固定到路厄連接器上的注射器的流體。而且，可將該裝置或該裝置的一部分併入以恆定方式(例如以恆定的壓力、速度和劑量)將裝置施加到病人身上的施加器中。
作為一種任選方式，利用可除去的外殼來保護裝置尤其是皮膚進入部件，直到使用為止。
這種裝置除了能夠刺入皮膚達恰當的深度以及輸送精確量的流體之外，還能夠在病人體內同時放置多個皮膚進入部件。這種施加對於裝置和藥物實驗應用都是有用的。
當利用該裝置將物質傳送到病人的真皮內空間時，物質的傳送一般導致皮膚上留下一個或多個泡。正如本文所採用的，泡是指物質在皮膚的角質層下(通常在真皮內空間)的任何沉積位點。通常，泡從施用點側向延伸並向上擴張。泡的直徑和高度是傳送的滴注體積和速率以及其它因素的函數。第二生理作用(例如刺激或組胺釋放)也可改變泡的大小。泡的持續時間是滴注成分的攝取分布率和清除率(各自和組合)的函數。多個泡可以是重疊的或非重疊的。非重疊泡使施用面積增大，但可促成系統內各個施用點的不均衡流動。而重疊泡可促成組織空間的擴張增大，並導致輸注壓力的較好平衡，但卻限制了增大的流體體積的好處。
該裝置是為了將受體真皮的幾個層刺穿到預期深度而構建的。經常利用被傳送或提取的物質以及靶位點來確定刺入的預期深度。以這種方式，物質能夠被身體傳送、吸收和利用，而對於受體來說基本上沒有疼痛或不舒服的感覺。
通過下面的詳細描述，本發明的優點和其它突出特性將變得顯而易見，該描述結合附圖公開了本發明的優選實施例。
附圖簡述以下是附圖的簡要說明。


圖1是按照本發明一個實施例的裝置的透視圖，該裝置用於從受體經皮提取物質或將物質經皮傳送到受體內。
圖2是圖1所示裝置底面的放大視圖。
圖3是與受體皮膚連接的圖1的裝置的側視圖。
圖4是施加圖3的裝置之後所形成的泡圖形的視圖。
圖5是該裝置另一實施例的底面視圖。
圖6是該裝置的又一實施例的分解透視圖。
圖7是圖6所示裝置的實施例的透視圖。
圖8是該裝置另一實施例的頂面和底面的透視圖。
圖9是該裝置另一實施例的底面的放大透視圖。
圖10是該裝置另一實施例的頂面和底面的透視圖。
圖11是該裝置又一實施例的頂面和底面的透視圖。
圖12是該裝置再一實施例的頂面和底面的透視圖。
圖13是具有附加組裝部件的圖12的裝置的透視圖。
圖14是該裝置另一實施例的頂面和底面的透視圖。
圖15是該裝置另一實施例的頂面和底面的透視圖。
圖16是該裝置的皮膚進入部件陣列的另一實施例的透視圖。
圖17是表明本發明一個方面的效果的實驗結果圖表。
圖18是表明本發明一個方面的效果的實驗結果圖表。
圖19是表明本發明一個方面的效果的實驗結果圖表。
本發明的示範性實施例的詳細描述以下詳細論述本發明的優選實施例。雖然本文討論的是具體的示範性實施例，但是應該理解，這僅僅是為了圖示說明目的而做的。相關領域的技術人員將意識到，能夠採用其它部件和結構，而不脫離本發明的精髓和範圍。
現在參照附圖，尤其是圖1和2，來描述第一示範性實施例。如本文所述以及所有附圖中所示出的，類似或相同的特徵用相同的附圖標記來表示。
按照本發明的裝置10具有主體12和皮膚進入部件14。裝置10任選地包括用於將流體傳送到裝置的主體12或從主體12中除去流體的管子21。
主體12任選地具有低外形，從而平坦地靠在受體的皮膚上。主體12的低外形使得容易固定到皮膚上並很少妨礙受體。通過減小主體12的厚度，能夠獲得這種低外形。在所示出的實施例中，主體12具有基本上為圓盤的形狀，儘管在其它實施例中，主體12可具有非環形或其它更大角度的形狀或者是輕微的弓形。作為實例，環形主體12的直徑優選地為約1-10cm或更小，雖然也可以採用其它尺寸和形狀。可以製造直徑為5mm或更小的實施例。
主體12如圖2所示，具有環形的外側邊16、頂面20和底面18。外側邊16優選地具有圓形表面。此圓形表面在施加過程中有助於控制裝置10和受體上的壓力分布。漸細和等高有助於以受控的速率拉緊皮膚，從而用比所要求的要小的力將皮膚進入部件刺入皮膚。
在主體12內提供一個或多個流體通道22。流體通道22具有開放的入口端24。任選地配有連接部件26，用於在開放的入口端24將流體傳送機構連接到主體12上。或者是，不配備連接部件，而將流體傳送機構直接固定到主體12上。流體通道22的軸任選地基本上平行於主體12的平面而延伸。以這種方式，主體12保持基本平坦的低外形結構。當然，也可採用其它設置的連接部件26和流體通道22。
