作為抗凝劑的萘基取代的苯並咪唑衍生物的製作方法

2023-04-29 12:26:21

專利名稱：作為抗凝劑的萘基取代的苯並咪唑衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及萘基取代的苯並咪唑衍生物及其藥物學上可接受的鹽，他們可抑制凝血階式反應中的某些酶，如Xa因子和IIa因子(凝血酶)，由此可用作抗凝劑。本發明還涉及包含該衍生物或其藥物學上可接受的鹽的藥物組合物，以及他們的應用方法。
背景技術：
Xa因子是胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶類酶中的一員。Xa和Va因子與鈣離子和磷脂的一對一結合形成凝血酶原酶複合體，該複合體可將凝血酶原轉化為IIa因子(凝血酶)。凝血酶反過來又將血纖維蛋白原轉化為可聚合成非水溶性之血纖維蛋白的血纖維蛋白。
在凝血階式過程中，凝血酶原酶複合體是內源性(表面激活的)和外源性(血管損傷-組織因子)通路的匯集點(Biochemistry(1991)，第30卷，10363頁；以及Cell(1988)，第53卷，505-518頁)。凝血階式過程的模式已被組織因子通路抑制劑(TFPI)之作用模式的發現所更新(Seminars in Hematology(1992)，第29卷，159-161頁)。TFPI是一種帶有三種Kunitz樣功能區的循環性多功能區絲氨酸蛋白酶抑制劑，該抑制劑與Va因子競爭游離的Xa因子。一旦形成，Xa因子和TFPI二元複合體即變成VIIa因子和組織因子複合體的強效抑制劑。
在凝血階式過程中，Xa因子可被兩種不同的複合體激活，即在「Xa崩出(burst)」通路上被組織因子-VIIa因子複合體激活，在「持續Xa」通路中被IXa-VIIIa因子複合體(TENase)激活。在血管受傷後，通過組織因子(TF)將「Xa崩出」通路激活。由於Xa因子生成增多，通過「持續Xa」通路來正向調節凝血階式過程。在負向調節凝血階式過程中形成Xa因子-TFPI複合體，該複合體不僅除去Xa因子，還通過「Xa崩出」通路進一步抑制因子的形成。其結果是通過Xa因子可自然調節凝血階式過程。
有關蛋白antistasin和蟎抗凝血肽(TAP)的公開數據表明，Xa因子抑制劑是有效的抗凝劑(Thrombosis and Haemostasis(1992)，第67卷，371-376頁；以及Science(1990)，第248卷，593-596頁)。Xa因子的活性位點可被基於理論的抑制劑或者緊密結合的抑制劑所阻斷(緊密結合的抑制劑與基於理論的抑制劑的區別在於缺少酶和抑制劑之間的共價鍵)。已知有兩種類型的基於理論的抑制劑，即可逆和非可逆性的抑制劑，可通過酶-抑制劑鍵水解的難易程度來辨別這兩種類型的抑制劑(Thrombosis Res(1992)，第67卷，221-231頁；以及TrendsPharmacol.Sci.(1987)，第8卷，303-307頁)。一系列胍基化合物是緊密結合性抑制劑的例子(Thrombosis Res.(1980)，第19卷，339-349頁)。已表明芳磺醯基-精氨酸-哌啶羧酸衍生物(Biochem.(1984)，第23卷，85-90頁)，以及包括3-脒基苯基芳基衍生物(Thrombosis Res.(1983)，第29卷，635-642頁)和二(脒基)苄基環酮類化合物(Thrombosis Res.(1980)，第17卷，545-548頁)的含芳基脒的化合物是凝血酶的緊密結合性抑制劑。但是因為這些化合物對Xa因子的選擇性較差，他們的治療應用還是非常有限的。相關文獻歐洲專利申請公開0 540 051(Nagahara等人)描述了芳香脒衍生物，據該申請所述，這些衍生物能夠可逆性地抑制Xa因子，因而具有強的抗凝血作用。
α，α′-二(脒基苄叉基)環烷酮和α，α′-二(脒基苄基)環烷酮的合成方法見Pharmazie(1977)，第32卷，141-145頁。這些化合物據稱是絲氨酸蛋白酶抑制劑。
發明簡述本發明涉及可用作抗凝劑的化合物及其藥物學上可接受的鹽，他們可抑制凝血階式過程中的酶，如人Xa因子和IIa因子(凝血酶)，並因此可用作治療以血栓形成活性為特徵之疾病的藥物。
因此，本發明的一方面提供通式(I)的化合物及其藥物學上可接受的鹽
其中n是0-3，A是直鏈或分枝亞烷基，-C(O)-或-S(O)2-；R1是氫、-OR5或-N(R5)R6；R2獨立地是硝基，烷基(任選地被滷素、芳基、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-N(R8)R9取代)，-OR5，-N(R7)R7，-N(R7)R9，-N(R8)R9，-N(R8)C(O)R7，-C(O)OR8，-C(O)N(R7)R9，-C(O)N(R8)R9，或者是被以下一種或多種取代基取代的雜環-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9以及-SO3H；R3是氫或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基滷素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、滷代烯基、環烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被滷素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R4是-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R8或者-C(NH)N(H)C(O)OR8；R5獨立地是氫，或者是被以下一種或多種取代基取代的烷基滷素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9或-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、滷代烯基、環烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被滷素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)pOR8(其中p為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8，或者是任選地被以下取代基取代的芳基烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的雜環1-亞胺基烷基、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9以及-SO3H；R6是氫、烷基、-R10-C(O)OR8、-R10-C(O)N(R8)R9、-C(O)R7、或者芳烷基(任選地被烷基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)；R7是被以下一種或多種取代基取代的分枝或直鏈亞烷基滷素、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8取代)、芳氧基、芳烷氧基、烯基、滷代烯基、環烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被滷素、烷基、羥基、-C(O)OR8或-N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)qOR8(其中q為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R8和R9各自獨立地是氫、烷基、芳基或芳烷基；以及R10各自獨立地是分枝或直鏈亞烷基。
本發明的另一方面提供用於治療患有以血栓形成活性為特徵之疾病的患者的組合物，該組合物包括治療有效量的本發明之上述化合物，或其藥物學上可接受的鹽，以及藥物學上可接受的賦形劑。
本發明的另一方面提供一種用於治療患有以血栓形成活性為特徵之疾病的患者的方法，該方法包括向患者給藥治療有效量的本發明之上述化合物。
本發明的另一方面提供一種用於治療患有可通過抑制Xa因子來緩解之疾病的患者的方法，該方法包括向患者給藥治療有效量的本發明之上述化合物。
本發明的另一方面提供一種用於治療患有可通過抑制IIa因子(凝血酶)來緩解之疾病的患者的方法，該方法包括向患者給藥治療有效量的本發明之上述化合物。
本發明的另一方面提供通過給藥本發明之化合物體外或體內抑制人Xa因子的方法。
本發明的另一方面提供通過給藥本發明之化合物體外或體內抑制人IIa因子(凝血酶)的方法。
發明詳細描述定義在說明書和權利要求書中，除非另有說明，以下術語的意思為「滷素」指溴、氯、氟或碘；「烷基」指只由碳和氫組成、不包括不飽和性、具有1-6個碳原子的直鏈或分枝單價基團，如甲基、乙基、n-丙基、異丙基(1-甲基乙基)、n-丁基、t-丁基(1，1-二甲基乙基)、仲丁基(1-甲基丙基)、n-戊基、n-己基等。
「烯基」指只由碳和氫組成、包括不飽和性、具有1-6個碳原子的直鏈或分枝單價基團，如乙烯基、n-丙-2-烯基、n-丙-1-烯基、n-丁-2-烯基、n-丁-3-烯基、1-甲基丙-1-烯基等。
「亞烷基」指只由碳和氫組成、不包括不飽和性、具有1-6個碳原子的直鏈或分枝二價基團，如亞甲基、亞乙基、n-亞丙基、異亞丙基(1-甲基亞乙基)、n-亞丁基、t-亞丁基(1，1-二甲基亞乙基)、仲亞丁基(1-甲基亞丙基)、n-亞戊基、n-亞己基等。
「滷代烯基」指被一個或多個滷素原子取代的上述烯基，如1-溴乙烯基、n-1-氯丙-2-烯基、n-3-氯丙-1-烯基、n-3-氯丁-2-烯基、n-4-溴丁-3-烯基、1-(氯)甲基丙-1-烯基等。
「烷氧基」指通式為-ORa的基團，其中Ra是如上定義的烷基，例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、t-丁氧基等。
「烷醇」指被羥基取代的1-5個碳原子的烷烴，如甲醇、乙醇、異丙醇等。
「芳基」指苯基或萘基。
「芳烷基」指通式為-RaRb的基團，其中Ra是如上定義的烷基，而Rb是如上定義的芳基，如苄基。
「芳烷氧基」指通式為-ORc的基團，其中Rc是如上定義的芳烷基，如苄氧基、(苯基)乙氧基等。
「脒基」指-C(NH)NH2基團。
「雜環」指穩定的5-10元單環或雙環基團，他們可以是飽和的也可以是不飽和的，由碳原子和1-3個選自氮、氧和硫的雜原子組成，而且氮、碳或硫原子可任選地被氧化，氮原子可被任選地季銨化，所述雜環還包括其中上述定義的雜環稠合在苯環上所形成的雙環基團。雜環基團可連接在任何能夠產生穩定結構的雜原子或碳原子上。此等雜環基團的例子包括但不限於哌啶基、哌嗪基、2-氧雜哌嗪基、2-氧雜哌啶基、2-氧雜吡咯烷基、2-氧雜吖庚因基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑烷基、2，3-二氫化茚基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、奎寧環基、異噻唑烷基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、十氫異喹啉基、苯並咪唑基、噻二唑基、苯並吡喃基、苯並噻唑基、苯並惡唑基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、苯並噻吩基、噻啉基(thiamorpholinyl)、噻啉基亞碸、噻啉基碸、和惡二唑基。對於本發明優選的雜環基團是咪唑基、哌啶基、吡咯烷基、和吲哚基。
「環烷基」指僅包含碳和氫原子的5-7元環，其沒有不飽和性，如環戊基、環己基和環庚基。
「IIa因子」指凝血酶。
「DEAD」指偶氮二甲酸二乙酯。
「HPLC」指高壓液相色譜。
「DMF」指二甲基甲醯胺。
「任選的」或者「任選地」意味隨後描述的情況可能或不可能發生，而且該描述包括所述情況發生的例子或所述情況不發生的例子。例如，「雜環可任選地被以下一種或多種基團取代1-亞胺基烷基、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9和-SO3H」意味著如上所述雜環基團可能被所列取代基取代或可能不被所列取代基取代，而且該描述包括取代雜環基團和沒有取代的雜環基團。另外，可以理解的是，在本領域技術人員的知識範疇內，各種取代必須是可行的，並產生穩定的結構。
「藥物學上可接受的鹽」包括酸和鹼加成鹽。
「藥物學上可接受的酸加成鹽」指仍保持游離鹼之生理作用和性質、且無副作用的那些鹽，他們是與無機酸或有機酸形成的，所述無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有機酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。
「藥物學上可接受的鹼加成鹽」指仍保持游離酸之生理作用和性質、且無副作用的那些鹽。他們是游離酸與無機鹼或有機鹼形成的。衍生於無機鹼的鹽包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。優選的無機鹽是銨、鈉、鉀、鈣和鎂鹽。衍生於有機鹼的鹽包括但不限於伯胺、仲胺、叔胺、取代胺包括天然的取代胺、環胺和鹼性離子交換樹脂的鹽，如異丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、三甲胺、二環己基胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、哈胺、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂等。特別優選的有機鹼是異丙基胺、二乙基胺、乙醇胺、三甲胺、二環己基胺、膽鹼和咖啡因。
「治療有效量」指在給藥於需要用藥的患者時式(I)化合物的量足以如下所述地對通過抑制Xa或IIa因子而得到緩解的疾病進行有效的治療。根據化合物、疾病狀態及其嚴重性、以及患者的年齡等，構成「治療有效量」的式(I)化合物的量是可變化的，但本領域技術人員可根據他們的知識和本發明的內容來常規地確定。
「治療」在此包括對患者中通過抑制Xa或IIa因子而得到緩解的疾病進行治療，並包括
(i)預防該疾病在人中的發生，特別是在人傾向於有但尚未被診斷患有該疾病時；(ii)抑制該疾病，即防止其發展；或者(iii)緩解該疾病，即使疾病症狀減輕。
在此所描述的各反應的產率是以理論產率的百分數來表示的。
本發明的化合物或其藥物學上可接受的鹽在他們的結構上可具有非對稱碳原子。本發明的化合物和其藥物學上可接受的鹽因此可作為單一的立體異構體、外消旋體、以及對映體和非對映體的混合物。所有此類的立體異構體、外消旋體和他們的混合物都在本發明的範圍內。
另外，本發明的化合物可作為單獨的配向異構體(regioisomer)或其混合物存在。
在此所用的對本發明化合物的命名法是根據I.U.P.A.C.系統的改進形式，其中化合物按照以下順序的苯並咪唑的衍生物來命名。
因此，選自通式(I)的化合物，其中A是亞甲基，n為1，R1是在氮上為1-亞胺基乙基取代的哌啶-4-基氧，R2是氫，R3是異丙基，而R4是-C(NH)NH2，即
該化合物可命名為1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑；而其配向異構體為
其命名為1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑。實用性和給藥A、實用性本發明的化合物是Xa和IIa因子抑制劑，並因此可在治療以血栓形成活性為特徵的疾病中用作抗凝劑，所述血栓形成活性是以凝血階式過程中Xa因子或IIa因子的作用為基礎的(見上述的發明背景部分)。化合物的主要適應症是對心肌梗塞引起的長期危險的預防。其他的適應症是對矯形手術後深度靜脈栓塞(DVT)的預防，或者對暫時性局部缺血病人的預防。本發明的化合物還可用於目前使用香豆素來治療的疾病，如DVT或其他類型的手術介入如冠狀動脈分流搭橋和經皮穿刺冠狀血管成型。本發明化合物還可用於治療與急性前髓細胞性白血病、糖尿病、多發性骨髓瘤有關的血栓形成併發症，與敗血性休克、感染性紫癜爆發、成人呼吸抑制綜合症、不穩定的絞痛有關的擴散性血管凝血，以及與主動脈閥或血管修復有關的血栓形成併發症。本發明的化合物還可用於預防血栓形成性疾病，特別是對此類疾病的高發病人。
另外，本發明的化合物可用作抑制凝血階式過程中Xa和IIa因子的體外診斷試劑。B、測試用於證實本發明化合物對Xa因子或IIa因子的抑制作用的主要生物測試是僅涉及絲氨酸蛋白酶、待測試的本發明化合物、底物和緩衝液的簡單顯色測試(見，例如Thrombosis Res.(1979)，第16卷，245-254頁)。例如，在主要生物測試中可使用四種組織人絲氨酸蛋白酶、游離Xa因子、凝血酶原酶、凝血酶(IIa因子)和組織血纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA)。在證實抑制血纖維蛋白溶解過程的副作用之前，已成功地使用了對tPA的測試(見，例如J.Med.Chem.(1993)，第36卷，314-319頁)。
另一種可用於證實本發明的化合物對Xa因子的抑制的生物測試證實了本發明化合物對檸檬酸鹽血漿中游離Xa因子的效力。例如，本發明化合物的抗凝血效力可使用凝血酶原時間(PT)或者活化的部分組織促凝血酶原激酶時間(aPTT)來測試，而化合物的選擇性可用凝血酶凝結時間(TCT)測試來確定。用檸檬酸鹽血漿中的游離Xa因子的Ki校正主要酶測試中的Ki，將篩選出與其他血漿成分相互作用或被其他血漿成分失活的化合物。用PT的延長校正Ki是將游離Xa因子抑制測試中的效力轉化為臨床凝血測試中的效力的必要體外證明。另外，檸檬酸鹽血漿中的PT延長可用來測定隨後的藥代動力學研究中的作用時間。
對於證實本發明化合物之活性的測試的進一步信息，可參見R.Lottenberg等人，Methods in Enzymology(1981)，第80卷，341-361頁，以及H.Ohno等人，Thrombosis Research(1980)，第19卷，579-588頁。C、常規給藥以純化合物或合適藥物組合物的形式給藥本發明的化合物或其藥物學上可接受的鹽，可通過任何進行類似應用的給藥途徑或劑型來實施。因此，給藥途徑有例如口服、經鼻、非胃腸道、局部、透皮、或直腸。劑型例如可為固體、半固體、凍乾粉末或液體劑型，例如片劑、栓劑、丸劑、軟彈性和硬明膠膠囊劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、或氣霧劑等，優選適合於簡單且精確給藥的單元劑型。本發明組合物包括常規的藥物學載體或賦形劑以及作為活性成分的本發明化合物，除此之外還可進一步包括其他的藥物、製藥試劑、載體、輔料等。
通常情況下，根據給藥的方式，藥物組合物可包含約1-99重量％的本發明化合物或其藥物學上可接受的鹽，以及約99-1重量％的合適藥物賦形劑。優選的是，組合物包含約5-75重量％的本發明化合物或其藥物學上可接受的鹽，其餘的是合適的藥物賦形劑。
優選的給藥途徑是口服，按常規每日給藥治療方案進行，其可根據待治療疾病的嚴重程度來調節。對於口服給藥來說，包含本發明化合物或其藥物學上可接受的鹽的藥物組合物可通過摻入任何常規使用的賦形劑如製藥級的甘露糖、乳糖、澱粉、預凝膠化的澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素醚衍生物、葡萄糖、明膠、蔗糖、檸檬酸鹽、沒食子酸丙酯等來製備。該組合物可為溶液、混懸液、片、丸、膠囊、粉末、緩釋等劑型。
該組合物優選為膠囊、caplet或片劑的劑型，並因此還包括稀釋劑如乳糖、蔗糖、磷酸氫二鈣等；崩解劑如croscarnellose鈉或其衍生物；潤滑劑如硬脂酸鎂等；以及黏合劑如澱粉、阿拉伯樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、纖維素醚衍生物等。
使用例如約0.5-50％沉積在可緩慢溶解於身體中的載體內的活性成分，還可將本發明的化合物或其藥物學上可接受的鹽成型為栓劑，所述載體例如是聚氧乙二醇和聚乙二醇(PEG)，如PEG 1000(96％)和PEG 4000(4％)。
液態的藥物組合物是例如如下製備的將本發明化合物(約0.5-20％)或其藥物學上可接受的鹽、以及任選的藥物輔料溶解、分散在載體中，例如水、鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等，以形成溶液或懸浮液。
如果需要，本發明的藥物組合物還可包括少量的輔助物質，例如潤溼劑或乳化劑、pH緩衝劑、抗氧化劑等，如檸檬酸、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸鹽、丁基化羥基甲苯等。
對於本領域的普通技術人員來說，製備此等劑型的實際方法是已知或者是顯而易見的，例如可參見Remington’s PharmaceuticalSciences，第18版(Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，1990)。在任何情況下，根據本發明所給藥的組合物都包含對於治療通過抑制Xa因子來緩解之疾病來說為有效量的本發明化合物或其藥物學上可接受的鹽。
