具有鉀通道阻斷作用的芳基化呋喃和噻吩甲醯胺的製作方法

2023-04-29 02:33:56

專利名稱：具有鉀通道阻斷作用的芳基化呋喃和噻吩甲醯胺的製作方法
技術領域：
本發明涉及式Ia和Ib化合物及其可藥用鹽， X＝S或O 其製備以及應用，特別是在醫藥中的應用，其中X是氧或硫；R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)、C(O)NR(12)R(13)或C(S)NR(12)R(13)；R(9)、R(10)、R(11)和R(12)彼此獨立地為CxH2x-R(14)；x是0、1、2、3或4，其中如果R(14)是OR(15)或SO2Me，則x不能是0；R(14)是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11個碳原子的環烷基、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(15)、SO2Me、苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜芳基，其中所述苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基和含氮雜芳基未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；R(15)是具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、具有3、4、5或6個碳原子的環烷基、CF3或苯基，所述苯基未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；R(13)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或CF3；R(2)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或CF3；R(3)是CyH2y-R(16)；y是0、1、2、3或4，其中如果R(16)是OR(17)或SO2Me，則y不能是0；R(16)是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11個碳原子的環烷基、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(17)、SO2Me、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜芳基，其中所述苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和含氮雜芳基未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；R(17)是氫、具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、具有3、4、5或6個碳原子的環烷基、CF3、苯基或2-、3-或4-吡啶基，其中所述苯基或2-、3-或4-吡啶基未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；或者R(3)是CHR(18)R(19)；R(18)是氫或CzH2z-R(16)，其中R(16)如上所定義；z是0、1、2或3；R(19)是COOH、CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)或CH2OH；R(20)是氫、具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、CvH2v-CF3或CwH2w-苯基，其中所述苯基環未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；v是0、1、2或3；w是0、1、2或3；R(21)是氫或具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基；R(22)是具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基；R(4)是氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或CF3；或者R(3)與R(4)一起是具有4或5個亞甲基的鏈，其中有一個亞甲基可被-O-、-S-、-NH-、-N(甲基)-或-N(苄基)-代替；R(5)、R(6)和R(7)彼此獨立地為F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基或甲基磺醯基氨基；R(30)和R(31)彼此獨立地為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；或者R(30)和R(31)一起是氧或具有2個亞甲基的鏈。
優選的式Ia和Ib化合物是定義如下的式Ia和Ib化合物及其可藥用鹽其中
X是氧或硫；R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)；R(9)、R(10)、R(11)和R(12)彼此獨立地為CxH2x-R(14)；x是0、1、2、3或4，其中如果R(14)是OR(15)，則x不能是0；R(14)是具有1、2、3、4個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9個碳原子的環烷基、CF3、OR(15)、苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜芳基，其中所述苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基和含氮雜芳基未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；R(15)是具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、具有3、4、5或6個碳原子的環烷基、CF3或苯基，所述苯基未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；R(13)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或CF3；R(2)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或CF3；R(3)是CyH2y-R(16)；y是0、1、2、3或4，其中如果R(16)是OR(17)或SO2Me，則y不能是0；R(16)是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9個碳原子的環烷基、CF3、OR(17)、SO2Me、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜芳基，