在圖1和2所示的實施例中，主體12的底面18具有第一表面區域28和第二表面區域30。第一表面區域28相對於第二表面區域30從主體12升高。於是，第二表面區域30相對於第一表面區域28在底面18上限定出一個凹陷區域。
在凹陷的第二表面區域30配有上升突起32。作為示範性實施例，每個突起32可以是上升的圓錐形突起。作為另一實施例，也可以採用其它形狀例如圓柱形。任選地，上升的圓錐形突起32可具有平坦的上表面，從而形成圓錐坪或更低的平截頭圓錐體。作為另一實例，也可採用其它上表面形狀和輪廓。
如圖1和2所示，凹陷的第二表面區域30包括優選地位於底面18中心的中心凹陷區域34，以及圍繞每個突起32、基本上為環形的凹陷區域36。在一個實施例中，包括中心凹陷34和其它凹陷36的凹陷的第二表面區域30相對於周圍的第一表面區域28凹陷大約1mm，儘管凹陷的深度可在約0.1mm及更小尺寸至約10mm的範圍內變化。作為一個實例，圍繞每個突起32的凹陷36具有約5mm的直徑，儘管凹陷的直徑諸如可改變到大約50mm。凹陷36一般具有用於形成泡的區域。凹陷36和相應的突起32的直徑和設置取決於所需的傳送特性。其它適當的凹陷設置可根據以下因素來設計所需的泡的特性、被傳送的物質的體積、物質的傳送速率等。作為一個任選方式，圍繞每個突起32的凹陷36的直徑可由本領域普通技術人員根據被施用的流體的體積和速率來計算。
如圖2所示，三個突起32和相應的凹陷區域36在底面18上彼此相對間隔120°，儘管設置是可以改變的。其它一些設置在其它實施例中示出並在本文中進行論述。在圖示的實施例中，每個突起32的中心與底面18的中心等間距約7.5mm，儘管如上所述，根據所需的傳送特性，可採用其它設置。作為實例，突起32在其頂部的直徑大約為2mm，並且從頂部到底部具有約10°的牽引。突起32的牽引可在諸如0°-60°的範圍內。儘管突起的頂部直徑一般在0.5mm(甚至更小尺寸)至約10mm的範圍內，但是突起32的形狀和尺寸是可變的。突起32的直徑和形狀是基於諸如皮膚進入部件的就位要求來改變的。
在圖示實施例中，將一個皮膚進入部件14配置在每個圓錐形突起32內，儘管可將多個皮膚進入部件14配置在每個圓錐形突起內。因此，在圖1和2所示的實施例中，配有三個皮膚進入部件14。
上升圓錐形突起的上表面可比第一表面區域28稍高，並與第一表面區域28齊平，或相對於第一表面區域28稍稍凹陷。應該理解，相應表面的相對高度可根據所需的泡形式、皮膚拉緊特性以及皮膚進入部件的就位要求來改變。作為示範性實施例，第一表面區域28比突起33的頂部稍低(例如低0.25mm)。
在第一表面區域28的外部，裝置10斜切到外緣16上，以阻止或減小邊緣效應，該效應是在壓力施加到裝置的外緣時所產生的，其可妨礙裝置10的性能或使受體不舒服。
在圖示實施例中，每個皮膚進入部件從突起32的頂部伸展大約1mm，在突起32內留有約0.5mm至約2cm的皮膚進入部件。在這個示範性實施例中，該裝置採用中空的皮膚進入部件14。皮膚進入部件的尖端成斜角，諸如為大約15-35°的單個斜角，優選地為28°。
如圖2所示，流體通道22在入口24與突起32之間延伸，以便將物質提供給皮膚進入部件14或將從受體中提取的物質導引到適宜的收集容器內。在一個實施例中，主體12的頂面20限定出通道22。任選地，通道22相對於頂面20是開放的。通道22從開放入口24延伸到每個皮膚進入部件14。在圖示實施例中，通道22包括從入口24至頂面20的中心的中心通道23，並且通道從中心向外延伸到每個突起32。
裝置10還包括用於覆蓋通道22的蓋部(在圖1和2中未示出)。此蓋部可利用UV固化粘合劑或其它固定機構粘結到主體17上。
在圖示實施例中，管21將流體傳送到通道22。將管21固定到主體12的入口端24。可將管21粘結到連接部件26上。任選地，管21包括具有路厄連接器(未示出)的16規格導管。管的另一端連接到供給或接收設備上。供給設備可以是注射器(未示出)、單位劑量傳送設備(未示出)、或者以受控速率將物質傳送到裝置10的適當計量泵或輸注設備(未示出)。這種方法還可用來從受體中提取物質。