本發明的化合物或其藥物學上可接受的鹽以治療有效量給藥，該量可根據各種因素來變化，所述因素包括具體所用化合物的活性、化合物的代謝穩定性和作用長度、患者的年齡、體重、身體情況、性別、飲食、給藥方式和時間、排洩率、藥物的複合、具體疾病的嚴重程度、以及經受治療的宿主。一般來說，每日治療有效劑量為每日約0.14-14.3mg/kg體重的化合物或其藥物學上可接受的鹽；優選為每日約0.7-10mg/kg體重；更優選為每日約1.4-7.2mg/kg體重。例如，在給藥70kg體重的人時，劑量範圍是每日約10mg-1g的本發明化合物或其藥物學上可接受的鹽；優選為每日約50-700mg，更優選為每日約100-500mg。優選實施方案對於發明簡述部分中所提到的化合物，有幾組化合物是優選的。
一組優選的化合物是如下的式(I)化合物，其中n是0或1；A是亞烷基；R1是-OR5或-N(R5)R6；R2獨立地是硝基，烷基(任選地被-C(O)OR8取代)，-OR5，-N(R7)R9，-C(O)OR8，-C(O)N(R8)R9，或者是被-C(O)OR8或-R10C(O)OR8取代的哌啶基；R3是氫或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基滷素、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9；R4是-C(NH)NH2；R5獨立地是氫，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9和苯基(任選地被-C(O)OR8取代)，或者是各任選地被以下取代基取代的哌啶基或吡咯烷基1-亞胺基烷基、-C(NH)N(R8)R9、-R10C(O)OR8、或-SO3H；R6是氫、烷基、苄基(任選地被-C(O)OR8取代)、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9、或者-C(O)R7；R7是被一種或多種選自-C(O)OR8和芳基(任選地被-C(O)OR8取代)的取代基取代的分枝或直鏈亞烷基；R8和R9各自獨立地是氫、或烷基；以及R10各自獨立地是分枝或直鏈亞烷基。
在該組化合物中，以下是優選的亞組化合物，其中n是0或1；A是亞甲基；R1是-OR5或-N(R5)R6；R2獨立地是硝基，甲基(任選地被-C(O)OR8取代)，-OR5，-N(R7)R9，-C(O)OR8，-C(O)N(R8)R9，或者是被-C(O)OR8或-R10-C(O)OR8取代的哌啶基；R3是氫或者是任選地被-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代的烷基；R4是-C(NH)NH2；R5獨立地是氫，或者是任選地被-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9和苯基(任選地被-C(O)OR8取代)取代的烷基，或者是任選地被以下取代基取代的哌啶基1-亞胺烷基、-R10-C(O)OR8或-SO3H；R6是氫、烷基、苄基(任選地被-C(O)OR8取代)或-R10-C(O)OR8；R7是被以下一種或多種選自-C(O)OR8和芳基(任選地被-C(O)OR8取代)的取代基取代的分枝或直鏈亞烷基；R8和R9各自獨立地是氫、甲基或乙基；以及R10各自獨立地是分枝或直鏈亞烷基。
在該亞組化合物中，優選的一類是以下化合物，其中n是0；A是亞甲基；R1是-OR5；R3是氫或者是任選地被-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代的烷基；R4是-C(NH)NH2；R5是任選地被1-亞胺基烷基取代的哌啶基；而R8和R9各自獨立地是氫、甲基或乙基。
在該類化合物中，以下化合物是更為優選的1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-3-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-乙基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-乙基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-特丁基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-特丁基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-丙基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-丙基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-丙基-6-(哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-丙基-5-(哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-仲丁基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-仲丁基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-正丁基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-正丁基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-(2-羧乙基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-(2-羧乙基)-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，以及1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-(2-氨基羰基乙基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑。
在該亞組化合物中，優選的一類是以下化合物，其中n是0；A是亞甲基；R1是-N(R5)R6；R3是氫或者是甲基；R4是-C(NH)NH2；R5是任選地被1-亞胺基烷基取代的哌啶基；R6是氫、-R10-C(O)OR8或者-C(O)N(R8)R9；R8和R9各自獨立地是氫和甲基；而R10是分枝或直鏈亞烷基。
在該類化合物中，以下化合物是更為優選的1-(4-脒基萘-1-基)甲基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)氨基苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-((甲氧基羰基)甲基)氨基)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-((氨基羰基)甲基)氨基)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-(3-羧基丙基)氨基)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-(2-(甲氧基羰基)丙基)氨基)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-(2-(羧基)丙基)氨基)苯並咪唑，和1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-(2-(羧基)丙基)氨基)苯並咪唑。
在該亞組化合物中，優選的一類是以下化合物，其中n是1；A是亞甲基；R1是-OR5；R2是硝基、-OR5、-N(R7)R9、-C(O)OR8、或者哌啶基(任選地為-C(O)OR8取代)；R3是甲基或1-異丙基；R4是-C(NH)NH2；R5獨立地是氫或者是任選地被-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代的烷基，芳基(任選地被-C(O)OR8取代)，或者哌啶基(任選地被-R10-C(O)OR8或1-亞胺基乙基取代)；R7是分枝或直鏈的被-C(O)OR8取代的亞烷基，或者苯基(任選地被-C(O)OR8取代)；而R8和R9各自獨立地是氫和甲基。
在該類化合物中，以下化合物是更為優選的1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-羥基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(氨基羰基)甲氧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(羧基)甲氧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(4-(甲氧基羰基)苄氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(4-(羧基)苄氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-羧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(3-(甲氧基羰基)苄氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(3-(羧基)苄氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(甲氧基羰基)甲氧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(1-(氨基羰基)乙氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(1-(甲氧基羰基)乙氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(1-(羧基)乙氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-7-甲氧基-5-(哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-甲氧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-7-甲氧基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(N-(4-羧基)苄胺基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-(4-羧基哌啶-1-基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-(羧基)甲氧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-7-硝基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-7-硝基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(N-(2-羧基丙-2-基)氨基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(N-(4-羧基)苄胺基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(N-(2-羧乙基)氨基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，以及1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(N-(羧甲基)哌啶-4-基氧)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑。
在該亞組化合物中，優選的一類是以下化合物，其中n是1；A是亞甲基；R1是-N(R5)R6；R2是-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9；R3是1-異丙基；R4是-C(NH)NH2；R5是任選地被1-亞胺基乙基取代的哌啶基；R6是氫；而R8和R9各自獨立地是氫和甲基。
在該類化合物中，以下化合物是更為優選的1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-羧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氨基)苯並咪唑，和1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-氨基羰基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氨基)苯並咪唑。本發明化合物的製備在以下反應路線中，只顯示製備一個配向異構體，但根據本發明的內容，包括製備例和實施例，本領域技術人員可認識到反應路線中的某些步驟可產生配向異構體的混合物，通過常規技術將其分離和純化。A、式(Ia)和(Ib)化合物的製備式(Ia)和(Ib)的化合物是本發明化合物，他們是如反應路線1所示製備的，其中A是分枝或直鏈的亞烷基、-C(O)-或者-S(O)2-；R2是烷基(任選地被滷素、芳基、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-N(R8)R9取代)、-OR5、-N(R7)R7、-N(R7)R9、-N(R8)R9、-N(R8)C(O)R7、-C(O)OR8、-C(O)N(R7)R9、-C(O)N(R8)R9；R3是氫或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基滷素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、滷代烯基、環烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被滷素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R5獨立地是氫；或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基滷素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、滷代烯基、環烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被滷素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)pOR8(其中p為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8，或者是任選地被以下取代基取代的芳基烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9；R7是被以下一種或多種取代基取代的分枝或直鏈亞烷基滷素、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8取代)、芳氧基、芳烷氧基、烯基、滷代烯基、環烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被滷素、烷基、羥基、-C(O)OR8或-N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)qOR8(其中q為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R8和R9各自如發明簡述部分中所述；以及R11是羥基或滷素；而X是滷素，W是氮的保護基如特丁氧基羰基。反應路線1
式(1)、(4)和(7)的化合物可市售得到，例如從Aldrich Co.得到，或者根據本領域普通技術人員已知的方法來製備。式(7)的化合物也可根據歐洲專利申請公開0 540 051號所披露的方法來製備。
通常情況下，式(Ia)和(Ib)的化合物是如下製備的首先在質子性溶劑、優選甲醇中在氫存在下用氫化劑例如鈀炭處理式(1)化合物1-24小時，優選12小時，並同時強烈搖晃。用強酸、優選4N鹽酸處理反應混合物，然後過濾、濃縮，由此從反應混合物中分離出式(2)化合物。
如此形成的式(2)化合物溶解在酸性溶劑的水溶液中，如4N鹽酸溶液，然後在該溶液中加入過量的式R3-C(O)R11(其中R11是羥基)化合物。所得反應混合物回流2-16小時，優選12小時，然後在室溫下優選用碳酸氫鉀鹼化。通過萃取和蒸發從反應混合物中分離出產物，得到未經保護的式(3)化合物的類似物。將該類似物溶解在非質子性溶劑、優選四氫呋喃中，然後用二特丁基二碳酸酯在室溫下處理2-12小時，優選3小時。通過水溶液萃取從反應混合物中分離出式(3)化合物，然後進行柱色譜分離。
另外，可將式(2)化合物溶解在非質子性溶劑、優選吡啶中，然後用式R3-C(O)R11(其中R11是氯)化合物處理。所得反應混合物在室溫下攪拌4-16小時，優選16小時。通過水溶液萃取和重結晶從反應混合物中分離出產物，製得中間產物醯胺，用礦物酸、優選1N鹽酸處理該中間產物。所得反應混合物回流2-12小時，優選3小時，然後在室溫下鹼化。所得化合物溶解在非質子性溶劑、優選四氫呋喃中，在室溫下用二特丁基二碳酸酯處理2-12小時，優選3小時。然後按與上述類似的方法從反應混合物中分離出式(3)化合物。
然後將式(3)化合物溶解在非質子性溶劑、優選四氫呋喃中，並於室溫下在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)存在時向其中加入過量的式(4)化合物。所得反應混合物攪拌1-14小時，優選12小時。柱色譜分離得到式(5)化合物，然後將其溶解在質子性溶劑、優選甲醇中。所得溶液在密封燒瓶中用鹼、優選氨處理，並在45-70℃、優選50℃的溫度下攪拌2-16小時，優選3小時。通過常規技術，如濃縮和柱色譜分離，從反應混合物中分離出式(6)化合物。
式(6)化合物溶解在非質子性溶劑、優選DMF中，並用強無機鹼如氫化鈉處理。所得反應混合物在室溫下攪拌30分鐘-3小時，優選1小時。將式(7)化合物加入至反應混合物中，並在室溫下攪拌該反應混合物1-24小時，優選20小時。通過常規技術如水溶液萃取和柱色譜分離，得到式(8)化合物。
將式(8)化合物溶解在無水醇、優選乙醇中，所得溶液用無水礦物酸、優選HCl處理，並同時保持溫度在約-78℃至室溫之間2-24小時，然後使溫度升至室溫，並檢測反應的完成情況，例如通過反向HPLC。除去溶劑，所得殘留物溶解在新鮮的無水醇、優選乙醇中。所得溶液用無水氨氣在室壓下或者在室溫至100℃的密封燒瓶中處理約1-5小時。然後通過標準方法，如濃縮和反向PHLC，從反應混合物中分離出式(Ia)化合物。
另外，除用無水氨氣處理以上所得溶液外，還可用式-NH2OR8的化合物處理該所得溶液，以製備相應的式(Ia)化合物(其中R4是-C(NH)N(H)OR8取代基)。
將式(Ia)化合物溶解在質子性溶劑、優選甲醇中，然後在鹼、優選三乙基胺存在下，用亞胺基酸(imidate)、優選乙基乙醯亞胺基酸在室溫下處理1-16小時，優選3小時。然後通過標準方法，如濃縮和反向PHLC，從反應混合物中分離出產物——式(Ib)化合物其中R2包括-C(O)N(R8)R9或-C(O)OR8(其中R8和R9獨立地是烷基、芳基或芳烷基)的式(Ia)和(Ib)化合物可在酸性條件下水解，以製備其中R2包括-C(O)R8(其中R8是氫)的式(Ia)和(Ib)化合物。
其中R2包括-C(O)OR8(其中R8是氫)的式(Ia)和(Ib)化合物可在標準條件下醯胺化或酯化，以製備其中R2包括-C(O)OR8(其中R8是烷基、芳基或芳烷基)的式(Ia)和(Ib)化合物，或者其中R2包括-C(O)N(R8)R9或-C(O)N(R7)R9(其中R8和R9獨立地是氫、烷基、芳基或芳烷基，而R7如發明簡述部分所述)的式(Ia)和(Ib)化合物。
其中R2是硝基的式(Ia)和(Ib)化合物可在標準條件下減壓還原，以製備其中R2是氨基的式(Ia)和(Ib)化合物，該化合物可進一步用合適的烷基化試劑處理，得到其中R2是-N(R7)R7、-N(R7)R9、-N(R8)R9或-N(R8)C(O)R7(其中各R8和R9是氫、烷基、烷基、芳基或芳烷基，而R7如發明簡述部分所述)的式(Ia)和(Ib)化合物。
