帶有正電荷的水溶性阿司匹林前藥的製作方法
2023-04-29 16:03:01 1
帶有正電荷的水溶性阿司匹林前藥的製作方法
【專利摘要】通式（1）「結構式1」中新型的帶有正電荷的乙醯水楊酸及其類似物的前藥已被設計併合成。上述通式（1）「結構式1」所示化合物可以由乙醯水楊酸及其類似物的官能化衍生物（如醯滷或混合酸酐等）與合適的醇、硫醇或氨反應合成。前藥分子中帶正電荷的氨基不僅大大提高了藥物的溶解性，而且可以與生物膜的磷酸鹽端基負電荷鍵合，推動前藥分子進入細胞液。實驗結果表明前藥乙醯水楊酸二乙氨基乙酯醋酸鹽透過人類皮膚的速度比乙醯水楊酸快近400倍，比乙醯水楊酸乙酯快近100倍。在血漿中，80%的前藥能在幾分鐘內回到母藥結構。這些前藥可用於治療人或動物中任何阿司匹林可治療的疾病。在治療中，該前藥既可經口服也可通過透皮給藥，避免了乙醯水楊酸及其類似物所產生的大多數副作用，其中最主要的副作用有胃腸道不適如消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍和胃炎。通過控釋透皮給藥系統可以使血液中乙醯水楊酸及其類似物的濃度穩定在最佳的治療濃度，提升療效並減少乙醯水楊酸產生的副作用。
【專利說明】帶有正電荷的水溶性阿司匹林前藥
[0001]分案聲明
[0002]本申請是2006年7月9日提交的申請號為200680055301.8、發明名稱為「帶有正電荷的水溶性阿司匹林前藥」的中國專利申請的分案申請。
【技術領域】
[0003]本發明涉及阿司匹林或其類似物的帶有正電荷，且水溶性的前藥及其在治療人或動物中任何阿司匹林可治療疾病上的應用。尤其是，本發明是為了克服使用水楊酸類藥物所帶來的副作用。這些前藥可以口服或外用。
技術背景
[0004]1853年乙醯水楊酸(阿司匹林)被人工合成，並於1899年被首次應用於醫藥。從那以後，多種水楊酸衍生物被合成出來並經過藥效評估，然而只有相對少數衍生物被成功應用於醫療用途。阿司匹林具有退燒、止痛和抗炎的作用。因為水楊酸可以促進尿酸的排洩，它們也被用於治療痛風。阿司匹林還可以抑制血小板聚集，其中血小板聚集可能導致心臟病發作和中風[C.H.Hennekens, et al., N.Engl.J.Med., 321,129 (1989) ；T.A.Gossel,U.S.Pharmacist, February, 1988, p.34.]。阿司匹林還可預防結腸癌[M.J.Thun, et al.，N.Engl.J.Med.，325，1393 (1991)]。因而，阿司匹林在治療用途上是非常有價值的，同時其新的價值還在不斷地被發現。」 F1DR Generics」 (PDR Generics, 1996, second edition,Medical Economics, Montvale, New Jersey, pg243)列舉了阿司匹林很多的醫藥用途。阿司匹林也被用於長期緩解治療輕度到中度的疼痛、關節炎和其它炎症。阿司匹林可以單獨或作為一種輔助藥治療川崎綜合症、術後引起的血栓和不穩定心絞痛。阿司匹林還可用於兒童急性腸胃炎中，減少糞便量，增加體重，或作為一種輔助藥用於預防主動脈-冠狀動脈-旁路移植術閉塞，和用於預防慢性動脈纖維化的血栓性併發症。它也可以作為一種輔助藥用於減少頸動脈內膜切除術後的血小板聚集，用於減少白內障形成，用於預防冠狀動脈血管形成術後血管狹窄復發，以及用於提高多發腦梗死性痴呆病人的認知能力和腦的血流量。阿司匹林作為一種輔助藥被用在糖尿病和糖尿病導致的併發症中降低血糖，以及減少心血管疾病引起的死亡率和總的死亡率。糖尿病併發症包括糖尿病視網膜病、漸進性壞死的潰瘍、糖尿病蛋白尿症。阿司匹林可以降低血液透析引起的血栓症的發生率，減少腎臟功能衰退以及1-型膜增殖性血管球性腎炎的發病率，並減緩堵塞性動脈疾病的進展。阿司匹林用於預防結腸癌，直腸癌和心臟膜修復術後病人的動脈血栓併發症。阿司匹林還可以降低懷孕導致的高血壓和高危婦女的先兆子癇血毒症的發病率。