作為示範性實施例，通道22比饋送通道22的管21小，但比皮膚進入部件14的出口直徑大許多，從而不會導致不必要的高壓。此管不應該是物質流過裝置的限制因素。任選地，皮膚進入部件的尺寸和結構以及凹陷的設置都是控制物質傳送的首要因素。將傳送裝置的主體12優選地設計成可傳送約2-5psi並高達200psi(例如50-75psi)的流體。也可將主體12設計成以更高和更低的壓力進行傳送。主體和該裝置的所有配件及部件都剛硬得足以經受住裝置上的壓力，而不會使液體密封偏轉和喪失。
裝置10可用帶子38進行捆綁，或者在應用期間被固定到受體身上。或者是，將該裝置人工把持就位，而無需任何其它固定機構。還可將裝置10設計和/或製造成具有作為裝置10一部分的帶子或其它適宜的固定機構(例如粘合劑)。任選地，可將該裝置安裝或併入用於將該裝置機械施加到使用者身上的施加器設備中。
圖3示出了被捆綁到受體40身上的、使用中的圖1和2的傳送裝置。圖4示出了由圖3所示的應用產生的泡圖形。如圖4所示，傳送裝置的這個實施例的應用導致三泡圖形。
圖5示出了該裝置的另一實施例。此實施例與前述實施例類似。然而，圖5所示的裝置不是圖1-3所示的三部件陣列，而是包括具有六個突起32和六個皮膚進入部件14的六部件陣列。
圖6示出了該裝置的另一實施例。除了以下討論和附圖中示出的差別之外，該實施例與其它實施例類似。此實施例是具有一個突起32和一個皮膚進入部件14的單部件傳送裝置10。圖6示出的裝置10與圖1-5的裝置的不同之處在於，為了施加粘合劑，配有凸緣44。
在圖6所示的實例中，主體12任選地具有約3.8cm或更小的直徑，例如約1.2cm。在凹陷的第二區域30的底面18的中心上，形成有突起32。在該實施例中，中心凹陷區域和環形凹陷區域是同一區域30，因此僅提供了一個位於中心的突起32。將一個皮膚進入部件安裝到突起32內。
斜面42延伸到裝置的邊緣。斜面42有助於確保將適當的壓力施加到皮膚進入部件14上，從而避免傳送過程中來自裝置的任何不利的邊緣效應。
在圖示實施例中，凸緣44圍繞用於施加粘合環46的邊緣45。凸緣44諸如可在裝置邊緣之外延伸約1cm。該凸緣是剛性或柔性的，並且根據所需的固定水平以及它在受體上的位置，而被設計成在主體12的邊緣之外延伸到所需的那麼遠。凸緣44相對於第一區域28應該稍稍凹陷，以補償粘合劑46的厚度並使與傳送區域的衝突最小或沒有。例如，雖然凸緣44凹陷的大小是可變的，但是該凸緣可凹陷1mm。通常，粘合劑46應該與傳送位點相隔一定距離而定位，優選的是該距離是實際可行的，從而不會干擾傳送特性。
粘合劑46優選地是能夠將裝置10固定到受體皮膚表面上的壓敏粘合劑，並且可優選地直接施加到凸緣44上。粘合劑46是一面粘結到凸緣44上的雙面粘合泡沫帶。裝置10優選地利用在使用前能夠瞬間去除的覆蓋粘合劑46的釋放板來包裝。作為一種替換形式，可採用任何用於保持裝置與受體的生物界面的適宜裝置。
在其它實施例中也配有凸緣44及粘合裝置46。
主體12的頂面20限定出用於插入傳送流體的管子21的通道22。該特性可存在於其它實施例中，儘管前述附圖中沒有明顯示出。通道22可從主體12的邊緣延伸到主體12頂面20的中心，並與皮膚進入部件14以流體相通。在這個示範性實施例中，管子伸入主體，到達通道內的收縮終結端。然而，可將該裝置設計成，管子僅延伸到設備的邊緣或穿過通道到達皮膚進入部件的所有路徑。通道22的直徑諸如為約1mm，儘管可根據所需的傳送特性(包括傳送速率和體積)來修正通道。通道22可象所需的那樣窄，以便減小裝置內(管子外部)的任何死空間。例如，通道的直徑諸如為0.5mm或更小。死空間導致裝置中留有不能傳送到受體內的浪費物質，以及/或者需要比將物質傳送到受體內所需的壓力大的壓力。主體12的頂面20在頂面20的中心還具有上升區域52。上升區域52具有圍繞流體通道22的壁或肋50，以增強通道22的密封性以及在組裝過程中避免任何粘合劑芯入流體通道。作為實例，肋50的高度為約0.5mm。