式(Ib)化合物可進一步用合適的酸性滷化物、優選酸性氯化物，或者用合適的酸酐或等價物來處理，以得到其中R4是-C(NH)N(H)C(O)R8的本發明化合物。另外，式(Ib)化合物可進一步用氨基甲醯氯或其等價物處理，以得到其中R4是-C(NH)N(H)C(O)OR8的本發明化合物。B、式(14a)化合物的製備式(14a)化合物是製備本發明化合物中的中間產物，其是如反應路線2所示製備的，其中R3是氫或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基滷素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、滷代烯基、環烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被滷素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R5是氫，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基滷素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、滷代烯基、環烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被滷素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)pOR8(其中p為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R8、R9和R10各自如發明簡述部分中所述；R11是羥基或滷素；而Y是氧的保護基如四丁基二甲基甲矽烷基，W是氮的保護基如特丁氧基羰基。反應路線2
式(9)化合物和第1步中使用的酸性氯化物都可市售得到，例如從Lancaster Synthesis，Inc.得到，或者根據本領域技術人員已知的方法來製備。
通常情況下，式(14a)化合物是如下製備的首先將式(9)化合物溶解在非質子性溶劑、優選四氫呋喃中，然後用氨氣(氣體)在0℃下飽和該溶液。在飽和後，密封反應混合物，並溫熱至室溫，攪拌3-16小時，優選12小時。反應混合物過濾，濾液濃縮，並溶解在質子性溶劑、優選甲醇中，然後用過量鹼金屬醇鹽、優選甲醇鈉處理，在室溫下攪拌反應混合物1-6小時，優選3小時。使用標準分離方法，如萃取和濃縮，從反應混合物中分離出式(10)化合物。
然後將式(10)化合物溶解在鹼性非質子性溶劑如吡啶中，用稍微過量式R3-C(O)Cl化合物處理。在室溫下攪拌反應混合物1-16小時，優選1小時。通過常規分離技術如蒸發、水溶液萃取和重結晶，進行分離，得到相應的醯胺。在強酸如4N鹽酸存在下將該醯胺溶解在質子性溶劑、優選乙醇中，然後在標準還原條件如鈀炭下用氫氣還原，形成相應的胺，通過標準方法如過濾和濃縮，將其從反應混合物中分離出來。所得產物溶解在礦物酸如2N鹽酸中，然後回流3-12小時，優選4小時。通過濃縮分離該產物，然後溶解在溴化氫水溶液中，並回流1-16小時，優選3小時。濃縮產物，並重新溶解在水和無機鹼如碳酸氫鉀中。通過常規方法如水溶液萃取和濃縮，從反應混合物中分離式(11)化合物。
式(11)化合物溶解在非質子性溶劑、優選DMF中，並在其中加入弱鹼如咪唑。在該反應混合物中加入過量位阻大的甲矽烷基滷如特丁基二甲基甲矽烷基氯。在室溫下攪拌所得反應混合物1-12小時，優選1小時。用常規技術如萃取和濃縮，從反應混合物中分離出式(12)化合物。
將式(12)化合物溶解在非質子性溶劑、優選DMF中，在室溫下用強鹼如氫化鈉處理。反應混合物攪拌1-6小時，優選4小時，然後在其中加入式XR5的化合物，同時攪拌1-3小時。用標準方法如萃取和柱色譜分離，從反應混合物中分離出式(13)化合物。
式(13)化合物的苯並咪唑氮按與式(2)化合物相似的方法來保護，以產生式(14)化合物。將式(14)化合物溶解在非質子性溶劑中，如DMF，然後冷卻至0℃。在該溶液中添加在非質子性溶劑中的四丁基氯化銨，並在0℃下攪拌所得混合物30分鐘-3小時，優選1小時。用常規方法如水溶液萃取和柱色譜分離，從反應混合物中分離出式(14a)化合物。
式(14a)化合物可按與式(3)化合物類似的方法進行處理，製得本發明化合物。
另外，在從式(10)化合物製備式(11)化合物中形成的二甲氧基苯並咪唑化合物可溶解在溴化氫水溶液中，並回流較短的時間，優選約3小時，以製得相應的式(13)化合物——單羥基甲氧基苯並咪唑，即其中R5是甲基、Y是氫的化合物。該化合物按與式(13)化合物類似的方法進行處理，製得本發明化合物。C、式(22)化合物的製備式(22)化合物是製備本發明化合物中的中間產物，其是如反應路線3所示製備的，其中R3是氫或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基滷素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、滷代烯基、環烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被滷素、烷基、-N(R8)R9或-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R8和R9各自獨立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；R10是分枝或直鏈亞烷基；R12是烷基；而X是滷素；M是鹼金屬離子，而W是氮的保護基如特丁氧基羰基。
反應路線3
式(9)和(15)的化合物、以及步驟4中酸性滷化物可市售得到，或者根據本領域已知的方法來製備。
通常情況下，式(22)化合物是如下製備的首先將式(9)化合物溶解在非質子性溶劑、優選乙腈中，然後將所得溶液冷卻至約-10℃。在鹼、優選二異丙基乙基胺存在下，在該溶液中加入等摩爾量的式(15)化合物，使所得溶液溫熱至室溫。反應混合物攪拌3-12小時，優選5小時。用常規方法如蒸發溶劑、萃取和濃縮進行分離，得到相應的式(16)化合物。
然後將式(16)化合物溶解在非質子性溶劑、優選乙腈中，並將所得溶液冷卻至約-10℃。在鹼、優選二異丙基乙基胺存在下，在該溶液中緩慢加入苄胺，使所得溶液溫熱至室溫。回流反應混合物24-48小時，優選約24小時。用常規方法如除去溶劑、含水有機溶劑萃取和濃縮進行分離，得到式(17)化合物。
將式(17)化合物溶解在質子性溶劑、優選醇如甲醇中。在氮氣下向反應混合物中添加過量的相應於所用醇的鹼金屬醇鹽如甲醇鈉。回流反應混合物1-12小時，優選6小時，然後將反應混合物冷卻至室溫。除去溶劑，所得殘留物溶解在有機溶劑中。用常規方法如水溶液萃取、濃縮和柱色譜進行分離，得到式(18)化合物。
將式(18)化合物溶解在質子性溶劑中，並用還原劑如鈀炭在酸如鹽酸存在時進行處理。所得混合物加壓氫化，從溶液中過濾固體，產生式(19)化合物的鹽酸鹽。
將式(19)化合物的鹽溶解在有機鹼性溶劑、優選吡啶中。於約0℃下在該溶液中加入過量的式R3-C(O)X的化合物。使混合物溫熱至室溫，並攪拌12-16小時，優選12小時。除去溶劑，用常規方法如有機溶劑萃取和濃縮進行分離，得到產物，將該產物溶解在強礦物酸如4N鹽酸中，並回流所得溶液8-16小時，優選16小時。通過蒸發除去酸，所得殘留物用中等無機鹼如碳酸氫鈉中和至pH為7。用常規方法如濃縮除去水以及用四氫呋喃滴定進行分離，得到式(20)化合物。
按照與式(11)化合物類似的方法使式(20)化合物去烷基，製得式(21)化合物，並按照與式(2)化合物類似的方法進行N保護，製得式(22)化合物。
所得的式(22)化合物按照反應路線1中式(3)化合物類似的方法進行處理，製得本發明化合物。D、式(32)化合物的製備式(32)化合物是製備本發明化合物中的中間產物，其是如反應路線4所示製備的，其中A是分枝或直鏈的亞烷基；R3是氫或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基滷素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、滷代烯基、環烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被滷素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R5是氫，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基滷素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、滷代烯基、環烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被滷素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)pOR8(其中p為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8，或者是任選地被以下取代基取代的芳基烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9；R8、R9和R10各自如發明簡述部分中所述；而X是滷素，Y是氧的保護基如特丁氧基二甲基甲矽烷基，W是氮的保護基如特丁氧基羰基。
反應路線4
式(24)、(4)和(7)化合物可市售得到，或者根據本領域已知的方法或文獻中公開的方法來製備。
通常情況下，式(32)化合物是如下製備的首先將式(24)化合物溶解在非質子性溶劑、優選四氫呋喃中。在室溫下用中等無機鹼如碳酸氫鈉將該溶液鹼化至pH為7-10，優選為8。在溶液中加入過量的氮保護劑如二特丁基二碳酸酯，然後在室溫下攪拌所得混合物30分鐘至24小時，優選12小時。除去溶劑，所得殘留物稀釋，用有機溶劑萃取。萃取和濃縮後得到式(25)化合物。
將式(25)化合物溶解在非質子性溶劑、優選DMF中。在溶液中添加中等鹼如咪唑和氧保護劑如特丁基二甲基甲矽烷基氯。在室溫下所得混合物攪拌30分鐘至5小時，優選1小時。通過萃取和蒸發從反應混合物中分離式(26)化合物。
將式(26)化合物溶解在非質子性溶劑、優選四氫呋喃中，然後按照與式(3)化合物類似的方法反應，製得式(27)化合物。
將式(27)化合物溶解在質子性溶劑、優選甲醇中，然後在0-50℃、優選20℃下進行氨解以除去保護基，並同時攪拌5-48小時，優選12小時。常規分離方法如濃縮和乾燥後，得到式(28)化合物。
將式(28)化合物溶解在非質子性溶劑、優選DMF中，按與式(26)的化合物類似的方法進行O保護，製得式(29)化合物。
按照與式(6)化合物類似的方法對將式(29)化合物進行處理，得到式(30)化合物。將式(30)化合物溶解在非質子性溶劑、優選四氫呋喃中，然後在室溫下用脫保護劑如四丁基氯化銨處理。攪拌反應混合物30分鐘至1小時、優選30分鐘後，通過常規技術如萃取和濃縮，從反應混合物中分離出式(31)化合物。
將式(31)化合物溶解在非質子性溶劑如DMF中。在該溶液中添加強鹼如氫化鈉，在室溫下攪拌所得混合物30分鐘至2小時，優選30分鐘。在反應混合物中加入式XR5的化合物，攪拌所得混合物30分鐘至3小時，優選1小時。通過常規技術如水溶液萃取、濃縮和柱色譜，從反應混合物中分離出式(32)化合物。
按照與式(8)化合物類似的方法處理式(32)化合物，製得本發明化合物。E、式(36)化合物的製備式(36)化合物是製備本發明化合物中的中間產物，其是如反應路線5所示製備的，其中A是分枝或直鏈的亞烷基；R3是氫或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基滷素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、滷代烯基、環烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被滷素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R8、R9和R10各自如發明簡述部分中所述；而X是滷素，Y是氧保護基，如特丁基二甲基甲矽烷基；W1是氮的保護基如特丁氧基羰基，W2是不同的氮保護基如苄氧基羰基(CBZ)。
反應路線5
根據所公開的方法製備式(30)化合物。式(4)和XR10-C(O)OR8化合物可市售得到，或根據本領域已知的方法來製備。
通常情況下，如下製備式(36)化合物首先將式(30)化合物溶解在非質子性溶劑如四氫呋喃中，然後按照與式(30)化合物類似的方法進行處理，製得式(33)化合物。
按照與式(26)化合物類似的方法用式(4)化合物處理式(33)化合物，製得式(34)化合物。
式(34)化合物溶解在質子性和非質子性溶劑的混合物中，如二氯甲烷和甲醇9∶1的混合物。在該溶液中加入有機酸如三氟乙酸。在室溫下所攪拌得反應混合物3-24小時，優選6小時。通過常規方法如濃縮，從反應混合物中分離式(35)化合物。
將式(35)化合物溶解在非質子性溶劑如四氫呋喃中。在中等鹼、優選碳酸鉀存在下，加入式XR10-C(O)OR8化合物。在室溫下攪拌所得反應混合物30分鐘-6小時，優選1小時。根據常規方法如有機溶劑萃取、乾燥、濃縮和柱色譜分離，得到式(36)化合物。
按照與式(8)化合物類似的方法對式(36)化合物進行處理，製得本發明化合物。F、式(45)化合物的製備式(45)化合物是製備本發明中的中間產物，其是如反應路線6所示製備的，其中A是分枝或直鏈的亞烷基；R2是烷基(任選地被滷素、芳基、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-N(R8)R9取代)，-OR5，-N(R7)R7，-N(R7)R9，-N(R8)R9，-N(R8)C(O)R7，-C(O)OR8，-C(O)N(R7)R9，-C(O)N(R8)R9，或者是被以下一種或多種取代基取代的雜環-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9以及-SO3H；R3是氫或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基滷素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、滷代烯基、環烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被滷素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R7、R8、R9和R10各自如發明簡述部分中所述；而X是滷素，W是氮的保護基如特丁氧基羰基。反應路線6
式(37)、(4)和(7)化合物可市售得到，例如從Aldrich Co.得到，或者根據本領域已知的方法來製備。式(R3-C(O))2O的化合物可市售得到，例如從Aldrich Co.得到，或者根據本領域已知的方法來製備。
通常情況下，式(45)的化合物是如下製備的首先將式(37)化合物溶解在鹼性非質子性溶劑如吡啶中。於室溫下在該溶液中加入合適的酸酐。在室溫下攪拌所得混合物1-48小時，優選12小時。除去溶劑，得到式(38)化合物。
將式(38)化合物溶解在質子性溶劑如三氟乙酸中。於室溫下在該溶液中加入濃硝酸。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘至12小時，優選2小時。通過重結晶進行分離，得到式(39)化合物及其硝基配向異構體。
將式(39)化合物溶解在質子性溶劑、優選甲醇中，然後在室溫下用還原劑如鈀炭對該溶液進行加壓氫化。所得混合物過濾，濾液濃縮，得到式(40)化合物。在中等有機溶劑如乙酸中對式(40)化合物進行回流1-3小時，優選2小時，該酸相當於步驟1中使用的酸酐。除去酸性溶劑，通過萃取、乾燥和濃縮，從反應混合物中分離式(41)化合物。
按照與式(2)類似的方法對式(41)化合物進行保護，製得式(42)化合物，並按照與式(3)化合物類似的方法對該化合物作進一步處理，製得式(45)化合物和本發明化合物。G、式(Ic)和(Id)化合物的製備式(Ic)和(Id)化合物是本發明化合物，他們是如反應路線7所示製備的，其中A是分枝或直鏈的亞烷基；R2是硝基，烷基(任選地被滷素、芳基、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-N(R8)R9取代)，-OR5，-N(R7)R7，-N(R7)R9，-N(R8)R9，-N(R8)C(O)R7，-C(O)OR8，-C(O)N(R7)R9，-C(O)N(R8)R9，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的雜環-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9以及-SO3H；R3是氫或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基滷素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、滷代烯基、環烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被滷素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R7、R8、R9和R10各自如發明簡述部分中所述；而X是滷素，W是氮的保護基如特丁氧基羰基。反應路線7
可根據以下製備例中所描述的來製備式(46)化合物。式(47)和(7)化合物可市售得到，例如從Aldrich Co.得到，或者根據本領域已知的方法來製備。
通常情況下，式(Ic)和(Id)化合物是如下製備的首先將式(46)化合物溶解在質子性溶劑如甲醇和乙酸的混合物中。於室溫下，在還原劑如NaCNBH4存在時向該溶液中加入過量的式(47)化合物。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘至3小時，優選1小時，然後除去溶劑。使用常規分離技術如水溶液萃取、濃縮和柱色譜，製得式(48)化合物。
按照與式(6)化合物類似的方法對式(48)化合物進行處理，製得式(49)化合物，並按照與式(8)化合物類似的方法對該化合物進行處理，製得式(Ic)化合物，將此化合物按照與式(Ia)化合物類似的方法進行處理，得到式(Id)化合物。H、式(55)化合物的製備式(55)化合物是製備本發明化合物中的中間產物，其是如反應路線8所示製備的，其中R3是氫或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基滷素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、滷代烯基、環烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被滷素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R6是氫、烷基、-R10-C(O)OR8、-R10-C(O)NR8R9、-C(O)R7或芳烷基(任選地被烷基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)；R7、R8、R9和R10各自如發明簡述部分中所述；而X是滷素；W1是氮的保護基如特丁氧基羰基，W2是不同的氮保護基如甲苯磺醯基。
反應路線8
式(50)化合物可根據公開的方法來製備。式(47)和R6X的化合物可市售得到，或者根據本領域已知的方法來製備。
通常情況下，式(55)化合物是如下製備的首先按照與式(46)類似的方法用式(47)化合物對式(50)化合物進行處理，製得式(51)化合物。然後在約0℃下將式(51)化合物溶解在非質子性溶劑、優選DMF中。在該溶液中加入過量強鹼如氫化鈉。攪拌溶液約30分鐘。在反應混合物中加入氮保護基如甲苯磺醯氯，在約0℃下攪拌所得混合物30分鐘至3小時，優選1小時。常規分離技術如萃取和濃縮後，製得式(52)化合物。
在中等鹼如碳酸鉀和式(53)化合物如碘代甲烷存在下，將式(52)化合物溶解在非質子性溶劑如DMF中。在室溫下攪拌所得反應混合物10-24小時，優選12小時。常規分離技術如有機溶劑萃取和濃縮後，製得式(54)化合物。
如果式(53)化合物不是滷代甲烷或溴代乙酸乙酯，並包含亞烷基的話，可使用烯丙基滷化物，來製備式(54)化合物，然後將該化合物還原，製得相應的包含亞烷基的R6基團。
在中等親核試劑如烷氧化物或礦物氫氧化物如氫氧化鈉存在時，將式(54)化合物溶解在質子性溶劑如甲醇中，由此使其脫保護。反應混合物在室溫下攪拌1-3小時，優選1小時。常規分離技術如蒸發和柱色譜後，製得式(55)化合物。
按照與式(6)化合物類似的方法對式(55)化合物作進一步處理，製得本發明化合物。I、式(60)和(62)化合物的製備式(60)和(62)化合物是製備本發明化合物中的中間產物，他們是如反應路線9所示製備的，其中A是分枝或直鏈的亞烷基；R3是氫或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基滷素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、滷代烯基、環烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被滷素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R6是氫、烷基、-R10-C(O)OR8、-R10-C(O)NR8R9、-C(O)R7或芳烷基(任選地被烷基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)；R7是被以下一種或多種取代基取代的分枝或直鏈亞烷基滷素、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8取代)、芳氧基、芳烷氧基、烯基、滷代烯基、環烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被滷素、烷基、羥基、-C(O)OR8或-N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)qOR8(其中q為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R8、R9和R10各自如發明簡述部分中所述；而X是滷素，W是氮的保護基如特丁氧基羰基。