其中所述苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和含氮雜芳基未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；R(17)是氫、具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、具有3、4、5或6個碳原子的環烷基、CF3、苯基或2-、3-或4-吡啶基，其中所述苯基或2-、3-或4-吡啶基未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；或者R(3)是CHR(18)R(19)；R(18)是氫或CzH2z-R(16)，其中R(16)如上所定義；z是0、1、2或3；R(19)是CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)或CH2OH；R(20)是氫、具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、CvH2v-CF3或CwH2w-苯基，其中所述苯基環未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；v是0、1、2或3；w是0、1、2或3；R(21)是氫或具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基；R(22)是具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基；R(4)是氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或CF3；
R(5)、R(6)和R(7)彼此獨立地為F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基或甲基磺醯基氨基；R(30)和R(31)彼此獨立地為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；或者R(30)和R(31)一起是具有2個亞甲基的鏈。
特別優選的式Ia和Ib化合物是定義如下的式Ia和Ib化合物及其可藥用鹽其中X是氧或硫；R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)；R(9)、R(10)、R(11)和R(12)彼此獨立地為CxH2x-R(14)；x是0、1、2、3或4，其中如果R(14)是OR(15)，則x不能是0；R(14)是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11個碳原子的環烷基、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(15)、苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜芳基，其中所述苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基和含氮雜芳基未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；R(15)是具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、具有3、4、5或6個碳原子的環烷基、CF3或苯基，所述苯基未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、C1、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；
R(13)是氫；R(2)是氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；R(3)是CHR(18)R(19)；R(18)是氫或CzH2z-R(16)，R(16)是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9個碳原子的環烷基、CF3、OR(17)、SO2Me、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜芳基，其中所述苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和含氮雜芳基未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；R(17)是氫、具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、具有3、4、5或6個碳原子的環烷基、CF3、苯基或2-、3-或4-吡啶基，其中所述苯基或2-、3-或4-吡啶基未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；z是0、1、2或3；R(19)是CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)或CH2OH；R(20)是氫、具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、CvH2v-CF3或CwH2w-苯基，其中所述苯基環未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；v是0、1、2或3；
w是0、1、2或3；R(21)是氫或具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基；R(22)是具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基；R(4)是氫、具有1或2個碳原子的烷基；R(5)、R(6)和R(7)彼此獨立地為F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基或甲基磺醯基氨基；R(30)和R(31)彼此獨立地為氫或甲基。
非常特別優選的式Ia和Ib化合物是定義如下的式Ia和Ib化合物及其可藥用鹽其中X是氧或硫；R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)；R(9)、R(10)、R(11)和R(12)彼此獨立地為CxH2x-R(14)；x是0、1、2、3或4，R(14)是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11個碳原子的環烷基、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、SO2Me、苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜芳基，其中所述苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基和含氮雜芳基未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；R(13)是氫；R(2)是氫或甲基；R(3)是CyH2y-R(16)；y是0、1、2、3或4，其中如果R(16)是OR(17)，則y不能是0；