配備蓋部47，是用來密封流體通道22的。蓋部47具有內面和外面(未示出)。優選的是，蓋部47為環形，在內側面上有凹口49，該凹口容納主體12頂面20上的上升區域(在圖6和7中未示出)。作為實例，蓋部47可具有對應於裝置10的主體12的直徑。凹口49深得足以容納主體的相應上升區域。主體的凹口49和上升區域52所起的作用是，有助於蓋部的定位。蓋部47的內部還限定出與主體12頂面20上的肋50匹配的槽(未示出)。優選的是，該槽比肋50淺，從而可避免粘合劑的任何芯漏。頂面20上的肋50使得蓋部47定位和對齊。還可將蓋部47和上升區域52設計成，採用粘合劑將蓋部粘結到主體12上。蓋部47限定出流體通道22的匹配半部，以便阻礙管子24的自由插入。蓋部47的厚度足以在加壓時有助於減小蓋部的偏轉。作為任選方式，不應該將蓋部47設置在凸緣44上，而是設置在主體上，如上所述，這是避免偏轉的剛性設計。
配置防護罩48，是為了在使用前保護皮膚進入部件14。如圖6所示，防護罩48具有帶三個狹縫的環扣蓋，以使其被壓合在粘合環的直徑內。或者是，防護罩48可具有在使用前保護皮膚進入部件的任何適當設計。
圖7示出了來自圖6的組裝裝置。
圖8示出了本發明的另一實施例。該實施例與圖6所示的實施例類似。主體的底面18具有六個突起32和六個皮膚進入部件14的六部件陣列。底面18具有上升的第一表面區域28和凹陷的第二表面區域30。將突起32配置在第二表面區域30上。底面18還具有從第一表面28延伸到邊緣43的斜切表面42。配備凸緣44，是為了施加粘合劑。圖8還示出了主體12的頂面20。所示出的流體通道22從主體邊緣處的入口24延伸到主體12的中心。流體通道22還從設備的中心延伸到每個突起32，以便將流體傳送到皮膚進入部件14。配備蓋部(未示出)，是為了封閉開放的通道。
圖9是另一實施例底面的放大透視圖。圖9的實施例中所示出的主體12的底面18與圖7所示的裝置類似。圖9的實施例是具有一個突起32的單部件陣列。突起32不是圓錐形突起，而具有彼此以120°延伸的臂。圖9的裝置具有三部分第一表面區域28和斜切到凸緣44上的邊緣16。
正如圖9表示的另一突起所示出的，任何實施例的突起都可以具有能夠獲得最佳效果的任何合適形狀和設置。例如，這些突起可具有圓柱形、金字塔形和其它幾何結構。作為另一種替換形式，將突起設置成一種套筒形式，用於支撐皮膚進入部件，該皮膚進入部件在施加後會縮回。可將突起設置在柔性樞紐區域上(例如柔性膜或溫度敏感聚合物)，在施加時也可在縱向上縮回。此外，突起的上表面可以是平的、凹的或凸的。或者是，直接將皮膚進入部件支撐在無任何突起或具有提供最小支撐的一個突起的第二表面區域上。
圖10是本發明另一實施例的頂面20和底面18的透視圖。圖10所示的裝置是具有三個突起的三部件陣列。圖10的實施例不具有在主體頂面上限定出的、從裝置邊緣延伸到皮膚進入部件的縱向通道，而是具有與皮膚進入部件(在圖10中未示出)以流體相通的單個通道25。在圖示實施例中，各個通道25從頂面20直接垂直延伸到突起32和皮膚進入部件。可利用任何適宜的機構例如注射器或泵傳送或從各個通道25吸取流體。各個通道22在將不同流體傳送到受體內或以不同壓力傳送流體時是有用的。例如，如圖10所示，三個分開的傳送裝置可將流體傳送到裝置中。
圖11是本發明另一實施例的頂面20和底面18的透視圖。圖11所示的裝置是具有三個突起32的三點陣列。圖11的實施例不具有在主體頂面上限定出的、從裝置邊緣延伸到皮膚進入部件的縱向通道，而是具有在頂面20上限定出的貯器23。將流體從相當短的縱向通道引入貯器32內。流體從貯器32連通到皮膚進入部件(在圖11中未示出)。
圖12-15示出了該設備的又一實施例。通常，圖12-15所示的實施例比圖1-3和5-11中所示的小。
圖12和13所示的裝置10是具有帶三個突起32和一個凸緣44的底面18的三部件陣列。如圖12所示，還沒有安裝皮膚進入部件。頂面20具有上升部分54，該部分至少部分限定出通向突起並構成用於容納帽組件53的流路。圖13中示出了帽組件53和用於在使用期間將流體傳送給病人的管子21。
作為實例，圖12和13所示的裝置10具有約5mm的厚度和約18mm的直徑，並帶有凸緣44。主體以45°斜切到凸緣44上。突起32稍稍在上升的第一表面區域28之上延伸，例如在第一表面區域28之上約0.2-0.3mm。每個突起32的頂面具有約2mm的直徑。突起32圍繞頂面20的中心等距間隔，並且從突起32的中心至裝置10的中心距離為2.5mm。
圖14所示的裝置10是具有底面18的單個皮膚進入部件裝置，其中底面18在突起32中安裝有單個皮膚進入部件。頂面20具有上升部分54，該部分至少部分限定出通向突起並構造成用於容納帽組件(未示出)的流路。