反應路線9
式(56)、(4)、(7)和R7X的化合物可市售得到，例如從Aldrich Co.得到，或者根據本領域已知的方法來製備。
通常情況下，式(62)化合物是如下製備的首先於室溫下在硝酸存在時將式(56)化合物溶解在質子性溶劑、優選三氟乙酸中。所得反應混合物攪拌6-16小時，優選12小時。蒸發除去溶劑，殘留物用中等鹼如碳酸氫鈉中和至pH約為7。常規分離技術如萃取、濃縮和柱色譜後，製得式(57)化合物。
按照與式(11)化合物類似的方法對式(57)化合物脫甲基，製得式(58)化合物，按照與式(3)化合物類似的方法對該化合物進行處理，製得式(59)化合物。
按照與式(7)化合物類似的方法對式(59)化合物進行處理，製得式(60)化合物，將此化合物溶解在鹼性非質子性溶劑如吡啶中。在該溶液中加入中等還原劑如二水合氯化錫(III)。所得漿液加熱至50-60℃、優選50℃ 10-16小時，優選14小時。除去溶劑，所得殘留物溶解在有機溶劑中。常規分離技術如過濾、濃縮和柱色譜後，得到式(61)化合物。
將式(61)化合物溶解在非質子性溶劑、優選DMF中。在中等鹼如碳酸氫鉀存在下向該溶液中添加過量的式R7X化合物。反應混合物在20-55℃、優選20℃下攪拌24-48小時，優選48小時。常規分離技術如萃取和柱色譜後，製得式(62)化合物。
按照與式(8)化合物類似的方法對式(62)化合物進行處理，製得本發明化合物。
另外，式(60)化合物可按照與式(8)化合物類似的方法進行處理，製得本發明化合物。
再者，通過用合適的無機或有機酸進行處理，所有以游離酸或游離鹼的形式存在的本發明化合物都可轉化為藥物學上可接受的鹽。本發明化合物的鹽也可轉化為游離鹼或游離酸或其他鹽的形式。
以下具體製備例和實施例將有助於實現本發明，但不是對本發明範圍的限制。
製備例1式(2)化合物將10％Pd/C(300mg)添加至4-氨基-3-硝基苯酚(25.0g，162mmol)和甲醇(300ml)的溶液中。反應在氫氣下進行，並搖晃12小時。然後加入4 N HCl(50ml)。通過硅藻土過濾混合物。濾液濃縮，得到3，4-二氨基苯酚。
製備例2式(3)化合物A、回流3，4-二氨基苯酚(5.20g，42.0mmol)、異丁酸(5.80ml，63.0mmol)和4N HCl(50ml)的溶液16小時。然後冷卻至室溫，中和反應混合物(碳酸氫鉀)。過濾產生暗色固體。將該固體溶解在THF(100ml)和水(20ml)中。將二特丁基二碳酸酯(4.09g，18.7mmol)加入至所述溶液中。攪拌12小時後，將反應混合物傾倒至水(50ml)中。所得混合物用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。有機層用鹽水(10ml)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)，濃縮。所得油狀物在二氧化矽(50g)上進行色譜分離，洗脫液為己烷/乙酸乙酯(1∶1)，得到1-特丁氧基羰基-6-羥基-2-異丙基苯並咪唑。
B、按類似的方法製備以下式(3)化合物1-特丁氧基羰基-6-羥基苯並咪唑；1-特丁氧基羰基-6-羥基-2-甲基苯並咪唑；1-特丁氧基羰基-6-羥基-2-三氟甲基苯並咪唑；1-特丁氧基羰基-6-羥基-2-乙基苯並咪唑；1-特丁氧基羰基-6-羥基-2-丙基苯並咪唑；1-特丁氧基羰基-6-羥基-2-丁基苯並咪唑；1-特丁氧基羰基-6-羥基-2-異丁基苯並咪唑；和1-特丁氧基羰基-6-羥基-2-特丁基苯並咪唑。
C、另外，將琥珀酸酐(11.2g，113mmol，2eq)和3，4-二氨基苯酚(7g，56mmol，leq)溶解在150ml無水DMF中，然後將混合物加熱至100℃3小時。真空除去DMF，將殘留物溶解在350ml 4N鹽酸中，然後回流14小時。冷卻反應混合物，真空下除去水，將殘留物溶解在200ml甲醇中，並向該溶液中添加20ml濃硫酸。將該混合物回流過夜。抽提除去甲醇，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和殘留物至pH7。真空除去水，用THF(4×100ml)研磨殘留物。合併THF餾份，並濃縮至約100ml，然後加入二特丁基二碳酸酯(12g，56mmol，leq.)。在室溫下攪拌混合物過夜，然後濃縮。粗油狀物進行色譜分離(1∶1乙酸乙酯/己烷)，得到1-特丁氧基羰基-6-羥基-2-(甲氧基羰基乙基)苯並咪唑，其為無色固體，5g(產率42％)。
製備例3式(5)化合物A、將DEAD(0.60ml，3.80mmol)加至25℃的1-特丁氧基羰基-6-羥基-2-異丙基苯並咪唑(690mg，2.30mmol)、1-特丁氧基羰基-4-羥基哌啶(925mg，4.60mmol)、三苯基膦(904mg，3.45mmol)和THF(5ml)溶液中。攪拌12小時後，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯(1∶1)對所得油狀物進行色譜分離(二氧化矽，100g)，得到1-特丁氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-2-異丙基苯並咪唑。
B、按類似的方法製備以下式(5)化合物1-特丁氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑；1-特丁氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-2-甲基苯並咪唑；1-特丁氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-2-三氟甲基苯並咪唑；1-特丁氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-2-乙基苯並咪唑；1-特丁氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-2-丙基苯並咪唑；1-特丁氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-2-丁基苯並咪唑；1-特丁氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-2-異丁基苯並咪唑；1-特丁氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-2-特丁基苯並咪唑；和1-特丁氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-2-異丙基-4-甲氧基苯並咪唑。
製備例4式(8)化合物A、在乾冰/丙酮浴中將1-特丁氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-2-異丙基苯並咪唑(425mg，0.92mmol)和甲醇(10ml)的溶液冷卻，然後吹入NH3(g)。將反應燒瓶密封，並加熱至50℃ 12小時。真空除去溶劑。用乙酸乙酯在二氧化矽(50g)上對所得油狀物進行色譜分離，得到澄清油狀物(式(6)化合物)。在該油狀物和DMF(15ml)的溶液中添加氫化鈉(28.0mg，0.70mmol)。攪拌該溶液1小時，然後加入7-溴甲基-2-萘甲腈(178mg，0.72mmol)。攪拌20小時後，將反應混合物傾倒至水(50ml)中。水層用乙酸乙酯(2×60ml)萃取。有機層用鹽水(50ml)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)，濃縮。用乙酸乙酯在二氧化矽(50g)上對所得油狀物進行色譜分離，得到6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-2-異丙基-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯並咪唑和5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-2-異丙基-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯並咪唑的1∶1混合物。
B、按類似方法製備以下式(8)化合物6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)苯並咪唑和5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)苯並咪唑；6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基苯並咪唑和5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基苯並咪唑；6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)-2-三氟甲基苯並咪唑和5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)-2-三氟甲基苯並咪唑；6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)-2-乙基苯並咪唑和5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)-2-乙基苯並咪唑；6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)-2-丙基苯並咪唑和5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)-2-丙基苯並咪唑；6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)-2-丁基苯並咪唑和5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)-2-丁基苯並咪唑；6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)-2-異丁基苯並咪唑和5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)-2-異丁基苯並咪唑；6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)-2-特丁基苯並咪唑和5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)-2-特丁基苯並咪唑；6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)-2-異丙基-4-甲氧基苯並咪唑和5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)-2-異丙基-4-甲氧基苯並咪唑；6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基-1-(4-氰基萘-1-基)苯並咪唑；6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)((甲氧基羰基)甲基)氨基-1-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基苯並咪唑；6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)(3-(甲氧基羰基)丙-1-基)氨基-1-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基苯並咪唑；6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)(2-(甲氧基羰基)丙-1-基)氨基-1-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基苯並咪唑；5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)(2-(甲氧基羰基)丙-1-基)氨基-1-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基苯並咪唑；6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基-2-甲基-5-硝基-1-(4-氰基萘-1-基)苯並咪唑；和6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基-2-異丙基-5-硝基-1-(4-氰基萘-1-基)苯並咪唑。
製備例5式(10)化合物向在乾冰/丙酮浴中冷卻的1，3，5-三氟-2-硝基苯(25.0g，141mmol)和THF(30ml)溶液中吹入NH3(g)。飽和後，密封反應試管，並溫熱至室溫。攪拌12小時後，過濾反應混合物，濾液濃縮，得到黃色油狀物。將該黃色油狀物溶解在甲醇(150ml)中。1小時後，加入甲醇鈉(27.0g，500mmol)。反應混合物攪拌3小時，然後加入水(500ml)。用乙酸乙酯(3×700ml)洗滌混合物。有機層用鹽水(50ml)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)，濃縮，得到紅色固體的3，5-二甲氧基-2-硝基苯胺。
製備例6式(11)化合物A、在3，5-二甲氧基-2-硝基苯胺(55.0g，321mmol)和吡啶(400ml)的溶液中加入異丁醯基氯(41.0ml，391mmol)。攪拌16小時後，真空濃縮反應混合物。所得油狀物在水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)之間分配。水層用另外的乙酸乙酯(2×200ml)萃取。有機層用鹽水(50ml)洗滌，然後乾燥(硫酸鎂)，濃縮。用己烷/乙酸乙酯於5℃下重結晶所得固體。在黃色晶體的漿液中加入4N鹽酸(200ml)和乙醇(250ml)、10％Pd/C(1.30g)。將漿液置於50psi的氫氣(g)下，並搖晃4小時。過濾混合物，濃縮濾液，得到一白色固體。將該白色固體溶解在2N鹽酸(200ml)，然後回流4小時。反應混合物濃縮。將所得固體溶解在48％HBr(100ml)和水(100ml)中，然後回流15小時。將反應混合物冷卻至室溫，然後濃縮。將固體溶解在水(200ml)中，並中和(碳酸氫鉀)。水層用正丁醇(3×500ml)萃取。有機層用鹽水(50ml)洗滌，用活性炭處理，然後濃縮，得到式(11)化合物4，6-二羥基-2-異丙基苯並咪唑。
B、另外，回流4，6-二甲氧基-2-異丙基苯並咪唑(12.70g，57.66mmol)和48％HBr(100ml)的溶液3小時，然後將溶液冷卻至室溫，並濃縮。所得固體溶解在水(100ml)中，然後中和(碳酸氫鈉)。形成棕色沉澱物，用過濾分離。將沉澱物溶解在甲醇(100ml)中，用活性炭處理，然後濃縮，得到棕色固體6-羥基-2-異丙基-4-甲氧基苯並咪唑。
製備例7式(12)和(13)化合物在4，6-二羥基-2-異丙基苯並咪唑(36.0g，113mmol)、咪唑(35.0g，514mmol)和DMF(200ml)的混合物中加入特丁基二甲基甲矽烷基氯(40.0g，265mmol)。暗色混合物攪拌10小時，然後在水(500ml)和乙酸乙酯(500ml)之間分配。水層用另外的乙酸乙酯(2×500ml)萃取。合併的有機層用鹽水(100ml)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)，用活性炭處理，並濃縮，得到暗色油狀4，6-二(四丁基二甲基甲矽烷基)氧-2-異丙基苯並咪唑。將該油狀物(12.2g，29mmol)溶解在DMF(150ml)中，並用氫化鈉(1.76g，44.0mmol)處理。4小時後，將反應混合物置於冰浴中，並滴加溴代乙酸甲酯(1.50ml，15.8mmol)。攪拌反應混合物40分鐘，然後加入第二部分的溴代乙酸甲酯(1.20ml，12.6mmol)。攪拌20分鐘後，將反應混合物加至水(300ml)中。水層用乙酸乙酯(3×300ml)萃取。合併的有機層用鹽水(50ml)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)，濃縮，得到一油狀物。用己烷/乙酸乙酯(1∶1)對該油狀物進行色譜分離(二氧化矽，500g)，得到2-異丙基-4-(羧基)甲基-6-(四丁基二甲基-甲矽烷基)氧苯並咪唑。
製備例8式(14a)化合物
A、在2-異丙基-4-(羧基)甲氧基-6-(四丁基二甲基-甲矽烷基)氧苯並咪唑(9.00g，18.7mmol)和THF(100ml)的混合物中加入二特丁基二碳酸酯(23.0g，105mmol)。反應混合物回流7小時。冷卻至室溫後，濃縮。所得油狀物用己烷/7酸乙酯(2∶1)進行色譜(500g二氧化矽)純化，得到澄清油狀物。將該油狀物之TFH(300ml)溶液(0.01M)置於冰浴中。幾分鐘後，加入四丁基氟化銨(8.00ml，1.0M的溶液，8mmol)。反應混合物攪拌幾分鐘，然後在水(300ml)和乙醚(300ml)之間分配該反應混合物。水層用另外的乙醚(2×300ml)萃取。合併的有機層用鹽水(50ml)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)，濃縮，得到一黃色油狀物。用乙醚進行色譜分離(10g二氧化矽)，得到1-特丁氧基羰基-2-異丙基-4-(羧基)甲氧基-6-羥基苯並咪唑。
B、另外，在6-羥基-2-異丙基-4-甲氧基苯並咪唑(3.44g，18mmol)、THF(50ml)和水(50ml)的混合物中加入二特丁基二碳酸酯(8.00g，37mmol)。混合物回流16小時。然後用乙酸乙酯(3×50ml)萃取反應混合物。有機層用鹽水洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)，濃縮。用己烷/乙酸乙酯(1∶1)對所得油狀物進行色譜分離(10g二氧化矽)，得到1-特丁氧基羰基-6-羥基-2-異丙基-4-甲氧基苯並咪唑。
製備例9式(16)化合物在1升的燒瓶中，將2，4，6-三氟-2-硝基苯(8.2ml，70mmol，1.1eq.)加至500ml無水乙腈中，然後將溶液冷卻至-10℃。通過另外的導管在氮氣下緩慢(約20分鐘)加入合併在一起的二異丙基乙基胺(33ml，191mmol，3eq.)和異3-哌啶甲酸乙酯(10g，64mmol，1eq.)。反應混合物幾乎立即變為黃色，然後將其緩慢溫熱至20℃。在20℃下放置5小時後，薄層色譜分析表明反應基本上完全(95/5己烷/乙酸乙酯)。真空除去乙腈，然後將所得黃色油狀物溶解在1升乙酸乙酯中。用水(3×100ml)、鹽水(1×300ml)洗滌該溶液，用硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到20g黃色油狀物。通過1H NMR鑑定該物質為6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-2，4-二氟-1-硝基苯。
製備例10式(17)化合物將6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-2，4-二氟-1-硝基苯(20g，64mmol，1eq)溶解在300ml無水乙腈中，然後將溶液冷卻至-10℃。通過另外的導管在氮氣下緩慢(約20分鐘)加入合併在一起的二異丙基乙基胺(33ml，191mmol，3eq.)和苄胺(7ml，64mmol，1eq.)。反應混合物幾乎立即變為黃色，然後將其緩慢溫熱至20℃。在20℃下放置48小時後，薄層色譜分析表明反應已進行了一半。將反應混合物加熱至50℃24小時，冷卻，真空除去乙腈，然後將所得桔黃色油狀物溶解在1升乙酸乙酯中。用水(3×100ml)、鹽水(1×300ml)洗滌該溶液，用硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到20g桔黃色油狀物。色譜分離(95/5己烷/乙酸乙酯)得到12g(產率48％)2-N-苄胺基-6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-4-氟-1-硝基苯。