R(16)是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11個碳原子的環烷基、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(17)、SO2Me、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜芳基，其中所述苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和含氮雜芳基未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；R(17)是氫、具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、具有3、4、5或6個碳原子的環烷基、CF3、苯基或2-、3-或4-吡啶基，其中所述苯基或2-、3-或4-吡啶基未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；R(4)是氫或具有1或2個碳原子的烷基；R(5)、R(6)和R(7)彼此獨立地為F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基或甲基磺醯基氨基；R(30)和R(31)彼此獨立地為氫或甲基。
特別尤其優選的式Ia和Ib化合物是定義如下的式Ia和Ib化合物及其可藥用鹽其中R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)；R(9)、R(10)、R(11)和R(12)彼此獨立地為CxH2x-R(14)；x是0、1、2或3；R(14)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9個碳原子的環烷基、CF3、苯基或吡啶基，
其中所述苯基和吡啶基未取代或者被1或2個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、具有1、2或3個碳原子的烷基、具有1或2個碳原子的烷氧基；R(13)是氫；R(2)是氫；R(3)是CyH2y-R(16)；y是0、1或2；R(16)是具有1、2或3個碳原子的烷基、具有5或6個碳原子的環烷基、CF3、苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基未取代或者被1或2個選自下列的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、具有1、2或3個碳原子的烷基或具有1或2個碳原子的烷氧基；R(4)是氫；R(5)、R(6)和R(7)彼此獨立地為F、Cl、CF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2或3個碳原子的烷基、具有1或2個碳原子的烷氧基；R(30)和R(31)彼此獨立地為氫或甲基。
特別是，尤其優選的式Ia和Ib化合物是定義如下的式Ia和Ib化合物及其可藥用鹽其中X是氧或硫；R(1)是C(O)OR(9)或COR(11)；R(9)和R(11)彼此獨立地為CxH2x-R(14)；x是0、1、2或3；R(14)是具有5或6個碳原子的環烷基或苯基，其中所述苯基未取代或者被1或2個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、具有1、2或3個碳原子的烷基或具有1或2個碳原子的烷氧基；R(2)是氫；R(3)是CyH2y-R(16)；
y是0、1或2；R(16)是具有1、2或3個碳原子的烷基、具有5或6個碳原子的環烷基、苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基未取代或者被1或2個選自下列的取代基取代F、Cl、CF3、具有1、2或3個碳原子的烷基或具有1或2個碳原子的烷氧基；R(4)是氫；R(5)、R(6)和R(7)彼此獨立地為F、Cl、具有1、2或3個碳原子的烷基或具有1或2個碳原子的烷氧基；R(30)和R(31)為氫。
迄今為止本發明化合物是未知的。它們作用於『Kv1.5鉀通道』，並且作為超快地活化延遲的整流器，抑制人心房中的鉀流。因此，本發明化合物非常特別適於用作新的抗心律失常活性化合物，特別是用於治療和預防心房心律失常例如(心房纖維性顫動AF)或心房撲動。
心房纖維性顫動(AF)和心房撲動是最常發生的頑固性心律失常。其發病率隨著年齡的增長而增加，並導致致命的後發病例如腦中風。AF每年影響約一百萬美國人，並且在USA，每年導致80,000例以上中風。目前I和III類常規抗心律失常藥能降低AF的復發率，但是由於可能的前心律失常副作用，其應用很有限。因此在醫療上對於開發更好的治療心房心律失常的藥物有很大的需求(S.Nattel，Am.Heart J.130，1995，1094-1106；「控制心房纖維性顫動的最新進展」)。
已經表明，大部分室上心律失常會經受「再進入」興奮波。當心臟組織同時具有慢的傳導速度和非常短的不應期時，會發生這樣的再進入。通過延長動作電位來增加心肌不應期是已認識到的結束心律失常或預防其形成的機制(T.J.Colatsky等人.Drug Dev.Res.19，1990，129-140；「作為抗心律失常藥物作用目標的鉀通道」)。動作電位的長度基本上是由從各種K+通道流出的再極化K+流程度決定的。其特別高的重要性歸於『延遲的整流器』Ik，該整流器由3個不同的成分IKr、IKs和IKur構成。
最有名的第III類抗心律失常藥(例如Dofetilide，E4031和d-索他洛爾)主要或者專一性地阻斷快活化型鉀通道IKr，這可在人心室和心房的細胞中得到證實。然而，據表明這些化合物在低或正常心搏率下具有增加的致心律失常危險性，觀察到了稱為「Torsades depointes」的心律失常(D.M.Roden，Am.J.Cardiol.72，1993，44B-49B；「第III類抗心律失常藥物治療的目前狀況」)。除了在低心搏率下的高危險性、在某些情況下甚至是致命的危險性以外，還發現在特別需要其治療作用的心博過速條件下IKr阻斷劑的活性會下降(「消極使用-依賴性」)。
雖然這些缺點當中的某些缺點可通過慢活化型成分(IKs)的阻斷劑來克服，但是迄今為止它們的活性尚未得到證實，因為沒有任何使用IKs通道阻斷劑的臨床研究是已知的。
相當於Kv1.5通道的延遲整流器IKur(＝超快活化型延遲整流器)的「特別迅速地」活化和非常緩慢地失活的成分在人心房中的再極化期中起特別重要的作用。因此，與抑制IKr或IKs相比，抑制IKur鉀外流是延長心房動作電位，和因此結束或預防心房心律失常的特別有效的方法。人動作電位的數學模型表明阻斷IKur尤其是在慢性心房纖維性顫動病理狀況下阻斷IKur的積極效果應當特別明顯(M.Courtemanche，R.J.Ramirez，S.Nattel，Cardiovascular Research 1999，42，477-489「藥物治療的離子靶目標和心房纖維性顫動誘導的電改變從數學模型得到的觀察結果」)。
與也在人心室中發生的IKr和IKs不同，IKur實際上在人心房、但是不在心室中起重要作用。出於該原因，與阻斷IKr或IKs相反，當抑制IKur流時，從開始就排除了對心室的致心律失常作用的危險性(Z.Wang等人.Circ.Res.73，1993，1061-1076「持續去極化引起的人心房肌細胞中的外流」；G.-R.Li等人，Circ.Res.78，1996，689-696「人心室肌細胞中延遲整流器K+-流的兩個成分的證據」；G.J.Amos等人.J.Physiol.491，1996，31-50「人心房和心外膜下心室肌細胞之間的外流差異」)。