藉助於實例，圖14所示的裝置10的厚度約為5mm，直徑約為18mm，並具有凸緣44。突起32稍稍在上升的第一表面區域28之上延伸，例如在第一表面區域28之上約0.2-0.3mm。突起32的頂面具有約2mm的直徑。
圖15所示的裝置10是具有底面18的三個皮膚進入部件線性陣列，其中底面18帶有三個突起32。頂面20具有上升部分54，該部分至少部分限定出通向突起並構成用於容納帽組件(未示出)的流路。在圖15中還沒有安裝皮膚進入部件。裝置10和主體12都是橢圓形的。
藉助於實例，圖15所示的裝置10的橢圓形實施例具有約5mm的厚度、約19.5mm的長度和約23mm的寬度。主體12具有約15mm的長度和約9mm的寬度。突起32稍稍在上升的第一表面區域28之上延伸，例如在第一表面區域28之上約0.2-0.3mm。突起32的頂面具有約2mm的直徑，並且一個突起的中心與鄰近突起相隔約3mm。
圖16中示出了皮膚進入部件陣列的另一實施例。它包括具有歧管33的線性皮膚進入部件陣列，其中歧管33用於保持突起32和具有矩形面並且大體為平行管形狀的皮膚進入部件14。一般將圖16所示的實施例整合到裝置10內。除去突起之外，圖16的實施例還具有平面。該平面的長度約為4.8mm，寬度約為11mm。這些突起具有線性設置，並且彼此間隔3mm。這些圓錐形突起的直徑相當小，例如大約為0.95mm或更小。
可修正皮膚進入部件、凹陷和突起的設置及相對高度，以便獲得或突出本發明的任何數目的預期的有益特徵。具體地說，根據被施用的藥劑或為了施用特殊藥劑或生物活性劑而要求將皮膚刺穿最佳深度，可改變皮膚進入部件的長度、寬度和間隔。本發明的裝置使皮膚進入部件至靶深度的有效刺入最大。該裝置能夠控制泡的大小。在具有多個皮膚進入部件的裝置中，操縱該裝置，以便控制各個泡的滴注圖形以及彼此的關係。各個皮膚進入部件之間的不相通對於寬廣生物空間內的大體積沉積或多種流體的沉積，或皮膚進入部件的壓力參數的設計是有意義的。可將該裝置設計成，提供足夠的流路，以便容納待滴注的流體的預期速度和速率，並使無效體積的量最小。還可將該裝置設計為預期泡圖形的函數，並在特定位點施加特定流體，以便使應用面積最小。
通常，可將皮膚進入部件的圖形設計成能夠獲得預期特性。一般利用最少數目的皮膚進入部件，來減小疼痛或受體感覺的疼痛、製造的複雜性或成本、潛在的無用點的數目、裝置的流體動力學的複雜性、以及該裝置或系統內無效體積的劑量喪失。可增多皮膚進入部件的數目，以減小封閉流路的可能性、增大滴注流體的分布面積以容納更大的體積或傳送速率、以及潛在地增加攝取。
將流體傳送到皮膚進入部件中的其它設置包括(但不限於)多個貯器；歧管設置，在該設置中，流體從貯器通過各個通道連通到皮膚進入部件；以及單獨的通道。此外，這些通道可配有單獨的或組合的閥門或用於控制流體流率的其它裝置。
如上所述，每個實施例中的皮膚進入部件和突起的數目及設置都取決於預期範圍的流體傳送體積。而且，基於預期範圍的流體傳送體積，來設置圍繞每個突起的凹陷式第二表面區域。例如，傳送100μl流體的三部件陣列圍繞每個皮膚進入部件可具有約5mm直徑的凹陷。相反，傳送100μl流體的單部件陣列圍繞單個皮膚進入部件可具有約10mm直徑的凹陷。如上所述，這些凹陷的大小和設置取決於預期的流動特性(包括物質的傳送體積和速率)。
本發明還提供了一種用於經皮傳送或提取物質的方法。將該裝置定位在受體皮膚表面上的靶位點上。用足以使皮膚進入部件刺入皮膚層的壓力，將主體向下按壓到皮膚上。刺入深度取決於皮膚進入部件的長度、皮膚進入部件的間隔以及主體的尺寸，包括突起的高度、施加到裝置上的壓力以及由主體導致的皮膚的拉緊程度。
受體的皮膚具有阻止皮膚進入部件刺入的彈性。皮膚可由上升的第一表面區域拉伸，直到在皮膚進入部件刺入皮膚之前皮膚被拉緊為止。將刺穿壓力施加到該裝置上，直到第一表面區域接觸皮膚為止。這可促進每個皮膚進入部件對皮膚的均勻刺穿。因此，當利用人工施加或粘合劑將裝置固定到皮膚上時，就將壓力恆定地施加到皮膚進入部件14上。
將物質提供給裝置並饋送到皮膚進入部件中，以便傳送給受體。在其它實施例中，以類似的方式從受體中提取物質。
對於丸劑型注射，傳送點的間隔不象那麼重要了，因為壓力更高並且傳送幾乎同時在每個皮膚進入部件發生。丸劑型注射中皮膚進入部件的間隔可確定單個泡或多個泡是否形成。