製備例11式(18)化合物將2-N-苄胺基-6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-4-氟-1-硝基苯(11g，27mmol，1eq)加至200ml無水甲醇中，然後於氮氣下在該混合物中緩慢(約20分鐘)加入甲醇鈉(5.0g)之100ml甲醇溶液。加熱反應混合物，回流16小時，冷卻，真空除去甲醇，將所得紅色固體溶解在1升乙酸乙酯中。用水(3×100ml)、鹽水(1×300ml)洗滌該溶液，用硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到暗紅色油狀物。色譜分離(10-50％乙酸乙酯之己烷溶液)得到4.3g(產率38％)2-N-苄胺基-6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-1-硝基苯。
製備例12式(19)化合物將2-N-苄胺基-6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-1-硝基苯(4.3g，10mmol，1eq)溶解在100ml甲醇中，在該混合物中加入幾克10％Pd/c(溼Degussa類型)，然後再加入50ml 4N鹽酸。在50psi下將混合物氫化2小時，用硅藻土過濾出固體；濃縮濾液，得到淡褐色固體。通過1H NMR鑑別二胺(量，產率)的鹽酸鹽形式，為1，2-二氨基-6-(4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯。
實施例13式(20)化合物將1，2-二氨基-6-(4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯(3.7g，10mmol，1eq)溶解在100ml無水吡啶中，然後在0℃下向該混合物加入異丁醯基氯(2.2ml，20mmol，2eq)。使混合物緩慢升溫至20℃，並攪拌過夜。真空除去吡啶，將殘留物溶解在500ml乙酸乙酯中。用水(3×100ml)、鹽水(1×300ml)洗滌該溶液，用硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到3.5g(產率87％)暗棕色殘留物。用1H NMR鑑定該物質為1，2-二((1-甲基乙基)羰基)氨基-6-(4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯。將該殘留物(3.5g，10mmol，1eq)溶解在100ml 4N鹽酸中，回流混合物過夜。真空除去鹽酸，用飽和的碳酸氫鈉水溶液將殘留物中和至pH為7。真空除去水，用THF(4×100ml)研磨殘留物。合併THF餾份，用硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到2.5g(69％產率)的暗色固體。用1HNMR鑑別該物質為2-異丙基-4-(4-(羧基)哌啶-1-基)-6-甲氧基苯並咪唑。
製備例14式(21)化合物將4-(4-(羧基)哌啶-1-基)-6-甲氧基-2-異丙基苯並咪唑(2.5g，7.4mmol，1eq)溶解在60ml 48％HBr中，回流混合物3小時。真空除去HBr，將殘留物溶解在200ml甲醇中，再向該混合物中添加20ml濃硫酸。過夜回流所述混合物。抽提出甲醇，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和殘留物至pH為7。真空除去水，並用THF(4×100ml)研磨殘留物。合併的THF餾份用硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到2g暗紅色油狀物。用1H NMR鑑定該物質為4-(4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)-6-羥基-2-異丙基苯並咪唑(仍保留一些甲氧基產物)。色譜分離(2.5∶1乙酸乙酯∶己烷)得到所希望的無色固體產物800mg(產率32％)。
製備例15式(22)化合物將4-(4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)-6-羥基-2-異丙基苯並咪唑(800mg，2.4mmol，1eq)溶解在20ml THF中，向該溶液添加二特丁基二碳酸酯(520mg，2.4mmol，1eq.)，回流所得混合物。薄層色譜表明反應進行緩慢，因此在3天的回流過程中添加幾個1eq.等份的二特丁基二碳酸酯。冷卻反應物，真空除去THF，殘留物用色譜分離(4∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到無色固體1-特丁氧基羰基-4-(4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)-6-羥基-2-異丙基苯並咪唑590mg(產率59％)。
製備例16式(25)化合物用碳酸氫鈉水溶液將THF(1L)中的2-甲基-5，6-二羥基苯並咪唑(100g)鹼化至pH為8，向所得溶液中添加二特丁基二碳酸酯(104g)。攪拌3小時後，除去THF，稀釋殘留物水溶液，並用乙酸乙酯萃取。有機層乾燥，濃縮，得到白色固體1-特丁氧基羰基-2-甲基-5，6-二羥基苯並咪唑。
製備例17式(26)和(27)的化合物在1-特丁氧基羰基-2-甲基-5，6-二羥基苯並咪唑(12g)之DMF(100ml)溶液中添加咪唑(6.5g)和特丁基二甲基甲矽烷基氯(7.5g)，並劇烈攪拌。攪拌1小時後，在乙酸乙酯和水之間分配反應混合物。乾燥有機層，並濃縮，得到1-特丁氧基羰基-2-甲基-5-(特丁基二甲基甲矽烷基)氧-6-羥基苯並咪唑、1-特丁氧基羰基-2-甲基-6-(特丁基二甲基甲矽烷基)氧-5-羥基苯並咪唑和1-特丁氧基羰基-2-甲基-5，6-二((特丁基二甲基甲矽烷基)氧)-苯並咪唑的混合物。將該混合物溶解在THF(150ml)中，然後在該溶液中添加N-特丁氧基羰基-4-羥基-哌啶(12g)、三苯基膦(15g)，然後滴加DEAD(10ml)。在室溫下攪拌1小時後，除去溶劑，純化殘留物，用矽膠色譜(己烷/乙酸乙酯，梯度)分離配向異構體，得到1-特丁氧基羰基-2-甲基-5-(特丁基二甲基甲矽烷基)氧-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑、1-特丁氧基羰基-2-甲基-6-(特丁基二甲基甲矽烷基)氧-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑和1-特丁氧基羰基-2-甲基-5，6-二((特丁基甲基甲矽烷基)氧)-苯並咪唑。
製備例18式(28)和(29)的化合物於0℃下在1-特丁氧基羰基-2-甲基-5-(特丁基二甲基甲矽烷基)氧-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑(5g)之甲醇(100ml)溶液中吹入氨氣。在室溫下在密封的容器中攪拌12小時後，濃縮反應混合物，並乾燥，得到2-甲基-5-羥基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑(式(28)的化合物)。將所得產物溶解在DMF中，然後添加咪唑(0.66g)和(特丁基二甲基甲矽烷基)氯(1.5g)。在室溫攪拌1小時後，用乙酸乙酯和水分配反應混合物。乾燥有機層，濃縮，並用矽膠色譜(己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇，梯度)純化，得到2-甲基-5-(特丁基二甲基甲矽烷基)氧-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑。
製備例19式(30)的化合物於室溫下在2-甲基-5-(特丁基二甲基甲矽烷基)氧-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑(6.6g)之DMF(50ml)溶液中添加氫化鈉(0.65g)。在室溫下攪拌30分鐘後，加入7-溴甲基-2-萘甲腈(3.88g)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在乙酸乙酯和水之間分配反應混合物。乾燥有機層，濃縮，並用矽膠色譜(己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇，梯度)純化，得到2-甲基-5-(特丁基二甲基甲矽烷基)氧-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯並咪唑和2-甲基-6-(特丁基二甲基甲矽烷基)氧-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯並咪唑。
製備例20式(31)的化合物於室溫下在2-甲基-5-(特丁基二甲基甲矽烷基)氧-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯並咪唑(3g)之THF(50ml)溶液中添加四丁基氟化銨(3ml，1M)。在室溫下攪拌30分鐘後，除去溶劑。在乙酸乙酯和水之間分配反應混合物。有機層乾燥並濃縮，得到2-甲基-5-羥基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯並咪唑。
製備例21式(32)的化合物A、於室溫下在2-甲基-5-羥基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯並咪唑(1.11g)之DMF(50ml)溶液中添加氫化鈉(0.15g)。在室溫下攪拌30分鐘後，加入溴代乙酸乙酯(0.4ml)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，然後在乙酸乙酯和水之間分配該反應混合物。乾燥有機層，濃縮，並用矽膠色譜(己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇，梯度)純化，得到2-甲基-5-(乙氧基羰基甲氧基)-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯並咪唑。
B、按類似的方法製備以下的式(32)化合物2-甲基-5-(1-(甲氧基羰基)乙氧基)-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯並咪唑；2-甲基-5-(4-(甲氧基羰基)苄氧基)-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯並咪唑；和2-甲基-5-(3-(甲氧基羰基)苄氧基)-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯並咪唑；製備例22式(33)的化合物於室溫下在2-甲基-6-(特丁基二甲基甲矽烷基)氧-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯並咪唑(3g)之THF(50ml)溶液中添加四丁基氟化銨(4ml，1M)。在室溫下攪拌30分鐘後，除去溶劑。在乙酸乙酯和水之間分配反應混合物。有機層乾燥並濃縮，並通過矽膠色譜(己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇，梯度)純化，得到2-甲基-6-羥基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯並咪唑。
製備例23式(34)的化合物在2-甲基-6-羥基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯並咪唑(2.8g)之THF(50ml)溶液中首先加入N-苄氧羰基-4-羥基哌啶(1.7g)、三苯基膦(1.9g)，然後滴加DEAD(1.2ml)。在室溫攪拌1小時後，除去溶劑，並通過矽膠色譜(己烷/乙酸乙酯，梯度)分離殘留物，得到2-甲基-6-(N-(苄氧羰基)哌啶-4-基氧)-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯並咪唑。
製備例24式(35)和(36)的化合物在2-甲基-6-(N-(苄氧羰基)哌啶-4-基氧)-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯並咪唑(4g)之二氯甲烷/甲醇(100ml，體積比為9∶1)溶液中添加三氟乙酸(20ml)。在室溫下攪拌6小時後，濃縮反應混合物，以得到2-甲基-6-(哌啶-4-基氧)-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯並咪唑的三氟乙酸鹽(式(35)的化合物)。將所得化合物溶解在THF(50ml)中，然後添加溴代乙酸乙酯(0.72ml)和碳酸鉀(5g)。在室溫下攪拌1小時後，在乙酸乙酯和水之間分配有機層，並通過矽膠色譜(己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇，梯度)純化，得到2-甲基-6-(N-(乙氧羰基-甲基)哌啶-4-基氧)-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯並咪唑。
製備例25式(38)的化合物A、於室溫下在5-氨基-2-甲氧基羰基苯酚(60g)之吡啶(200ml)溶液中加入乙酸酐(70ml)。在室溫下攪拌14小時後，除去溶劑，得到5-乙醯胺基-2-甲氧基羰基-1-乙醯氧基苯。
B、按類似的方法製備以下的式(38)化合物5-(2-甲基-1-氧丙基)氨基-2-甲氧基羰基-1-(2-甲基-1氧丙基)苯製備例26式(39)的化合物A、於室溫下在5-乙醯胺基-2-甲氧基羰基-1-乙醯氧基苯(20g)之三氟乙酸溶液(150ml)中加入硝酸(5ml)。在室溫下攪拌2小時後，除去溶劑。所得殘留物用乙酸乙酯重結晶，得到5-乙醯胺基-4-硝基-2-甲氧基羰基-1-羥基苯和5-乙醯胺基-6-硝基-甲氧基羰基-1-羥基苯的混合物。
B、按類似的方法製備以下的式(39)化合物5-(2-甲基-1-氧丙基)氨基-4-硝基-2-甲氧基羰基-1-羥基苯；和5-(2-甲基-1-氧丙基)氨基-6-硝基-2-甲氧基羰基-1-羥基苯。
製備例27式(41)的化合物A、在5-乙醯胺基-4-硝基-2-甲氧基羰基-1-羥基苯和5-乙醯胺基-6-硝基-2-甲氧基羰基-1-羥基苯(15g)之甲醇(50ml)溶液中添加Pd/C(10g)。所得混合物在50psi下氫化3小時，直到不再吸收氫氣。過濾除掉催化劑，濾液濃縮，得到5-乙醯胺基-4-氨基-2-甲氧基羰基-1-羥基苯和5-乙醯胺基-6-氨基-2-甲氧基羰基-1-羥基苯的混合物。在乙酸(200ml)中回流該混合物2小時。除去乙酸後，在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液之間分配殘留物。有機層乾燥，濃縮，得到2-甲基-6-羥基-5-甲氧基-羰基苯並咪唑和2-甲基-4-羥基-5-甲氧基-羰基苯並咪唑的混合物。
B、按類似的方法製備以下的式(41)化合物2-異丙基-6-羥基-5-甲氧基羰基苯並咪唑。
製備例28式(42)的化合物在2-甲基-6-羥基-5-甲氧基羰基苯並咪唑和2-甲基-4-羥基-5-甲氧基羰基苯並咪唑的混合物(7.2g)之THF(50ml)溶液中添加二特丁基二碳酸酯(7.6g)和三乙基胺(5ml)。在50℃下攪拌6小時後，除去溶劑，用乙酸乙酯研磨殘留物，然後過濾，得到1-特丁氧基羰基-2-甲基-6-羥基-5-甲氧基羰基苯並咪唑和1-特丁氧基羰基-2-甲基-4-羥基-5-甲氧基羰基苯並咪唑。
製備例29式(43)的化合物在1-特丁氧基羰基-2-甲基-5-羥基-6-甲氧基羰基苯並咪唑和1-特丁氧基羰基-2-甲基-6-羥基-5-甲氧基羰基苯並咪唑的混合物(3.7g)之THF(50ml)溶液中首先添加N-特丁氧基羰基-4-羥基哌啶(3.2g)、三苯基膦(4.2g)，然後滴加DEAD(2.5ml)。在室溫下攪拌4天後，除去溶劑，然後通過矽膠色譜(己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇，梯度)分離殘留物，得到1-特丁氧基羰基-2-甲基-5-甲氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑和1-特丁氧基羰基-2-甲基-6-甲氧基羰基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑的混合物。
製備例30式(44)和(45)的化合物於0℃下在1-特丁氧基羰基-2-甲基-5-甲氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑和1-特丁氧基羰基-2-甲基-6-甲氧基羰基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑的混合物(2.5g)之甲醇(50ml)溶液中吹入氨氣。在室溫下攪拌2小時後，濃縮反應混合物。所得殘留物用矽膠色譜(己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇，梯度)純化，得到2-甲基-5-甲氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑。將該化合物(0.6g)溶解在DMF(20ml)中，然後在室溫下添加氫化鈉(0.075g)。在室溫下攪拌30分鐘後，在0℃下加入7-溴甲基-2-萘甲腈(0.5g)。在室溫下攪拌反應混合物半小時。用乙酸乙酯和水分配反應混合物。有機層乾燥，濃縮，得到1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-甲氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑和1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-甲氧基羰基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑按2∶1的混合物。
製備例31式(46)的化合物於0℃下在3，5-二硝基-1羧基-2-氯苯(53g)之乙腈(500ml)和三乙胺(100ml)溶液中滴加苄胺。反應可在溫熱至室溫條件下進行，並在室溫下攪拌1小時。減壓除去溶劑，得到粗產物，3，5-二硝基-1-羧基-2-(苄基)氨基苯。將該產物溶解在甲醇/12N鹽酸(400ml，體積比3∶1)中，然後在60psi下氫化3小時，直至不再吸收氫氣。減壓除去溶劑，得到粗產物，2，3，5-三氨基-1-羧基苯。將該產物溶解在吡啶(400ml)中，然後添加異丁酸酐(200ml)，在室溫下攪拌反應混合物14小時。減壓除去溶劑，得到粗產物，2，3，5-三(異丙基羰基氨基)-1-羧基苯。在甲醇/12N鹽酸(500ml，體積比為4∶1)中回流上述產物16小時，然後減壓除去溶劑，得到所希望的產物，2-異丙基-4-甲氧基羰基-6-氨基苯並咪唑。
製備例32式(48)的化合物於室溫下在2-異丙基-4-甲氧基羰基-6-氨基苯並咪唑之甲醇/乙酸(300ml，體積比為2∶1)溶液中加入N-特丁氧基羰基-4-哌啶酮(80g)，然後再加入NaCNBH4(9g)。在室溫下攪拌1小時後，除去溶劑，所得殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。有機層乾燥，濃縮，然後用矽膠色譜(己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇，梯度)純化，得到泡沫狀的2-異丙基-4-甲氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)苯並咪唑。
製備例33式(49)的化合物於室溫下在2-異丙基-4-甲氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)苯並咪唑(3.3g)之DMF(200ml)溶液中添加氫化鈉(0.35g)。在室溫下攪拌30分鐘後，將反應燒瓶冷卻至-10℃，並加入7-溴甲基-2-萘甲腈(2.2g)。反應可在溫熱至室溫條件下進行，並在室溫下攪拌15小時。反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機層乾燥，濃縮，然後用矽膠色譜(己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇，梯度)純化，得到1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-甲氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)苯並咪唑和1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-7-甲氧基羰基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)苯並咪唑。