然而，迄今為止在市場上沒有通過選擇性地阻斷IKur流或Kv1.5通道來起作用的抗心律失常藥物。對於大量藥物活性化合物(例如Tedisamil、布比卡因或Sertindole)，實際上已經描述了對Kv1.5通道的阻斷作用，但是在每種情況下Kv1.5阻斷僅是除這些物質的其它主要作用以外的副作用。WO 9804521和WO 9937607要求保護用作阻斷Kv1.5通道的鉀通道阻斷劑的氨基二氫茚和氨基四氫萘。WO 0012077中也要求保護用作Kv1.5阻斷劑的在結構上相關的氨基苯並二氫吡喃。專利申請WO 9962891要求保護同樣阻斷鉀通道的噻唑烷酮化合物。專利申請WO 9818475和WO 9818476要求保護不同的噠嗪酮和氧化膦化合物作為應當通過阻斷IKur來起作用的抗心律失常劑的應用。然而，這些化合物最初也是作為免疫抑制劑描述的(WO 9625936)。在上述申請中描述的所有化合物在結構上與本申請的化合物完全不同。對於在上述申請中要求保護的所有化合物，沒有任何臨床數據是我們已知的。
現在已經驚奇地發現，本文描述的芳基化呋喃和噻吩甲醯胺能有效地抑制人Kv1.5通道。因此它們可用作具有特別有利的安全特性的新的抗心律失常劑。本發明化合物特別適於治療室上心律失常，例如心房纖維性顫動或心房撲動。
本發明化合物可用於終止已存在的心房纖維性顫動或心房撲動以恢復竇性心律(心臟復律)。此外，本發明化合物能降低形成新的纖維性顫動事件的可能性(保持竇性心律、預防)。
迄今為止本發明化合物是未知的。
如果在本發明中提及的是式I化合物，則這總是指式Ia和Ib化合物。
依據本發明，烷基和亞烷基可以是直鏈或支鏈。這也適用於式CxH2x、CyH2y、CzH2z、CvH2v和CwH2w的亞烷基。如果被取代或者包含在其它基團例如在烷氧基或氟代烷基中時，烷基和亞烷基也可以是直鏈或支鏈。烷基的實例有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3，3-二甲基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基。由這些基團衍生的二價基團例如亞甲基、1，1-亞乙基、1，2-亞乙基、1，1-亞丙基、1，2-亞丙基、2，2-亞丙基、1，3-亞丙基、1，1-亞丁基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、2，2-二甲基-1，3-亞丙基、1，6-亞己基等是亞烷基的實例。
環烷基同樣也可以是支鏈的。具有3-11個碳原子的環烷基的實例是環丙基、環丁基、1-甲基環丙基、2-甲基環丙基、環戊基、2-甲基環丁基、3-甲基環丁基、環戊基、環己基、2-甲基環己基、3-甲基環己基、4-甲基環己基、薄荷基、環庚基、環辛基等。
具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜芳基特別是1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，1，2，3-三唑-1-、-4-或5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-異噁唑基，1，2，3-噁二唑-4-或5-基，1，2，4-噁二唑-3-或5-基，1，3，4-噁二唑-2-基或-5-基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-異噻唑基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或5-基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，3-或4-噠嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯並咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基，1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基。還包括這些化合物的相應的N-氧化物，例如1-氧-2-、3-或4-吡啶基。
特別優選的含氮雜環是吡咯基、咪唑基、喹啉基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基。
吡啶基是2-、3-或4-吡啶基。噻吩基是2-或3-噻吩基。呋喃基是2-或3-呋喃基。
苯基可以在2-、3-或4-位被單取代，在2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-位被二取代，或者在2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，5-、2，4，6-或3，4，5-位被三取代。相應地，同樣類似的也適用於含氮雜芳基、噻吩或呋喃基。
對於二取代或三取代的基團，取代基可相同或不同。
如果R(3)和R(4)一起是具有4或5個亞甲基的鏈，其中一個亞甲基可被-O-、-S-、-NH-等代替時，這些基團與式I的氮原子一起形成5或6元氮雜環例如吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉等。
如果式I化合物含有一個或多個酸性或鹼性基團或一個或多個鹼性雜環時，本發明還包括相應的生理或毒理可耐受鹽，特別是可藥用鹽。因此，攜帶酸性基團例如一個或多個COOH的式I化合物可作為例如鹼金屬鹽、優選鈉鹽或鉀鹽，或鹼土金屬鹽例如鈣鹽或鎂鹽，或銨鹽例如與氨或有機胺或胺基酸成的銨鹽使用。攜帶一個或多個鹼性基團例如可質子化基團或含有一個或多個鹼性雜環的式I化合物可以以其與無機酸或有機酸成的生理可耐受酸加成鹽例如鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、葡萄糖酸鹽等的形式使用。如果式I化合物在分子中同時含有酸性和鹼性基團，則除了所述鹽以外，本發明還包括內鹽「甜菜鹼」。鹽可依據常規方法由式I化合物獲得，例如通過將式I化合物與酸或鹼在溶劑或分散劑中混合來獲得，或者可通過陰離子交換由其它鹽獲得。
如果被適當取代的話，式I化合物可以立體異構體的形式存在。如果式I化合物含有一個或多個不對稱中心，則它們可獨立地具有S構型或R構型。本發明包括所有可能的立體異構體例如對映體或非對映體，以及兩種或更多種立體異構形式例如對映體和/或非對映體以任何所需比例的混合物。因此，本發明包括對映體，例如作為左旋和右旋對映體的純的對映體形式，以及兩種對映體的不同比例的混合物形式，或者外消旋體形式。如果需要的話，可通過依據常規方法分離混合物，或者通過例如立體有擇合成來獲得單一的立體異構體。如果存在可移動的氫原子，本發明還包括所有互變異構體形式的式I化合物。
式Ia和Ib化合物可通過不同的化學方法製得，本發明也包括這些方法。在下文反應方案1-4所示的反應路線中描繪了一些典型合成路線。除非在下文中另有說明，否則X和基團R(1)-R(7)、R(30)和R(31)如上所定義。