[0005]然而，服用水楊酸會帶來許多副作用，最主要的有腸胃不適像消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍和胃炎。儘管研究人員一直在努力尋找「更好的」阿司匹林，然而一直沒有發現更好的產品。阿司匹林在水裡的溶解性很低，口服後會長時間停留在腸胃中，對胃黏膜細胞造成傷害。含有鹼性胺基酸的鄰乙醯水楊酸穩定鹽已被研究應用於藥物中，(Franckowiak, et al.,U.S.Pat.N0.6，773，724)，但是由於胃液 pH 值為 1-3，這些鹽會被酸化成乙醯水楊酸。烷基或芳基取代的乙醯水楊酸酯，如乙醯水楊酸甲酯、乙酯、烯丙酯、苄酯已被合成和研究(Boghosian, et al., U.S.Pat.N0.4, 244,948)。Guttag 合成了水楊酸更高級的脂肪酸的衍生物及其鹽並用於治療阿司匹林可治療的疾病(Guttag，U.S.Pat.N0.5，760,261)。水楊酸的2-甲氧基苯酹酯被合成並進行藥學評價(Nicolini, U.S.Pat.N0.4,743，704)。
[0006]阿司匹林透皮給藥有很多優點(Kissel, U.S.Pat.N0.5，861，170)。1、阿司匹林以藥學活性的形式直接進入循環系統，避免了腸胃道中的新陳代謝；2、減少對腸胃的副作用；
3、能以低劑量的阿司匹林獲得穩定的治療效果；4、降低藥物使用過量的風險；5、門診病人不再需要專業醫生觀察即可治療；6、提高病人用藥依從性。研究人員已經嘗試在皮膚上使用阿司匹林或其類似物。Burton (Burton,U.S.Pat.N0.4,012,508)把阿司匹林與皮質激素結合外用於各種皮膚病。Sibalis (Sibalis，U.S.Pat.N0.4，640，689)描述了用電流刺激的方法可提高阿司匹林的穿透率。但是，用這些方法都很難使阿司匹林在血漿中的濃度達到有效治療的血眾水平。Susan Milosovich等設計併合成了 4-二甲基氨基丁酸睪酮鹽酸鹽(TSBH)。該化合物中某一部分為脂溶性的，同時帶有一個在生理pH下能被質子化的三級氨結構。他們發現這個前藥(TSBH)透過人體皮膚的速度比藥物(TS)本身快近60倍[SusanMilosovich, et al., J.Pharm.Sc1., 82, 227 (1993)]。
【發明內容】
[0007]技術問題
[0008]阿司匹林是一種非常老的水楊酸類藥物(已超過100年)。其已被證明有有抗炎、止痛、退燒和抗風溼病的活性。阿司匹林也可以被用於抑制血小板聚集，從而降低心臟病的死亡率。阿司匹林的新用途還在不斷地被發現。「FOR Generics^CPDR Generics, 1996, secondedition, Medical Economics, Montvale, New Jersey, pg243)列舉了阿司匹林很多的治療功效。然而，使用水楊酸會產生許多副作用，最主要的是腸胃不適如消化不良，心口灼熱，嘔吐，胃與十二指腸出血，胃潰瘍和胃炎。水楊酸引發的胃與十二指腸出血往往是無痛的，但是會引起大便出血和導致持續的缺鐵性貧血。