製備例34式(51)的化合物於0℃在5-氨基苯並咪唑(5.2g，40mmol)、N-特丁氧基羰基-4-哌啶酮(8.0g，40mmol)和乙酸(3ml)之甲醇(250ml)和二氯甲烷(50ml)溶液中添加氰基硼氫化鈉(3.77g，60mmol)。在0℃下攪拌該溶液20分鐘，並使其在溫熱至室溫條件下反應。在12小時後，在乙酸乙酯和水之間分配反應混合物，乾燥(硫酸鎂)，然後用7％的甲醇在二氯甲烷中的溶液在矽膠上進行色譜分離，得到9.47g(77％)的5-((N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)苯並咪唑。
製備例35式(52)和(54)的化合物
A、於0℃下在5-((N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)苯並咪唑(1.50g，4.75mmol)之DMF(30ml)溶液中添加氫化鈉(210mg.5.2mmol)。攪拌該溶液半小時，然後加入甲苯磺醯氯(1.0g，5.2mmol)。反應混合物在0℃下攪拌1小時，然後在乙酸乙酯和水之間分配，乾燥(硫酸鎂)，濃縮至油狀，得到1-甲苯磺醯基-5-((N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)苯並咪唑及其配向異構體--1-甲苯磺醯基-6-((N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)苯並咪唑。所得油狀物溶解在DMF(30ml)中，然後加入碳酸鉀(4g)和碘甲烷(3ml)。於室溫下12小時後，反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配，乾燥(硫酸鎂)，濃縮至油狀，得到1-甲苯磺醯基-5-((N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)苯並咪唑及其相應的配向異構體。將它們溶解在甲醇(80ml)中，並加入氫氧化鈉(0.3g，7.5mmol)。於室溫下1小時後，真空除去甲醇，以5-10％甲醇之二氯甲烷溶液為洗脫液在矽膠上色譜分離回收產物，得到473mg(30％)5-((N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)苯並咪唑。
B、按類似的方法，在1-甲苯磺醯基-2-甲基-5-((N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)苯並咪唑(2.7g，5.58mmol)之DMF(15ml)溶液中添加碳酸鉀(3.58g，28mmol)和3-溴-2-亞甲基-丙酸甲酯(1g，5.58mmol)。在室溫下攪拌該溶液12小時，然後在乙酸乙酯和水之間分配，乾燥(硫酸鎂)，濃縮，得到包含1-甲苯磺醯基-2-甲基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)((2-甲氧基羰基)丙-2-烯-1-基)氨基苯並咪唑以及痕量的起始物和DMF的泡沫。
C、在上述B段的產物--1-甲苯磺醯基-2-甲基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)((2-甲氧基羰基)丙-2-烯-1-基)氨基苯並咪唑(2.5g)之乙醇(100ml)和乙酸乙酯(30ml)溶液中加入Raney鎳(1ml，50％水漿液)，並用氫氣(20psi)處理。6小時後，過濾除去催化劑，濾液乾燥(硫酸鎂)，並濃縮，得到1.5g固體的1-甲苯磺醯基-2-甲基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)(2-(甲氧基羰基)丙-1-基)氨基苯並咪唑。
D、於0℃下在1-甲苯磺醯基-2-甲基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基苯並咪唑(6.1g，12.1mmol)和三乙胺(3.4ml，24mmol)之二氯甲烷(30ml)溶液中添加乙基琥珀醯氯(2.1ml，14.5mmol)。2.5小時後，過濾溶液，用水和1M氫氧化鈉萃取，得到1-甲苯磺醯基-2-甲基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)((2-(乙氧基羰基)乙基)羰基)氨基苯並咪唑。
E、按與上述A段相類似的方法，其中化合物用氫氧化鈉的甲醇溶液處理，製備以下的式(55)化合物2-甲基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)(2-(甲氧基羰基)丙-1-基)氨基苯並咪唑；2-甲基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)((甲氧基羰基)甲基)氨基苯並咪唑；2-甲基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)((2-(乙氧基羰基)乙基)羰基)氨基苯並咪唑；和2-甲基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)(3-(甲氧基羰基)丙-1-基)氨基苯並咪唑。
製備例36式(56)的化合物在1，2-二氨基-4-甲氧基苯(50g)之吡啶(400ml)溶液中添加異丁醯氯(100ml)。3小時後，真空除去溶劑，固體在二氯甲烷和水之間分配。有機層濃縮，並溶解在4N鹽酸中，然後加熱回流過夜。將溶液濃縮至油狀，用碳酸氫鈉中和，再濃縮至固體。用THF洗滌該固體，得到2-異丙基-5-甲氧基-6-硝基苯並咪唑(29g)。
製備例37式(57)的化合物A、將2-異丙基-5-甲氧基苯並咪唑(50g)溶解在150ml TFA中，在該混合物中加入5ml的90％硝酸。攪拌反應混合物過夜，真空除去溶劑，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至pH為7。用乙酸乙酯(4×100ml)萃取殘留物。合併乙酸乙酯餾份，用硫酸鈉乾燥，並濃縮，得到暗色殘留物。色譜分離(3％甲醇/二氯甲烷)得到黃色固體2-異丙基-4-硝基-5-甲氧基苯並咪唑24g。還得到25g的2-異丙基-5-硝基-6-甲氧基苯並咪唑。
B、按類似的方法製備以下的式(57)化合物2-甲基-4-硝基-5-甲氧基苯並咪唑；和2-甲基-5-硝基-6-甲氧基苯並咪唑。
C、另外，在2-異丙基-5-甲氧基苯並咪唑(50g)之三氟鹽酸(150ml)溶液中於室溫下加入發煙硝酸(15ml)。攪拌反應過夜，真空除去溶劑，殘留物中加入碳酸鉀。水層用乙酸乙酯萃取，有機層乾燥，並濃縮，得到配向異構體的混合物，即2-異丙基-6-甲氧基-5-硝基苯並咪唑和2-異丙基-4-硝基-5-甲氧基苯並咪唑(3∶1)。色譜分離(3％甲醇/二氯甲烷)配向異構體，得到2-異丙基-6-甲氧基-5-硝基苯並咪唑(24g)。
製備例38式(58)的化合物A、將2-異丙基-6-甲氧基-5-硝基苯並咪唑(17g)之濃HBr(300ml)溶液回流7小時，然後真空除去溶劑。殘留物中加入碳酸鉀，並用乙酸乙酯萃取。有機層乾燥，濃縮，得到2-異丙基-6-羥基-5-硝基苯並咪唑以及HBr加成物(約2∶1)。
B、按類似的方法製備以下的式(58)化合物2-甲基-6-羥基-5-硝基苯並咪唑；2-甲基-5-羥基-4-硝基苯並咪唑；和2-異丙基-5-羥基-4-硝基苯並咪唑。
製備例39式(59)化合物A、於室溫下在2-異丙基-6-羥基-5-硝基苯並咪唑及其HBr加成物(15g)、N-特丁氧基羰基-4-羥基哌啶(17.7g)、三苯基膦(23.1g)和THF(150ml)中加入DEAD(14ml)。4小時後，真空除去溶劑，使用色譜(3％甲醇/二氯甲烷)從粗產物中回收產物，得到2-異丙基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-6-硝基苯並咪唑(16.5g)。
B、按類似的方法製備以下的式(59)化合物2-甲基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-5-硝基苯並咪唑；2-甲基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-4-硝基苯並咪唑；和2-異丙基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-4-硝基苯並咪唑。
製備例40式(60)的化合物A、在2-異丙基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-5-硝基苯並咪唑(16.5g)之DMF(50ml)溶液中於0℃下加入氫化鈉(2.45g)。40分鐘後，加入7-溴甲基-2-萘甲腈(11g)，將反應混合物在冰箱中(-35℃)過夜。在乙酸乙酯和水之間分配反應混合物，有機層乾燥，並濃縮至油狀。用2％甲醇/二氯甲烷在矽膠上分離產物，得到1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-5-硝基苯並咪唑和1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-6-硝基苯並咪唑的混合物(2.5∶1，16.5g)。
B、按類似的方法製備以下的式(60)化合物1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-5-硝基苯並咪唑；1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-7-硝基苯並咪唑；和1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-7-硝基苯並咪唑。
製備例41式(61)的化合物
A、將1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-7-硝基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑(12g，21mmol，1eq.)溶解在400ml無水吡啶中，並在其中加入二水氯化錫(II)(71g，315mmol，15eq.)，形成細的懸浮液。將該漿液加熱至50℃14小時。抽提除去吡啶，在1升乙酸乙酯中研磨所形成的鹽。由硅藻土過濾除去鹽，濃縮濾液，得到棕色油狀物。色譜分離(3/2乙酸乙酯/己烷)得到7.6g(67％產率)的棕色泡沫狀1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-7-氨基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑。
B、另外，在1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-6-硝基苯並咪唑和1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-5-硝基苯並咪唑(16.5g)之三乙胺(100ml)和吡啶(50ml)溶液中添加一水合二氯化錫(32.7g)。反應混合物溫熱至60℃3小時，然後真空除去溶劑。將固體溶解在乙酸乙酯中，並過濾。真空除去乙酸乙酯，用5％甲醇/二氯甲烷在矽膠上分離產物，得到1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-5-氨基苯並咪唑(5.7g)。
C、按類似的方法製備以下的式(61)化合物1-(4-氰基萘-1-基)電基-2-甲基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-5-氨基苯並咪唑。
製備例42式(62)的化合物A、將1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-7-氨基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑(5.5g，10mmol，1eq.)溶解在50ml DMF中，並向其中加入溴代乙酸乙酯(1.2ml，12mmol，1.2eq.)，然後加入碳酸鉀(1.4g，1.2eq.)。在20℃下攪拌反應混合物2天。TLC表明反應幾乎完全。真空除去乙酸乙酯，用色譜(3/2己烷/乙酸乙酯)分離產物，得到5g的1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-7-((甲氧基羰基)甲基)氨基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑及少量的加成物。
B、另外，在1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-5-氨基苯並咪唑(500mg)、碳酸鉀(642mg)和DMF的懸浮液中加入4-溴甲基苯甲酸甲酯(212mg)。室溫下2天後，在乙酸乙酯和水之間分配反應混合物。有機層乾燥，用2％甲醇/二氯甲烷在矽膠上分離產物，得到1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-5-(N-(4-甲氧基羰基苄基)-氨基)苯並咪唑(440mg)。
C、按類似的方法製備以下的式(62)化合物1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-5-(N-(2-甲氧基羰基乙基)氨基)苯並咪唑；1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-5-(N-(1-甲氧基羰基-1-甲基乙基)氨基)苯並咪唑；1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-5-(N-(4-甲氧基羰基苄基)氨基)苯並咪唑；和1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-5-(N-(4-甲氧基羰基苄基)氨基)苯並咪唑。
實施例1式(1a)的化合物A、在1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑和1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑(320mg，62mmol)和乙醇(10ml)於乾冰/丙酮浴中冷卻的漿液中吹入HCl(g)。在溶液飽和後，密封反應燒瓶，並在5℃下保持16小時。真空除去溶劑。將殘留物溶解在乙醇(20ml)中。在乾冰/丙酮浴中冷卻溶液，然後吹入氨氣(g)。密封反應燒瓶，然後加熱至80℃4小時。除去溶劑。在C18 Dynamax柱上用5-20％乙腈水溶液和0.1％三氟乙酸通過HPLC分離混合物，得到1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(哌啶-4-基氧)苯並咪唑三氟乙酸鹽，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，8.60(br s，2H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.14(d，1H)，7.90-7.75(m，3H)，7.60(m，1H)，7.40(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.05(s，2H)，4.70(m，1H)，3.65(七重峰，1H)，3.30-3.20(m，2H)，3.15-3.00(m，2H)，2.18-2.00(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.40(d，6H)；和1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(哌啶-4-基氧)苯並咪唑三氟乙酸鹽，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，8.60(br s，2H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.14(d，1H)，7.90-7.75(m，3H)，7.65-7.60(m，2H)，7.25(dd，1H)，6.05(s，2H)，4.70(m，1H)，3.65(七重峰，1H)，3.30-3.20(m，2H)，3.15-3.00(m，2H)，2.18-2.00(m，2H)，1.85-1.70(m，2H)，1.35(d，6H)。
B、按類似的方法製備以下化合物1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-丙基-6-(哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，8.60(br s，2H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.10(s，1H)，7.95(s，1H)，7.85(d，1H)，7.75(d，1H)，7.65(d，1H)，7.40(s，1H)，7.20(dd，1H)，5.95(s，2H)，4.70(m，1H)，3.30-3.20(m，6H)，2.18-2.00(m，2H)，1.85-1.70(m，4H)，0.90(t，3H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-丙基-5-(哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ 9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，8.60(br s，2H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.14(d，1H)，7.90-7.80(m，3H)，7.65(d，1H)，7.60(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.70(m，1H)，3.30-3.20(m，6H)，2.18-2.00(m，2H)，1.85-1.70(m，4H)，0.90(t，3H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，8.60(br s，2H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.14(d，1H)，7.80(d，1H)，7.75(s，1H)，7.60(d，1H)，7.20(s，1H)，6.85(s，1H)，6.00(s，2H)，4.70(m，1H)，4.05(s，3H)，3.60(七重峰，1H)，3.30-3.25(m，2H)，3.15-3.05(m，2H)，2.18-2.00(m，2H)，1.90-1.80(m，4H)，1.35(d，6H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-7-甲氧基-5-(哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，8.60(br s，2H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.14(d，1H)，7.80(d，1H)，7.75(s，1H)，7.60(d，1H)，6.97(s，1H)，6.80(s，1H)，6.05(s，2H)，4.80(m，1H)，3.85(s，3H)，3.60(七重峰，1H)，3.30-3.25(m，2H)，3.20-3.05(m，2H)，2.18-2.00(m，2H)，1.90-1.80(m，4H)，1.40(d，6H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，8.60(br s，2H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.10(s，1H)，7.90-7.75(s，3H)，7.70(d，1H)，7.58(s，1H)，7.20(dd，1H)，5.95(s，2H)，4.70(m，1H)，3.30-3.20(m，2H)，3.10-3.00(m，2H)，2.80(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.85-1.75(m，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，8.60(br s，2H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.10(s，1H)，7.99(s，1H)，7.95(d，1H)，7.75(d，1H)，7.65(d，1H)，7.40(s，1H)，7.20(dd，1H)，5.95(s，2H)，4.80(m，1H)，3.30-3.25(m，2H)，3.10-3.00(m，2H)，2.90(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.95-1.85(m，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-6-(哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.80(s，1H)，9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，8.60(br