因此，例如式Ib化合物可如反應方案1(方法A)或反應方案2(方法B)所示獲得。式Ia化合物可按照類似方法用相應的滷化物III a(其結構見反應方案4)製得。 反應方案1
式IVb芳基化呋喃和噻吩甲醯胺可通過將式IIIb芳基滷與式II芳基硼酸進行鈀催化的Suzuki偶聯(可在作為催化劑的Pd[(PPh3)]4、作為鹼的碳酸鈉和作為溶劑的1，2-二甲氧基乙烷存在下進行)來獲得。如果R(9)是易於裂解的基團例如叔丁基或苄基，則可以獲得式Vb化合物，然後可通過與試劑R(1)-Z或/或R(2)-Y反應來生成式I化合物。式Vb化合物與式R(1)-Z化合物的反應相當於將胺轉化成羧醯胺、磺醯胺、氨基甲酸酯、脲或硫脲衍生物的已知轉化。基團Z是合適的親核離去基團例如F、Cl、Br、咪唑、O-琥珀醯亞胺等。
為了製備其中R(1)是C(O)OR(9)的式Ib化合物、即氨基甲酸酯，使用其中Z是氯或O-琥珀醯亞胺的式R(1)-Z化合物，即氯甲酸酯或琥珀醯亞氨碳酸酯。
為了製備其中R(1)是SO2R(10)的式Ib化合物、即磺醯胺，一般使用其中Z是氯的式R(1)-Z化合物，即磺醯氯。
為了製備其中R(1)是COR(11)的式Ib化合物、即羧醯胺，使用其中Z是氯、咪唑或乙醯氧基的式R(1)-Z化合物，即醯氯、羧酸咪唑醯胺(imidazolide)或混合酸酐。然而，還可以在合適的縮合劑例如碳二亞胺或TFFH存在下使用式R(1)-OH游離酸。
為了製備其中R(1)是CONR(12)R(13)或C(S)NR(12)R(13)的式Ib化合物、即脲或硫脲，可使用式R(12)N(＝C＝O)或R(12)N(＝C＝S)化合物，即異氰酸酯或異硫氰酸酯來代替式R(1)-Z化合物。
反應方案2式VIIIb芳基化呋喃和噻吩甲醯胺可通過將式VIIb芳基溴或芳基碘與式II芳基硼酸進行鈀催化的Suzuki偶聯來製得。使用LiOH將該酯水解，獲得式IXb游離酸，通過與胺NHR(3)R(4)偶聯可將其轉化成式IVb聯芳化合物。如反應方案1所述，將易於裂解的基團R(9)裂解掉，獲得式Vb化合物，可將其進一步轉化成式Ib化合物。式Ia化合物可按照類似方法用相應的滷化物VII a(其結構見反應方案4)製得。
上述式IXb化合物與式HNR(3)R(4)胺的反應相當於將羧酸轉化成羧醯胺的已知轉化。文獻中已描述了用於進行這些反應的多種方法。它們可通過使用例如二環己基碳二亞胺(DCC)或N-乙基-N』-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)，如果適當的話與羥基苯並三唑(HOBt)或二甲基氨基吡啶(DMAP)將羧酸活化來有利地進行。然而，也可以通過已知方法首先合成反應性酸衍生物，例如通過式IX羧酸的反應或使用無機醯滷例如SOCl2來生成醯氯，或通過與羰基二咪唑反應來生成酸咪唑醯胺，然後再與式HNR(3)R(4)胺反應，如果適當的話加入輔助性鹼。 反應方案3方法A和B中所需的式II芳基硼酸可通過將式VI芳族化合物或芳基滷進行鄰位鋰化或滷素金屬交換，然後與硼酸三甲酯(或其它硼酸三酯)反應，之後酸性水解來合成。 反應方案4方法B中使用的式VIIa和b滷化物可通過文獻中已知的方法合成，或者由常規酯化方法由文獻中已知的式X酸獲得。方法A中採用的式IIa和b芳族鄰滷代醯胺可通過依據反應方案4，將式VIIa和VIIb酯水解成酸Xa和Xb，然後與胺NHR(3)R(4)偶聯來獲得。醯胺鍵的形成可按照上述將式IXb和IVb化合物反應的方法來進行。
在所有方法中，在一些反應步驟中可將分子中的官能團適當地暫時保護起來。這樣的保護基技術是本領域技術人員熟知的。對於可能的官能團，保護基的選擇及其引入和除去方法描述於文獻中，並且如果適當的話可以容易地改進以與具體情況相適應。
本發明式Ia和Ib化合物及其生理可耐受鹽可以以自身的形式、彼此混合物的形式或者以藥物製劑的形式作為藥物用於動物、優選哺乳動物、特別是人。本發明還涉及用作藥物的式Ia和Ib化合物及其生理可耐受鹽，其在治療和預防所述症候群中的應用，及其在製備具有這些作用的藥物和具有K+通道阻斷作用的藥物中的應用。本發明還涉及藥物製劑，其中含有有效劑量的至少一種式Ia和Ib化合物和/或其生理可耐受鹽作為活性組分以及常規可藥用載體和賦形劑。藥物製劑通常含有0.1-90％重量的式Ia和Ib化合物和/或其生理可耐受鹽。藥物製劑可以以自身已知的方法製得。將式Ia和Ib化合物和/或其生理可耐受鹽與一種或多種固體或液體藥物載體和/或賦形劑，以及如果需要的話與其它藥物活性化合物一起加工成合適的給藥形式或劑型，之後其可以作為藥物用於人醫療或獸醫中。
含有本發明式Ia和Ib化合物和/或其生理可耐受鹽的藥物可口服給藥、非胃腸道例如靜脈內給藥、直腸給藥、通過吸入給藥或局部給藥，優選的給藥取決於個體病例，例如欲治療病症的特定臨床狀況。
在其專業知識基礎上，本領域技術人員熟悉適於所需藥物製劑的賦形劑。除了溶劑、凝膠形成劑、栓劑基質、片劑輔助劑和其它活性化合物載體以外，還可以使用例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、抑泡劑、矯味劑、防腐劑、助溶劑、實現貯藥庫作用的物質、緩衝物質或著色劑。
式Ia和Ib化合物還可以與其它藥物活性化合物聯合使用以獲得有利的治療作用。因此，對於心血管病症的治療，與心血管活性物質的有利組合是可能的。對於心血管病症有利的這類適當組合成分是例如其它抗心律失常藥，即第I類、II類或III類抗心律失常藥，例如IKs或IKr通道阻斷劑如dofetilide，或其它降血壓物質例如ACE抑制劑(例如依那普利、卡託普利、雷那普利)，血管緊張素拮抗劑、K+通道活化劑以及α-和β-受體阻斷劑，還有擬交感化合物和具有腎上腺素能活性的化合物，以及Na+/H+交換抑制劑、鈣通道拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑和具有正變力作用的其它物質例如洋地黃糖苷或利尿劑。
對於口服給藥劑型，將活性化合物與適於該劑型的添加劑例如載體、穩定劑或惰性稀釋劑混合，並通過常規方法製成合適的給藥劑型例如片劑、包衣片劑、硬明膠膠囊，水、醇或油溶液。可使用的惰性載體是例如阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或澱粉，特別是玉米澱粉。在這種情況下，可製備幹的顆粒或溼的顆粒。可能的油質載體或溶劑是例如植物油或動物油，例如向日葵籽油或魚肝油。對於水或醇溶液，可能的溶劑是例如水、乙醇或糖溶液或其混合物。對於其它給藥形式，另外的賦形劑是例如聚乙二醇和聚丙二醇。
對於皮下或靜脈內給藥，將活性化合物製成溶液、懸浮液或乳液，如果需要的話，使用這類給藥劑型的常規物質例如助溶劑、乳化劑或其它賦形劑。還可以將式Ia和Ib化合物及其生理可耐受鹽冷凍乾燥，並使用所獲得的冷凍乾燥物來製備注射或輸注製劑。可能的溶劑是例如水、生理鹽水溶液或醇例如乙醇、丙醇、甘油，以及糖溶液例如葡萄糖或甘露醇溶液，或不同上述溶劑的混合物。
適於以氣霧劑或噴霧劑給藥的藥物製劑是例如式Ia或Ib活性化合物或其生理可耐受鹽在可藥用溶劑例如特別是乙醇或水或這些溶劑的混合物中的溶液、懸浮液或乳液。如果需要的話，製劑還可以含有其它藥物賦形劑例如表面活性劑、乳化劑和穩定劑，以及推進劑。這樣的製劑含有濃度通常為約0.1-10、特別是0.3-3％重量的活性化合物。