對於更低速率的傳遞，有益的是，確保傳遞點距離足夠近，從而產生單個泡。當傳送在多皮膚進入部件裝置中的特定皮膚進入部件開始時，該特定皮膚進入部件處的壓力就減小了。在相當低的傳送壓力下，如果皮膚進入部件相距太遠，形成泡的第一皮膚進入部件將是有益的路徑，因為被傳送的物質將固有地跟隨阻力最小的路徑。於是，通過使所有點都饋送同一泡，沒有通過特定皮膚進入部件或傳送點的優選流動出現，因為貫穿皮膚進入部件的壓力是均等的。
本發明的裝置可與皮膚保持足夠的接觸時間，以便從受體內提取所需的物質或將該所需的物質傳送給受體。要求裝置附著或與受體皮膚相通的時間長短經常取決於被傳送或提取的物質、物質的體積、皮膚上的靶面積、刺入深度、以及皮膚進入部件的數目和間隔。將裝置固定到皮膚上的時間量可減少傳送流體之後從皮膚滲漏的量。
在設計本發明裝置時的許多考慮因素涉及到皮膚進入部件的合適定位，包括將皮膚進入部件定位在適當的深度處。具體地說，通過在角質層之下的特定部位施用藥物，可改善某些類藥物的藥物動力學(PK)。
通常，在真皮內組織的沉積導致藥物在系統攝取和生物有效性方面的動力學更快發作，並且使一些藥物的生物有效性增大。然而，真皮內傳送的局限性在於真皮內組織空間高度緻密，並且在能夠施用的體積總量、這些流體的施用速率以及施用這些量所需的壓力方面具有局限性。通常，毛細管不能較好地灌注皮下層。因此，吸收更慢，並且在一些情況下還減小了生物有效性。
於是，皮膚進入部件的PK結果是專門針對被施用流體的沉積深度和圖形的，並且通過設計本發明的裝置，可機械控制這樣的沉積。已經表明，將藥物傳送到兩個不同的深度(例如向淺皮下區域和真皮內區域傳送)可增大PK的益處。
本發明可包括一種將藥物傳送到兩個不同深度(具體地說，是傳送到兩個不同的生理組織腔，例如淺皮下和真皮內)的裝置。諸如通過利用不同長度的皮膚進入部件可實現這一點。為了將流體傳送到不同的深度，也可設計其它幾何形狀或機械機構。該裝置還可配有限流器，以便將不同量的流體傳送到不同的區域。
對於本文所述的每個實施例，該裝置任選地對輻射是穩定的，從而能夠進行消毒(如果使用輻射的話)。任選地，主體應該是透明或半透明的，從而允許光線穿透並固化支撐皮膚進入部件固定的UV粘合劑。作為另一種任選方式，主體是不透明的，並利用環氧來固定皮膚進入部件。注意，具有透明主體能夠使使用者或其他人管理該裝置，從而通過確保裝置內沒有過量的空氣而適當地填裝該裝置。而且，主體和蓋部材料足夠硬，因此在正常的使用狀況下不會偏轉，並且能夠承受大約2-5psi至大約200psi範圍內的內部流體壓力，而不會發生故障或滲漏。然而，凸緣及粘合劑應象所必需的那樣儘量柔軟，以便舒適地固定到受體身上。主體和蓋部材料的選擇不受藥物的影響並且對要使用的藥物候選人不起作用。主體和蓋部材料還應該是低變應原的。
本發明的裝置任選地可用作一次性的，單次使用的裝置。可對該裝置進行消毒並貯存在合適的消毒包內。
適當的皮膚進入部件的就位是本發明的一個重要方面。將成功的皮膚進入部件的就位定義為，使皮膚進入部件就位於皮膚內，以便使通過一個皮膚進入部件或多個皮膚進入部件傳送的流體不從皮膚中滲漏。
通常，有四個因素影響預期的皮膚進入部件的就位皮膚進入部件的長度、皮膚進入部件的突起的幾何形狀、皮膚進入部件的超行程以及皮膚進入部件的就位速度。將超行程定義為，突起的上面在該裝置的粘合劑或其它固定機構之外(即，裝置的最底面)延伸的程度。圖12所示的實施例具有大約1mm的超行程，儘管為了確保合適的皮膚進入部件的就位，更大或更小的超行程量(例如大約0.5mm)是合適的。當然，避免主體面上的任何障礙也是重要的。
上面已經討論了本裝置的幾何形狀總體的以及皮膚進入部件歧管的示範性實施例。
實驗表明，更小的突起直徑可增大皮膚進入部件就位的效率。據信，對給定力，由突起的較小表面施加的較高局部壓力影響有益的皮膚進入部件的就位。還據信，突起面的較小表面區域對泡的發展具有較小的局部作用。
在一個這樣的實驗中，將裝置施加到豬實驗受體上，以確定較小直徑的突起與較大直徑的突起相比的效果。在15psi的恆定傳送壓力下，採用50μL的空氣團，以及用針作為皮膚進入部件，來實施實驗。突起是具有平頂表面的圓錐形突起。皮膚進入部件在突起的頂面上延伸1mm。雖然該表面在此實驗中是平坦的(如上所述)，但是突起的頂面也可是凹的或凸的。如果頂面是凹的，就從頂面的外邊至皮膚進入部件的頂部，來測量皮膚進入部件的長度。如果頂面是凸的，就從表面的最上部切線至皮膚進入部件的頂部，來測量皮膚進入部件的長度。