交叉實驗表明:一天服用三次阿司匹林無包衣片 325mg,會引起每天平均 4.33ml 大便失血(PDR Generics, 1996, second edition,Medical Economics,Montvale,New Jersey,pg242)。服用相同劑量的阿司匹林包衣片可引起每天平均1.5ml大便失血。阿司匹林及其酯在水中的溶解度很小，其會在胃腸道中長時間停留，損傷胃黏膜細胞。阿司匹林及其酯是脂溶性的，當它們進入到細胞膜(疏水層)後，因相似相容原因其會作為細胞膜的一部分停留其中。由於這些原因，阿司匹林的吸收速度很低。無包衣的阿司匹林片需2小時才能達到水楊酸鹽濃度峰值，而阿司匹林的包衣片則需要更長的時間。
[0009]解決方案
[0010] 本發明涉及新型帶有正電荷的乙醯水楊酸或其類似物的前藥及其在醫藥學上的應用。這些前藥具有通式(I) 「結構式1」，
[0011]
【權利要求】
1.一種含水的藥物組合物,其包含至少一種結構式I所表示的化合物，
2.如權利要求1所述的藥物組合物用於製備治療人或動物中的任何可用阿司匹林治療的狀態的藥物的用途，所述藥物的給藥方式為透皮給藥。
3.如權利要求2所述的用途，其特徵在於所述可用阿司匹林治療的狀態包括:牙痛、頭痛、關節炎和其他炎症引起的疼痛、發燒、先兆子癇、心臟病發作、川崎綜合症、術後血栓栓塞、不穩定性心絞痛、急性兒童腸胃炎、主動脈冠狀動脈搭橋術後梗塞，慢性心房顫動病的血栓性栓塞併發症，白內障，血小板聚集和血栓素抑制，冠狀動脈血管成形術後動脈狹窄復發，糖尿病和糖尿病的併發症，血液透析引發血栓症，1-型膜增殖性腎炎和血管球性腎炎病人的腎功能惡化和晚期腎病，漸進性的外周動脈硬化閉塞症，結腸癌和直腸癌的預防，心臟瓣膜修復術後病人的動脈栓塞併發症。
4.如權利要求3所述的用途，其特徵在於所述糖尿病和糖尿病的併發症包括糖尿病視網膜病、漸進性壞死潰瘍、糖尿病腎病。
5.如權利要求2所述的用途，其特徵在於所述藥物為溶液、懸浮液、噴劑、乳液、軟膏、乳膠或凝膠劑型，其通過在身體的任意部位透皮給藥以達到治療有效血漿濃度來治療人或動物中任何阿司匹林可治療的狀態。
6.如權利要求2所述的用途，其特徵在於所述藥物通過在炎症區域給藥以達到治療有效劑量來治療人或動物的疼痛，所述疼痛包括頭痛、牙痛、肌肉疼痛、關節炎和其它炎症性疼痛。
7.如權利要求2所述的用途，其特徵在於所述藥物通過溶液、噴劑、乳液、軟膏、乳膠或凝膠等劑型透皮給藥，用於治療痤瘡或其他皮膚病。
8.如權利要求2所述的用途，其特徵在於所述藥物通過對嘴或鼻子或身體其他部位噴霧給藥的方式治療哮喘。
9.一種透皮治療應用系統，其含有如權利要求1所述的組合物，並可用於治療人或動物中的任何阿司匹林可治療的狀態。
10.如權利要求9所述的系統，其特徵在於所述人或動物中的任何阿司匹林可治療的狀態包括血栓和其他心血管疾病，以及癌症。
11.如權利要求9所述的透皮治療應用系統，其特徵在於這些系統是繃帶或貼片，其含有一包含活性物質的基質層和一非滲透的保護層。
12.如權利要求9或10所述的透皮治療應用系統，其特徵在於含有一活性物質儲庫，其含有一可滲透的面向皮膚的底部。
13.如權利要求9至11中的任一項所述的透皮治療應用系統，其特徵在於具有可控制釋放速度的控釋手段，使阿司匹林穩定在最佳治療血藥濃度從而提高療效並減少阿司匹林的副作用。
【文檔編號】A61P1/00GK103922946SQ201310301713
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2006年7月9日 優先權日:2006年7月9日
【發明者】於崇曦, 徐麗娜 申請人:於崇曦, 上海泰飛爾生化技術有限公司