式Ia或Ib活性化合物或其生理可耐受鹽的給藥劑量取決於個體病例，並且應當根據個體病例的病症來調節以實現常規或最佳作用。因此，其當然取決於給藥頻率以及在每種情況下為了治療或預防而採用的化合物的效力和作用持續時間，所治療疾病的性質和嚴重程度，和所治療的人或動物的性別、年齡、體重和個體反應，以及治療是急性進行的還是出於預防進行的。對於體重約為75kg的患者，式Ia和Ib化合物的日劑量一般為約0.001mg/kg體重-100mg/kg體重、優選0.01mg/kg體重-20mg/kg體重。劑量可以以單次劑量或多次劑量的形式施用，例如分成2、3或4個單次劑量施用。特別是當治療心律失常的急性病例時，例如在監護室中時，通過注射或輸注例如通過靜脈內連續輸注來非胃腸道給藥可能也是有利的。
實驗部分縮寫Boc叔丁氧基羰基CDI羰基二咪唑DCC二環己基碳二亞胺DMAP4-二甲基氨基吡啶DMFN，N-二甲基甲醯胺DME1，2-二甲氧基乙烷EDCN-乙基-N』-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽Eq.摩爾當量HOBt1-羥基-1H-苯並三唑Me甲基MeLi甲基鋰(在己烷中的溶液)BuLi丁基鋰(在戊烷中的溶液)RT室溫RP-HPLC反相高效色譜法THF四氫呋喃TFFH四甲基氟脒六氟磷酸鹽合成式II硼酸所述硼酸是按照反應方案3中描述的方法合成的-用多種化合物證明了其合成2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基硼酸(化合物1) 在氬氣氛下，將N-Boc-2-溴苄基胺(5.72g，20mmol)溶解在THF中，將該溶液冷卻至-78℃，用13.75ml MeLi(1.6M己烷溶液，22mmol)處理，1小時後，用28ml(1.5 M戊烷溶液，42mmol)叔丁基鋰處理，再過1小時後，在-78℃加入硼酸三甲酯(9.0ml，80mmol)。溫熱至室溫後，用稀鹽酸處理該混合物至pH6，用二氯甲烷萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，並乾燥。獲得了5.1g(100％)淺黃色固體泡沫狀物。MS(FAB，用甘油處理樣品)m/z＝308(M+57)，252(M+1)。
(R)-2-(1-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯基硼酸(化合物2) 將2.2g(10mmol)N-Boc-(R)-苯乙基胺溶解在50ml無水THF中，將該溶液冷卻至-78℃，並滴加14ml(1.5 M戊烷溶液，21mmol)叔丁基鋰。用2小時將該混合物溫熱至-20℃，然後加入4.5ml(40mmol)硼酸三甲酯，並將該混合物溫熱至室溫。將該溶液冷卻至0℃，用10％HCl酸化至pH6，用二氯甲烷萃取水相，將合併的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥並濃縮。獲得了2.0g(75％)淺黃色固體泡沫狀物，不用進一步純化直接使用。MS(FAB，用甘油處理樣品)m/z＝322(M+57)，266(M+1)。
合成式IIIa、b的芳基滷使用亞硫醯氯合成式VIIa、b化合物的一般方法將2.5mmol式X酸與3ml亞硫醯氯一起加熱回流4小時，然後濃縮。將粗的反應產物與甲苯共蒸發2次，置於12.5ml二氯甲烷中，用3mmol式NHR(3)R(4)胺和5.5mmol三乙胺處理。將該混合物攪拌過夜，用碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥並濃縮。獲得了1.5-2.5mmol所需的醯胺III，可不用進一步純化直接使用。
依據該一般合成方法的醯胺IIIa、b
通過式IVa、b化合物的鈀催化的Suzuki偶聯來合成芳基化呋喃和噻吩甲醯胺一般合成方法將0.05當量四(三苯基膦)鈀與1.0當量相應的溴化物IIIa、b加到充有氬氣的1，2-二甲氧基乙烷(10ml/mmol溴化物IIIa、b)中。10分鐘後，加入1.5當量相應的硼酸II，最後加入2當量2M碳酸鈉溶液。將該混合物在氬氣氛下加熱回流18小時，冷卻，用二氯甲烷稀釋。用水和飽和氯化鈉溶液洗滌該混合物，用硫酸鈉乾燥，濃縮，通過色譜法純化。在RP-HPLC純化中，分離到了作為三氟乙酸鹽的鹼性化合物。
式IVa芳基化噻吩甲醯胺的實例實施例1{2-[2-(3-甲基丁基氨基甲醯基)噻吩-3-基]苄基}氨基甲酸叔丁酯 給10ml 1，2-二甲氧基乙烷充氬氣，加入58mg(0.05mmol)Pd(PPh3)4和276mg(1mmol)3-溴噻吩-2-甲酸3-甲基丁基醯胺。10分鐘後，加入377mg(1.5mmol)2-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯基硼酸，最後加入1ml 2M碳酸鈉溶液。將該混合物在氬氣氛下加熱回流18小時，用二氯甲烷稀釋，冷卻後，用水洗滌。將有機相(黑色粘稠油狀物)乾燥，濃縮並通過RP-HPLC純化，獲得了51mg(13％)粘稠的無色油狀物。
MS(ES+)m/z＝403(M+1)，303(M-99)1H-NMR(CDCl3)δ＝7.55-7.21(5H，m)，6.90(1H，d，J＝4.8Hz)，5.58(1H，br s)，4.82(1H，brs)，4.10(2H，d，J＝6.2Hz)，3.18(2H，m)，1.40(9H，s)，1.16(1H，m)，1.07(2H，q，J＝7.0Hz)，0.75(6H，d，J＝6.2Hz).式IVa和IVb芳基化呋喃和噻吩甲醯胺的其它實例(依據方法A)下述實施例是依據上述一般方法合成的
除去Boc保護基以獲得胺V(反應方案1和2)一般方法將1當量N-Boc化合物溶解在二氯甲烷/三氟乙酸(3/1，10ml/mmol)中，並在室溫攪拌3小時。然後用旋轉蒸發儀將該混合物濃縮，將殘餘物與甲苯共蒸發。所得胺V不用進一步純化直接用於隨後的反應。所有化合物都是通過質譜表徵。
將胺V與不同的試劑反應以生成目標化合物I生成式I氨基甲酸酯的反應的一般方法將1當量胺V溶解在二氯甲烷中(約10ml/mmol)，用1.2當量(當使用三氟乙酸鹽時是2.2當量)三乙胺和1.2當量琥珀醯亞氨基碳酸酯(或相應的氯甲酸酯)處理，並攪拌過夜。將該混合物用二氯甲烷稀釋，並用碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機相干燥，濃縮，如果需要的話通過RP-HPLC純化。
實施例11{2-[2-(3-甲基丁基氨基甲醯基)噻吩-3-基]苄基}氨基甲酸苄酯 將27mg(0.09mmol)3-(2-氨基甲基苯基)噻吩-2-甲酸(3-甲基丁基)醯胺溶解在3ml無水二氯甲烷中，用10mg(0.1mmol)三乙胺和24mg(0.1mmol)苄氧基羰基氧基琥珀醯亞胺處理該溶液。反應18小時後，將該混合物用20ml二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，將有機相干燥並濃縮。通過RP-HPLC純化後，獲得了27mg(70％)無色物質。 MS(ES+)m/z＝437(M+1).1H-NMR(CDCl3)δ＝7.54-7.24(10H，m)，6.90(1H，d，J＝4.8Hz)，5.52(1H，br s)，5.05(3H，brs)，4.17(2H，d，J＝6.2Hz)，3.16(2H，m)，1.14(1H，m)，1.07(2H，q，J＝7.0Hz)，0.73(6H，d，J＝6.2Hz).