在上述實驗中，較小直徑的突起具有大約1mm(0.0375」)的直徑，較大直徑的突起具有大約2mm(0.075」)的直徑。該實驗還驗證不同量的超行程。結果如圖17所示。欄「超(over)」記載了以千分之一英寸為單位的超行程的量。欄「滲漏器(leaker)」說明試驗是否滲漏。欄「泡型(bleb type)」描述了數目和顆粒(如果需要的話)。欄「平均速率(average rate)」描述了以μL/min計算的平均穩態流動速率。滲漏試驗的平均速率為0。欄「如果沒有滲漏(if no leaks)」表明適當就位的試驗的平均速率。
正如從圖17中所看到的，較小直徑的突起提供了較好的針就位。此外，已經表明，超行程是影響針就位的一個因素。該實驗暗示，超行程大大阻止了滲漏。
令人感興趣的是，超行程似乎對灌注速率沒有消極影響。如果考慮到利用過度驅動或超行程針進行的已有實驗情況，這在某種程度上是令人驚奇的。當採用將導管按壓在皮膚上的、安裝在導管內的1mm針時，常規實驗顯著影響在恆定壓力系統內以給定速率進行灌注所需的壓力。然而，產生該效果所必需的超行程的量可能大於該實驗中看到的0.040」的最大超行程。這暗示，可從進一步的實驗中目睹最佳的超行程量。
還已經表明，增大皮膚進入部件施加中的速度，可增大就位的效率。
將本裝置機械施加到病人身上的施加器能夠控制皮膚進入部件的速度。例如，為了以所需速度將裝置施加到使用者身上，可修正施加器例如Minimed SOF-SERTERTM插入裝置或BD INJECT-EASETM裝置。利用施加器內包含的彈簧將該裝置向皮膚驅動，並導致皮膚進入部件在受體皮膚內就位。在其它因素中，彈簧的強度決定皮膚進入部件的速度。
實驗表明，具有連續的速度範圍，在該範圍內，可用速度(對於給定的皮膚類型)、歧管質量和針的尖度，來改善皮膚進入部件的就位。
對Yorkshire豬進行的初始就位實驗採用大約5lbf/in的單彈簧速率。這允許以約6.3m/s的速度推進1.7克的歧管。以這個速度，大部分1mm和3mm的皮膚進入部件可無滲漏地就位。然而，大量歧管具有的能量不足以使皮膚進入部件就位到所需的深度。來自凹槽設計的較重歧管試驗具有約3m/s的速度。以這個速度，大多數1mm的皮膚進入部件滲漏。同樣，大多數3mm的皮膚進入部件產生非常淺的泡。一個歧管設置採用具有3.2lb/in彈簧恆量的兩個彈簧，並且比其它歧管輕。這種歧管設置使歧管速度為約12m/s或更大。利用這種設置，將近100％的皮膚進入部件適當就位了。因此，已經表明，對於這種設置，約6m/s至18m/s的速度是理想的，任選地為6m/s至25m/s。然而，注意，利用基於已知初始力的能量守恆公式來計算這些合成計算速度，該速度並不考慮施加器內的任何摩擦或皮膚進入部件通過皮膚的摩擦。該實驗中的實際速度小得多，例如小於50％。
確定皮膚進入部件的速度的一個實驗採用機械施加器，在該施加器內裝載具有三皮膚進入部件歧管的裝置。在該實驗中，採用34規格的皮膚進入部件。將圈簧定位在歧管的後部，以便拉緊施加器內的歧管。路厄和線性設置以恆定的壓力將流體提供給歧管。將施加器就位於豬身上，啟動施加器，以釋放彈簧，從而將具有皮膚進入部件的歧管驅動到皮膚內，並將流體傳送到受體內。在該實驗中，歧管被驅動大約5mm。考慮以下參數彈簧力無；低1lb的初始彈簧力，0.5lb的最終力；或高2lb的初始彈簧力，1lb的最終力裝置中心或側面粘合劑完全或沒有(安全)隔膜有或無部件長度1mm或3mm結果如圖18所示。正如所看到的，針的就位隨速度而增大。
以下是對驗證皮膚進入部件的速度重要性的進一步實驗的描述。實施該實驗，以確定側按微注入器與凹槽注入器之間的皮膚進入部件的就位設置更有效。凹槽歧管(「重」)的重量約為7.8克，而側按歧管的重量約為0.4-0.6克。因此，對於用來驅動歧管的給定彈簧或彈簧設置，凹槽設計將使其初始速度比側按設計至少慢10倍。對於該實驗，將重量約1.7克的歧管用作「輕」歧管。結果如圖19所示。對於3mm的皮膚進入部件，輕歧管具有大約3倍重歧管的平均流動速率。這表明，對於3mm的針，重歧管比輕歧管使針就位的深度淺得多。這是因為已知較淺的灌注比較深的灌注具有更高的背壓。在1mm皮膚進入部件中顯示的這些差別甚至更大，並且較重的1mm歧管沒有成功就位的。