依據該一般方法製得的其它實施例 生成式I醯胺的反應的一般方法A)將1當量胺V溶解在二氯甲烷中(約10ml/mmol)，用1.2當量(當使用三氟乙酸鹽時是2.2當量)二異丙基乙胺和1.2當量醯氯處理，並攪拌過夜。將該混合物用二氯甲烷稀釋，並用碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機相干燥，濃縮，如果需要的話通過RP-HPLC純化。
B)將1當量胺V溶解在二氯甲烷中(約10ml/mmol)，用1.2當量(當使用三氟乙酸鹽時是2.2當量)二異丙基乙胺處理，用1.2當量所述酸和1.2當量TFFH處理，並攪拌過夜。將該混合物用二氯甲烷稀釋，並用碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機相干燥，濃縮，如果需要的話通過RP-HPLC純化。
依據一般方法A或B的實施例 藥理研究將得自人的Kv1.5通道在非洲蟾蜍卵母細胞中表達。為此，首先從有爪蟾蜍(Xenopus laevis)中分離出卵母細胞(oocytes)，並去濾泡。然後將在體外合成的編碼Kv1.5的RNA注射到這些卵母細胞中。Kv1.5蛋白表達1-7天後，使用雙微電極電壓鉗技術測定卵母細胞上的Kv1.5流。在該測定中，通常用持續500ms的跳至0mV和40mV的電壓將Kv1.5通道活化。使用具有下述組成的溶液洗滌該浴NaCl96mM，KCl 2mM，CaCl21.8mM，MgCl21mM，HEPES 5mM(用NaOH滴定至pH7.4)。這些實驗是在室溫進行的。使用下列來用於數據獲得和分析Gene鉗放大器(Axon Instruments，Foster City，USA)和MacLab D/A轉化器和軟體(ADInstruments，Castle Hill，Australia)。本發明化合物是通過以不同濃度加到浴溶液中來測試的。本發明化合物的作用是作為Kv1.5對照流的抑制百分比計算的，其中Kv1.5對照流是當不向溶液中加入任何物質而獲得的。然後使用Hill方程外推出數據以測定各測試物的抑制濃度IC50。
以這種方式測定了如下所示的化合物的下述IC50值
權利要求
1.式Ia或Ib化合物或其可藥用鹽， K＝S或O 其中X是氧或硫；R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)、C(O)NR(12)R(13)或C(S)NR(12)R(13)；R(9)、R(10)、R(11)和R(12)彼此獨立地為CxH2x-R(14)；x是0、1、2、3或4，其中如果R(14)是OR(15)或SO2Me，則x不能是0；R(14)是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11個碳原子的環烷基、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(15)、SO2Me、苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜芳基，其中所述苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基和含氮雜芳基未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；R(15)是具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、具有3、4、5或6個碳原子的環烷基、CF3或苯基，所述苯基未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；R(13)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或CF3；R(2)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或CF3；R(3)是CyH2y-R(16)；y是0、1、2、3或4，其中如果R(16)是OR(17)或SO2Me，則y不能是0；R(16)是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11個碳原子的環烷基、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(17)、SO2Me、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜芳基，其中所述苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和含氮雜芳基未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；R(17)是氫、具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、具有3、4、5或6個碳原子的環烷基、CF3、苯基或2-、3-或4-吡啶基，其中所述苯基或2-、3-或4-吡啶基未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；或者R(3)是CHR(18)R(19)；R(18)是氫或CzH2z-R(16)，其中R(16)如上所定義；z是0、1、2或3；R(19)是COOH、CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)或CH2OH；R(20)是氫、具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、CvH2v-CF3或CwH2w-苯基，其中所述苯基環未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；v是0、1、2或3；w是0、1、2或3；R(21)是氫或具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基；R(22)是具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基；R(4)是氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或CF3；或者R(3)與R(4)一起是具有4或5個亞甲基的鏈，其中有一個亞甲基可被-O-、-S-、-NH-、-N(甲基)-或-N(苄基)-代替；R(5)、R(6)和R(7)彼此獨立地為F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基或甲基磺醯基氨基；R(30)和R(31)彼此獨立地為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；或者R(30)和R(31)一起是氧或具有2個亞甲基的鏈。
2.權利要求1的式Ia或Ib化合物或其可藥用鹽，其中X是氧或硫；R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)；R(9)、R(10)、R(11)和R(12)彼此獨立地為CxH2x-R(14)；x是0、1、2、3或4，其中如果R(14)是OR(15)，則x不能是0；R(14)是具有1、2、3、4個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9個碳原子的環烷基、CF3、OR(15)、苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜芳基，其中所述苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基和含氮雜芳基未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；R(15)是具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、具有3、4、5或6個碳原子的環烷基、CF3或苯基，所述苯基未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；R(13)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或CF3；R(2)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或CF3；R(3)是CyH2y-R(16)；y是0、1、2、3或4，其中如果R(16)是OR(17)或SO2Me，則y不能是0；R(16)是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9個碳原子的環烷基、CF3、OR(17)、SO2Me、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜芳基，其中所述苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和含氮雜芳基未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；R(17)是氫、具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、具有3、4、5或6個碳原子的環烷基、CF3、苯基或2-、3-或4-吡啶基，其中所述苯基或2-、3-或4-吡啶基未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；或者R(3)是CHR(18)R(19)；R(18)是氫或CzH2z-R(16)，其中R(16)如上所定義；z是0、1、2或3；R(19)是CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)或CH2OH；R(20)是氫、具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、CvH2v-CF3或CwH2w-苯基，其中所述苯基環未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；v是0、1、2或3；w是0、1、2或3；R(21)是氫或具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基；R(22)是具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基；R(4)是氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或CF3；R(5)、R(6)和R(7)彼此獨立地為F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基或甲基磺醯基氨基；R(30)和R(31)此獨立地為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；或者R(30)和R(31)一起是具有2個亞甲基的鏈。
3.權求1和2的式Ia或Ib化合物或其可藥用鹽，其中X是氧或硫；R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)；R(9)、R(10)、R(11)和R(12)彼此獨立地為CxH2x-R(14)；x是0、1、2、3或4，其中如果R(14)是OR(15)，則x不能是0；R(14)是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11個碳原子的環烷基、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(15)、苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜芳基，其中所述苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基和含氮雜芳基未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；R(15)是具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、具有3、4、5或6個碳原子的環烷基、CF3或苯基，所述苯基未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；R(13)是氫；R(2)是氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；R(3)是CHR(18)R(19)；R(18)是氫或CzH2z-R(16)，R(16)是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9個碳原子的環烷基、CF3、OR(17)、SO2Me、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜芳基，其中所述苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和含氮雜芳基未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；R(17)是氫、具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、具有3、4、5或6個碳原子的環烷基、CF3、苯基或2-、3-或4-吡啶基，其中所述苯基或2-、3-或4-吡啶基未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；z是0、1、2或3；R(19)是CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)或CH2OH；R(20)是氫、具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、CvH2v-CF3或CwH2w-苯基，其中所述苯基環未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；v是0、1、2或3；w是0、1、2或3；R(21)是氫或具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基；R(22)是具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基；R(4)是氫、具有1或2個碳原子的烷基；R(5)、R(6)和R(7)彼此獨立地為F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基或甲基磺醯基氨基；R(30)和R(31)彼此獨立地為氫或甲基。
4.權利要求1-3的式Ia或Ib化合物或其可藥用鹽，其中X是氧或硫；R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)；R(9)、R(10)、R(11)和R(12)彼此獨立地為CxH2x-R(14)；x是0、1、2、3或4，R(14)是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11個碳原子的環烷基、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、SO2Me、苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜芳基，其中所述苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基和含氮雜芳基未取代或者被l、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；R(13)是氫；R(2)是氫或甲基；R(3)是CyH2y-R(16)；y是0、1、2、3或4，其中如果R(16)是OR(17)，則y不能是0；R(16)是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11個碳原子的環烷基、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(17)、SO2Me、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含氮雜芳基，其中所述苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和含氮雜芳基未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；R(17)是氫、具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、具有3、4、5或6個碳原子的環烷基、CF3、苯基或2-、3-或4-吡啶基，其中所述苯基或2-、3-或4-吡啶基未取代或者被1、2或3個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基和甲基磺醯基氨基；R(4)是氫或具有1或2個碳原子的烷基；R(5)、R(6)和R(7)彼此獨立地為F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺醯基、甲基磺醯基或甲基磺醯基氨基；R(30)和R(31)彼此獨立地為氫或甲基。
5.權利要求1-4的式Ia或Ib化合物或其可藥用鹽，其中R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)；R(9)、R(10)、R(11)和R(12)彼此獨立地為CxH2x-R(14)；x是0、1、2或3；R(14)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9個碳原子的環烷基、CF3、苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基未取代或者被1或2個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、具有1、2或3個碳原子的烷基、具有1或2個碳原子的烷氧基；R(13)是氫；R(2)是氫；R(3)是CyH2y-R(16)；y是0、1或2；R(16)是具有1、2或3個碳原子的烷基、具有5或6個碳原子的環烷基、CF3、苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基未取代或者被1或2個選自下列的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、具有1、2或3個碳原子的烷基或具有1或2個碳原子的烷氧基；R(4)是氫；R(5)、R(6)和R(7)彼此獨立地為F、Cl、CF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2或3個碳原子的烷基、具有1或2個碳原子的烷氧基；R(30)和R(31)彼此獨立地為氫或甲基。
6.權利要求1-5的式Ia或Ib化合物或其可藥用鹽，其中X是氧或硫；R(1)是C(O)OR(9)或COR(11)；R(9)和R(11)彼此獨立地為CxH2x-R(14)；x是0、1、2或3；R(14)是具有5或6個碳原子的環烷基或苯基，其中所述苯基未取代或者被1或2個選自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、具有1、2或3個碳原子的烷基或具有1或2個碳原子的烷氧基；R(2)是氫；R(3)是CyH2y-R(16)；y是0、1或2；R(16)是具有1、2或3個碳原子的烷基、具有5或6個碳原子的環烷基、苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基未取代或者被1或2個選自下列的取代基取代F、Cl、CF3、具有1、2或3個碳原子的烷基或具有1或2個碳原子的烷氧基；R(4)是氫；R(5)、R(6)和R(7)彼此獨立地為F、Cl、具有1、2或3個碳原子的烷基或具有1或2個碳原子的烷氧基；R(30)和R(31)為氫。
7.用作藥物的如權利要求1-6中一項或多項所述的式Ia或Ib化合物或其可藥用鹽。
8.藥物製劑，其中包含有效量的至少一種如權利要求1-6中一項或多項所述的式I化合物和/或其可藥用鹽作為活性化合物和可藥用載體與添加劑，以及如果適當的話一種或多種其它藥物活性化合物。
9.如權利要求1-6中一項或多項所述的式Ia或Ib化合物和/或其可藥用鹽在製備具有K+通道阻斷作用從而用於治療和預防K+通道介導的疾病的藥物中的應用。
10.如權利要求1-6中一項或多項所述的式Ia或Ib化合物和/或其可藥用鹽在製備用於治療或預防可通過延長動作電位來消除的心律失常的藥物中的應用。
11.如權利要求1-6中一項或多項所述的式Ia或Ib化合物和/或其可藥用鹽在製備用於治療或預防再進入心律失常的藥物中的應用。
12.如權利要求1-6中一項或多項所述的式Ia或Ib化合物和/或其可藥用鹽在製備用於治療或預防室上心律失常的藥物中的應用。
13.如權利要求1-6中一項或多項所述的式Ia或Ib化合物和/或其可藥用鹽在製備用於治療或預防心房纖維性顫動或心房撲動的藥物中的應用。
14.如權利要求1-6中一項或多項所述的式Ia或Ib化合物和/或其可藥用鹽在製備用於終止心房纖維性顫動或心房撲動(心臟復律)的藥物中的應用。
15.藥物製劑，其中包含有效量的至少一種如權利要求1-6中一項或多項所述的式Ia或Ib化合物和/或其可藥用鹽和IKr通道阻斷劑作為活性化合物以及可藥用載體和添加劑。
16.藥物製劑，其中包含有效量的至少一種如權利要求1-6中一項或多項所述的式Ia或Ib化合物和/或其可藥用鹽和IKs通道阻斷劑作為活性化合物以及可藥用載體和添加劑。
17.藥物製劑，其中包含有效量的至少一種如權利要求1-6中一項或多項所述的式Ia或Ib化合物和/或其可藥用鹽和β-阻斷劑作為活性化合物以及可藥用載體和添加劑。
全文摘要
本發明涉及芳基化呋喃和噻吩甲醯胺，其製備方法，其作為藥物的應用，以及含有式(Ia)和(Ib)化合物的藥物製劑，其中X、R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)、R(6)、R(7)、R(30)和R(31)具有在權利要求書中描述的相同含義。依據本發明，這些化合物特別適於用作新的抗心律失常活性劑，特別是用於治療和預防心房心律失常例如心房纖維性顫動、AF或心房撲動。
文檔編號A61P9/06GK1479734SQ01820400
公開日2004年3月3日 申請日期2001年11月29日 優先權日2000年12月12日
發明者S·波伊克特, J·布倫德爾, H·黑梅勒, H-W·克勒曼, S 波伊克特, 椎露 , 死章, 防 申請人:阿文蒂斯藥物德國有限公司