裝置面上障礙的缺乏也已經顯示，可增大有效的皮膚進入部件的就位。例如，圖16所示的示範性實施例具有單表面，即沒有前述實施例中所述的上升或凹陷的第一或第二表面區域。無障礙裝置面的針就位的效率在進一步的實驗中表明。將圖16的裝置併入機械施加器內，該施加器以恆定的壓力、恆定體積、恆定的皮膚進入部件長度和恆定的超行程量，將裝置施加到受體身上。將這些試驗的滲漏速率與採用以下裝置的那些試驗進行比較該裝置與圖16所示的一樣，只是它的壁圍繞裝置底面的四周延伸，與平行管形狀的壁齊平，並且在與突起頂部相同的高度處。具有壁的裝置比無壁的裝置滲漏得多。因此確定，裝置上壁的存在肯定只是對灌注的可靠性不利。據信，該壁限制裝置的超行程量，並進一步阻止突起極近端的皮膚包裹突起。這與圖17所示的實驗結果相符並且在上面已經論述過。
雖然已經選擇多種不同的實施例來闡述本發明，但是本領域的技術人員應該理解，可對本發明進行多種添加和修改，而不脫離如後面所附的權利要求書定義的本發明範圍。例如，可將裝置的主體製成一體化一片單元。在其它實施例中，主體可由分開的模製部分或片製成並組裝到一起。利用粘合劑、通過焊接或通過利用機械緊固器，來組裝這些模製部分。此外，可將任何數目的皮膚進入部件配置在本裝置上。
權利要求
1.一種通過受體皮膚的至少一層傳送或提取流體的設備，所述設備包括(1)包括主體的裝置所述主體具有頂面、與所述頂面隔開的底面、以及側邊，所述主體限定出一個通道，其中所述底面包括第一表面區域，以及與所述第一表面區域毗鄰並從所述第一表面區域凹陷第一距離的第二表面區域，所述底面還包括至少一個位於所述第二表面區域上的上升突起，所述至少一個上升突起具有從所述第一表面起始的高度，所述高度大於所述第一距離；(2)至少一個皮膚進入部件，所述至少一個皮膚進入部件配置在所述至少一個上升突起中，並與所述通道以流體相通，以便傳送或提取物質，所述至少一個皮膚進入部件從所述至少一個突起延伸至少1mm；以及(3)以大約6m/s至大約18m/s的計算速度將所述裝置驅動到皮膚上的裝置。
2.如權利要求1所述的設備，其特徵在於，所述至少一個上升突起是具有直徑小於2mm的平坦上表面的圓錐形突起。
3.如權利要求2所述的設備，其特徵在於，所述的平坦上表面具有大約為1mm的直徑。
4.如權利要求1所述的設備，其特徵在於，所述至少一個皮膚進入部件從所述至少一個突起延伸大約3mm。
5.如權利要求1所述的設備，其特徵在於，所述驅動裝置以大約12m/s的計算速度將所述裝置驅動到皮膚上。
6.如權利要求1所述的設備，其特徵在於，所述第二距離比所述第一距離至少長約0.5mm。
7.如權利要求1所述的設備，其特徵在於，所述第二距離比所述第一距離至少長約1mm。
8.如權利要求1所述的設備，其特徵在於，所述驅動裝置包括圈簧。
9.如權利要求1所述的設備，其特徵在於，所述裝置包括多個突起，每個突起中配有一個皮膚進入部件，並且其中相應突起的皮膚進入部件與另一突起的皮膚進入部件長度不同，所述皮膚進入部件長得足以將流體傳送到皮膚的皮下層和真皮內層，或從皮膚的皮下層和真皮內層提取流體。
全文摘要
本發明提供了一種通過皮膚的至少一層傳送或提取流體的設備。一種裝置包括主體，所述主體具有頂面、底面、側邊和至少一個通道。所述底面包括第一表面區域，以及與第一表面區域毗鄰並從第一表面區域凹陷第一距離的第二表面區域。所述底面還包括至少一個位於第二表面區域上的上升突起。突起具有起始於第一表面並比第一距離大的高度。至少一個皮膚進入部件配置在突起中，並與所述通道以流體相通，以便傳送或提取物質。所述皮膚進入部件從突起延伸至少1mm；一個機構以大約6m/s至大約18m/s的計算速度將所述裝置驅動到皮膚上。
文檔編號A61K9/70GK1655841SQ03805609
公開日2005年8月17日 申請日期2003年2月4日 優先權日2002年2月4日
發明者亞歷山大·G·拉斯託維奇, 詹姆斯·K·芬特雷斯, 朱莉婭·E·格裡格斯, 羅納德·J·佩蒂斯, 黛安娜·E·薩特, 弗蘭克·E·馬丁, M·I·海德 申請人:貝克頓·迪金森公司