s，2H)，8.40(s，1H)，8.20-8.00(m，3H)，7.90-7.75(s，3H)，7.60(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.70(m，1H)，3.30-3.20(m，2H)，3.20-3.00(m，2H)，2.20-2.00(m，2H)，1.85-1.75(m，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-5-(哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.80(s，1H)，9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，8.60(br s，2H)，8.40(s，1H)，8.20-8.00(m，3H)，7.90-7.75(s，3H)，7.45(s，1H)，7.20(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，3.30-3.20(m，2H)，3.20-3.00(m，2H)，2.20-2.00(m，2H)，1.90-1.75(m，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(氨基羰基)甲氧基-6-(哌啶-4-基氧)苯並咪唑；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(氨基羰基)甲氧基-5-(哌啶-4-基氧)苯並咪唑；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(羧基)甲氧基-5-(哌啶-4-基氧)苯並咪唑；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(哌啶-3-基氧)苯並咪唑；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-(2-氨基羰基乙基)-6-(哌啶-4-基氧)苯並咪唑；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-(2-羧乙基)-6-(哌啶-4-基氧)苯並咪唑；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-乙基-6-(哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ 9.40(s，2H)，9.20(s；2H)，8.50(br s，1H)，8.40(s，1H)，8.20-8.05(m，2H)，7.90-7.80(m，3H)，7.65(d，1H)，7.60(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.70(m，1H)，3.30-3.00(m，6H)，2.10-2.00(m，2H)，1.90-1.70(m，2H)，1.35(t，3H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-乙基-5-(哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，8.60(br s，1H)，8.40(s，1H)，8.15(d，1H)，8.10(d，1H)，7.90(s，1H)，7.85(d，1H)，7.75(d，1H)，7.60(d，1H)，7.40(s，1H)，7.20(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.70(m，1H)，3.30-3.00(m，6H)，2.10-2.00(m，2H)，1.90-1.70(m，2H)，1.35(t，3H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(羧基)甲氧基-6-(哌啶-4-基氧)苯並咪唑；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-6-(N-(哌啶-4-基)-N-(4-甲氧基羰基苄基)氨基)苯並咪唑；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-6-(N-(哌啶-4-基)-N-(4-羧基苄基)氨基)苯並咪唑；和1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(哌啶-4-基)-N-(2-(甲氧基羰基)乙基)氨基)苯並咪唑。
實施例2式(Ib)的化合物A、在1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(哌啶-4-基氧)苯並咪唑和1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(哌啶-4-基氧)苯並咪唑1∶1的混合物(288mg，0.65mmol)和乙醇(10ml)的溶液中加入三乙基胺(0.54ml，3.90mmol)和乙基乙醯亞胺基酸(320mg，2.60mmol)。攪拌16小時後，濃縮反應混合物。在C18 Dynamax柱上用5-20％乙腈水溶液和0.1％三氟乙酸通過HPLC分離混合物，得到1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑三氟乙酸鹽，1HNMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，9.15(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.20-8.10(m，2H)，7.90-7.70(m，3H)，7.60-7.50(m，2H)，7.24(d，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，3.80-3.40(m，5H)，2.28(s，3H)，2.05(m，2H)，1.80(m，2H)，1.30(d，6H)；和1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑三氟乙酸鹽，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，9.10(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.20-8.00(m，2H)，7.90-7.75(m，3H)，7.60(dd，1H)，7.40(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，3.80-3.65(m，3H)，3.55(m，2H)，2.30(s，3H)，2.10(m，2H)，1.80(m，2H)，1.40(d，6H)。
B、按類似的方法製備以下化合物1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ 9.40(s，2H)，9.30(s，2H)，9.15(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.20-8.05(m，2H)，7.90-7.75(m，3H)，7.65(d，1H)，7.60(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，3.80-3.65(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，2.90(s，3H)，2.25(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.80-1.65(m，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，9.10(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.20-8.00(m，2H)，7.95(s，1H)，7.80(d，1H)，7.70(d，1H)，7.65(d，1H)，7.40(s，1H)，7.20(dd，1H)，5.95(s，2H)，4.80(m，1H)，3.85-3.65(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，2.90(s，3H)，2.25(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.95-1.85(m，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-3-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.50(s，2H)，9.30(d，1H)，8.80(s，1H)，8.40(s，1H)，8.20(dd，2H)，7.80(dd，2H)，7.60(dd，2H)，7.20(d，1H)，5.90(s，2H)，4.80(m，1H)，3.90-3.40(m，4H)，2.80(s，3H)，1.95-1.50(m，6H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-乙基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.30(s，2H)，9.15(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.20-8.05(m，2H)，7.90-7.75(m，3H)，7.65(d，1H)，7.60(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，3.80-3.65(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，3.20(q，2H)，2.25(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.80-1.65(m，2H)，1.25(t，3H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-乙基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.15(d，1H)，8.10(d，1H)，7.90(s，1H)，7.85(d，2H)，7.65(d，1H)，7.40(s，1H)，7.20(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，3.80-3.65(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，3.25(q，2H)，2.30(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.90-1.70(m，2H)，1.40(t，3H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-特丁基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.10(d，1H)，7.80-7.77(m，2H)，7.70(d，1H)，7.59(s，1H)，7.25-7.20(m，2H)，6.00(s，2H)，4.60(m，1H)，3.70-3.60(m，2H)，3.50-3.40(m，2H)，2.30(s，3H)，2.10-1.90(m，2H)，1.75-1.60(m，2H)，1.48(s，9H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-特丁基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.10(s，3H)，8.60(s，1H)，8.30(s，1H)，8.18(d，1H)，8.10(d，1H)，7.80(d，1H)，7.70-7.60(m，2H)，7.45(d，1H)，7.40(s，1H)，7.20(d，1H)，6.00(s，2H)，4.60(m，1H)，3.80-3.70(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，2.30(s，3H)，2.20-2.00(m，2H)，1.90-1.60(m，2H)，1.60(s，9H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ 9.70(s，1H)，9.45(s，2H)，9.30(s，2H)，9.20(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.25-8.18(m，2H)，8.10(s，1H)，7.90-7.80(m，3H)，7.60(s，1H)，7.30(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，3.85-3.70(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，2.35(s，3H)，2.15-2.05(m，2H)，1.95-1.85(m，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ 9.80(s，1H)，9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，9.10(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.15-8.00(m，3H)，7.90-7.75(m，3H)，7.45(s，1H)，7.20(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，3.80-3.70(m，2H)，3.60-3.45(m，2H)，2.30(s，3H)，2.20-2.00(m，2H)，1.90-1.70(m，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-丙基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.30(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.14(d，1H)，7.90-7.80(m，3H)，7.65(d，1H)，7.60(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，3.80-3.65(m，2H)，3.60-3.40(m，2H)，3.20(t，2H)，2.30(s，3H)，2.18-2.00(m，2H)，1.85-1.70(m，2H)，0.90(t，3H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-丙基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ 9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.15(d，1H)，8.10(d，1H)，7.90(s，1H)，7.80(d，1H)，7.70(d，1H)，7.63(s，1H)，7.40(s，1H)，7.20(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，3.80-3.65(m，2H)，3.62-3.50(m，2H)，3.23(t，2H)，2.30(s，3H)，2.20-2.00(m，2H)，1.85-1.70(m，4H)，1.40(t，3H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-仲丁基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.10(d，1H)，7.90-7.77(m，3H)，7.65(d，1H)，7.59(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，3.80-3.70(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，3.10(d，2H)，2.30(s，3H)，2.18-2.00(m，3H)，1.85-1.70(m，2H)，0.90(d，6H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-仲丁基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.10(d，1H)，7.90(s，1H)，7.85(d，1H)，7.70(d，1H)，7.60(d，1H)，7.45(s，1H)，7.20(d，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，3.80-3.70(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，3.10(d，2H)，2.30(s，3H)，2.18-2.00(m，3H)，1.85-1.70(m，2H)，0.95(d，6H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-正丁基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.10(d，1H)，7.90-7.80(m，3H)，7.70-7.60(m，2H)，7.25(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，3.80-3.70(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，3.20(t，2H)，2.30(s，3H)，2.18-2.00(m，2H)，1.85-1.60(m，2H)，1.40(m，2H)，0.90(t，3H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-正丁基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.10(d，1H)，7.90(s，1H)，7.83(d，2H)，7.75(d，1H)，7.60(d，1H)，7.40(s，1H)，7.20(d，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，3.80-3.70(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，3.25(t，2H)，2.30(s，3H)，2.18-2.00(m，2H)，1.85-1.65(m，2H)，1.40(m，2H)，0.95(t，3H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-(2-羧乙基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.45(s，2H)，9.39(s，2H)，9.20(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.10(dd，2H)，7.80(d，1H)，7.70(dd，3H)，7.45(s，1H)，7.10(d，1H)，5.90(s，2H)，4.70(m，1H)，3.70(m，2H)，3.50(m，2H)，3.30(t，2H)，3.10(m，1H)，2.90(t，2H)，2.30(s，3H)，2.10(m，2H)，1.75(m，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-(2-羧乙基)-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.45(s，2H)，9.40(s，2H)，9.20(s，1H)，8.85(s，1H)，8.40(s，1H)，8.10(dd，2H)，7.80(m，2H)，7.65(dd，2H)，7.40(s，1H)，7.10(d，1H)，5.95(s，2H)，4.85(m，1H)，3.80(m，2H)，3.50(m，2H)，3.25(m，2H)，3.10(m，1H)，2.95(m，2H)，2.30(s，3H)，2.10(m，2H)，1.75(m，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-(2-氨基羰基乙基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ 9.42(s，2H)，9.35(s，2H)，9.20(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.10(dd，2H)，7.85(d，1H)，7.70(m，3H)，7.50(s，1H)，7.45(s，1H)，7.10(d，1H)，7.00(s，1H)，5.90(s，2H)，4.70(m，1H)，3.70(m，2H)，3.50(m，2H)，3.20(m，3H)，2.80(t，2H)，2.00(m，2H)，1.70(m，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-((甲氧基羰基)甲基)氨基)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.70(m，4H)，2.25(s，3H)，2.80(s，3H)，3.20(m，2H)，3.50(s，3H)，3.90(m，1H)，4.10(m，2H)，4.15(s，2H)，5.90(s，2H)，7.00(s，1H)，7.05(d，1H)，7.60(d，1H)，7.70(d，1H)，7.80(d，1H)，7.90(s，1H)，8.10(d，1H)，8.15(d，1H)，8.40(s，1H)，8.50(s，1H)，9.10(s，1H)，9.15(s，2H)，9.40(s，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-((氨基羰基)甲基)氨基)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.80(m，4H)，2.25(s，3H)，2.80(s，3H)，3.25(m，2H)，3.80(s，2H)，3.95(m，1H)，4.15(m，2H)，5.90(s，2H)，7.00(d，1H)，7.10(s，1H)，7.40(br s，1H)，7.60(d，1H)，7.70(d，1H)，7.83(d，1H)，7.95(s，1H)，8.10(d，1H)，8.15(d，1H)，8.40(s，1H)，8.55(s，1H)，9.10(s，1H)，9.15(s，2H)，9.40(s，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-(3-羧基丙基)氨基)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.60(m，4H)，1.80(m，4H)，2.20(m，2H)，2.25(s，3H)，2.80(s，3H)，3.20(m，4H)，3.95(m，1H)，4.10(m，2H)，5.90(s，2H)，7.15(m，2H)，7.65(d，1H)，7.70(d，1H)，7.80(d，1H)，7.95(s，1H)，8.10(d，1H)，8.15(d，1H)，8.40(s，1H)，8.58(s，1H)，9.10(s，3H)，9.20(s，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-(2-(甲氧基羰基)丙基)氨基)苯並咪唑，1HNMR(300MHz，DMSO)δ0.80(d，3H)，1.60(m，4H)，2.20(s，3H)，2.40(m，1H)，2.80(s，3H)，3.10(m，3H)，3.30(m，1H)，3.40(s，3H)，3.90(m，2H)，4.05(m，1H)，5.85(d，1H)，5.90(d，1H)，7.10(d，1H)，7.20(d，1H)，7.60(d，1H)，7.65(d，1H)，7.80(d，1H)，7.90(s，1H)，8.05(d，1H)，8.10(d，1H)，8.35(s，1H)，8.50(m，1H)，9.05(br s，1H)，9.10(s，2H)，9.40(s，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-(2-(羧基)丙基)氨基)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ 0.85(d，3H)，1.70(m，4H)，2.20(s，3H)，2.30(m，1H)，2.85(s，3H)，3.10(m，3H)，3.40(m，1H)，3.90(m，2H)，4.10(m，1H)，5.85(d，1H)，5.90(d，1H)，7.15(d，1H)，7.15(d，1H)，7.60(d，1H)，7.650(d，1H)，7.80(d，1H)，7.95(s，1H)，8.05(d，1H)，8.10(d，1H)，8.40(s，1H)，8.50(s，1H)，9.05(br s，1H)，9.10(s，2H)，9.40(s，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-(2-(羧基)丙基)氨基)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.00(d，3H)，1.70(m，4H)，2.20(s，3H)，2.50(m，1H)，2.90(s，3H)，3.10(m，3H)，3.40(m，1H)，3.90(m，2H)，4.10(m，1H)，5.85(s，2H)，7.15(s，1H)，7.20(d，1H)，7.55(d，1H)，7.60(d，1H)，7.80(d，1H)，7.95(s，1H)，8.00(d，1H)，8.05(d，1H)，8.40(s，1H)，8.50(s，1H)，9.05(br s，1H)，9.10(s，2H)，9.40(s，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-羥基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.50(s，4H)，9.20(s，1H)，8.65(s，1H)，8.40-7.20(m，9H)，5.92(s，1H)，5.88(s，1H)，4.80(m，0.5H)，4.70(m，0.5H)，3.80-3.45(m，4H)，2.90(s，1.5H)，2.80(s，1.5H)，2.30(s，3H)，2.10-1.70(m，4H)(兩個配向異構體的混合物)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(氨基羰基)甲氧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.46(s，4H)，9.21(s，1H)，8.70(s，1H)，8.40-7.38(m，10H)，5.92(s，1H)，5.88(s，1H)，4.82(m，0.5H)，4.76(m，0.5H)，4.62(s，1H)，4.52(s，1H)，3.80-3.40(m，4H)，2.80(s，1.5H)，2.78(s，1.5H)，2.25(s，1.5H)，2.23(s，1.5H)，2.16-1.75(m，4H)(兩個配向異構體的混合物)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(羧基)甲氧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.60(s，2H)，9.50(s，2H)，9.20(s，1H)，8.70(s，1H)，8.40-7.40(m，9H)，5.96(s，2H)，4.90(s，1H)，4.80(s，1H)，4.70(m，1H)，3.80-3.50(m，4H)，2.80(s，3H)，2.30(s，3H)，2.16-1.75(m，4H)(兩個配向異構體的混合物)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(4-(甲氧基羰基)苄氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.42(s，2H)，9.30(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40-7.40(m，12H)，5.90(s，2H)，5.35(s，2H)，4.70(s，1H)，3.90(s，3H)，3.80-3.40(m，4H)，2.70(s，3H)，2.30(s，3H)，2.10-1.70(m，4H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(4-(羧基)苄氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ 9.42(s，2H)，9.30(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.18-7.40(m，12H)，5.90(s，2H)，5.30(s，2H)，4.70(s，1H)，3.80-3.40(m，4H)，2.70(s，3H)，2.30(s，3H)，2.10-1.70(m，4H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-羧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，4H)，9.20(s，1H)，8.63(s，1H)，8.40-7.60(m，9H)，6.00(s，2H)，4.90(m，1H)，3.70(m，4H)，2.70(s，3H)，2.30(s，3H)，2.05-1.80(m，4H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(羧基)甲氧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-((氨基羰基)甲氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.60(s，2H)，9.30(s，2H)，9.12(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40-7.30(m，10H)，5.90(s，2H)，4.70(m，1H)，4.60(s，2H)，3.80-3.40(m，4H)，2.70(s，3H)，2.30(s，3H)，2.12-1.80(m，4H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(3-(甲氧基羰基)苄氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ 9.65(s，2H)，9.30(s，2H)，9.16(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40-7.40(m，12H)，5.90(s，2H)，5.30(s，2H)，4.70(m，1H)，3.90(s，3H)，3.80-3.40(m，4H)，2.70(s，3H)，2.36(s，3H)，2.20-1.80(m，4H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(3-(羧基)苄氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.10(s，1H)，9.05(s，2H)，8.60(s，1H)，8.40-7.40(m，12H)，5.90(s，2H)，5.35(s，2H)，4.70(m，1H)，3.80-3.45(m，4H)，2.70(s，3H)，2.25(s，3H)，2.05-1.70(m，4H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(甲氧基羰基)甲氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.45(s，2H)，9.10(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40-7.40(m，8H)，5.90(s，2H)，5.00(s，2H)，4.70(m，1H)，3.70(s，3H)，3.60(m，4H)，2.80(s，3H)，2.30(s，3H)，2.10-1.80(m，4H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(1-(氨基羰基)乙氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，8.60(s，1H)，8.40-7.30(m，10H)，5.95(s，2H)，4.70(m，1H)，3.80-3.50(m，4H)，2.80(s，3H)，2.30(s，3H)，2.10-1.80(m，4H)，1.50(d，3H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(1-(甲氧基羰基)乙氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.45(s，2H)，9.30(s，2H)，9.20(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40-7.35(m，8H)，5.90(s，2H)，5.10(m，1H)，4.70(m，1H)，3.90(s，3H)，3.70(m，4H)，2.76(s，3H)，2.30(s，3H)，2.10-1.80(m，4H)，1.60(d，3H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(1-(羧基)乙氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.45(s，2H)，9.35(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40-7.30(m，8H)，5.96(s，2H)，5.00(m，1H)，4.70(m，1H)，3.60(m，4H)，2.78(s，3H)，2.30(s，3H)，2.10-1.80(m，4H)，1.60(d，3H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-甲氧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.14(d，1H)，7.85(d，1H)，7.75(s，1H)，7.60(d，1H)，7.25(s，1H)，6.80(s，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，4.10(s，3H)，3.80-3.65(m，2H)，3.60-3.45(m，3H)，2.30(s，3H)，2.1 8-2.00(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.35(d，6H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-7-甲氧基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，3H)，8.60(br s，1H)，8.40(s，1H)，8.20-8.10(m，3H)，7.90-7.80(m，3H)，7.65(d，1H)，7.00(s，1H)，6.80(s，1H)，6.10(s，2H)，4.90(m，1H)，3.90-3.55(m，6H)，2.35(s，3H)，2.20-2.10(m，2H)，2.00-1.80(m，2H)，1.40(d，6H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(N-(4-羧基)苄胺基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑(約1∶1的配向異構體混合物)，1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.85(m，2H)，2.00(m，2H)，2.25(s，3H)，2.60(s，1.5H)，2.75(s，1.5H)，3.60(m，2H)，3.80(m，2H)，4.40(s，1H)，4.50(s，1H)，4.80(m，0.5H)，4.90(m，0.5H)，5.65(s，1H)，5.85(s，1H)，6.50(s，0.5H)，6.60(s，0.5H)，7.25(d，1H)，7.30(s，1H)，7.40(m，1H)，7.50(s，0.5H)，7.60(d，1H)，7.70(d，1H)，7.75(d，1H)，7.85(d，0.5H)，7.90(d，1H)，8.00(d，1H)，8.05(d，1H)，8.10(d，1H)，8.35(d，1H)，8.60(s，1H)，9.10(s，2H)，9.15(s，1H)，9.35(s，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-(4-羧基哌啶-1-基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ 9.38(s，2H)，9.05(s，3H)，8.50(s，1H)，8.38(s，1H)，8.05(dd，2H)，7.80(d，1H)，7.70(s，1H)，7.58(d，1H)，7.25(s，1H)，6.70(s，1H)，5.95(s，2H)，4.70(m，1H)，3.65(m，2H)，3.50(m，4H)，2.85(t，2H)，2.40(m，2H)，2.20(s，3H)，1.95(m，5H)，1.70(m，2H)，1.30(d，6H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-(羧基)甲氧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.38(s，2H)，9.05(s，2H)，8.75(s，1H)，8.40(s，1H)，8.05(dd，2H)，7.80(d，1H)，7.70(s，1H)，7.60(d，1H)，7.25(s，1H)，6.75(s，1H)，5.95(s，2H)，5.00(s，2H)，4.70(m，1H)，3.80-3.40(m，5H)，2.00(s，3H)，2.20(m，2H)，1.85(m，2H)，1.30(d，6H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-7-硝基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.38(s，2H)，9.15(s，1H)，9.05(s，2H)，8.80(s，1H)，8.35(s，1H)，8.10(d，1H)，8.05(d，1H)，7.95(d，1H)，7.80(d，1H)，7.70(s，1H)，7.60(d，1H)，7.50(d，1H)，5.95(s，2H)，5.00(m，1H)，3.60-3.45(m，5H)，2.25(s，3H)，2.00(m，2H)，1.30(d，6H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-7-硝基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.45(s，2H)，9.38(s，2H)，9.20(s，1H)，8.65(s，1H)，8.42-7.30(m，8H)，5.81(s，2H)，4.90(m，1H)，3.60(m，4H)，2.60(s，3H)，2.23(s，3H)，2.10(m，2H)，1.80(m，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(N-(2-羧基丙-2基)氨基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.25(d，6H)，1.55(s，6H)，1.80(m，2H)，2.00(m，2H)，2.25(s，3H)，3.50(m，3H)，3.70(m，2H)，4.80(m，1H)，5.95(s，2H)，6.70(s，1H)，7.60(m，2H)，7.70(s，1H)，7.80(d，1H)，8.05(d，1H)，8.10(d，1H)，8.40(s，1H)，8.60(s，1H)，9.10(s，2H)，9.15(s，1H)，9.40(s，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(N-(4-羧基)苄胺基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.20(d，6H)，1.90(m，2H)，2.00(m，2H)，2.20(s，3H)，3.45(七重峰，1H)，3.60(m，2H)，3.80(m，2H)，4.55(s，2H)，4.93(m，1H)，5.95(s，2H)，6.45(s，1H)，7.45(d，2H)，7.57(s，1H)，7.60(d，1H)，7.65(s，1H)，7.80(d，1H)，7.90(d，2H)，8.05(d，1H)，8.10(d，1H)，8.37(s，1H)，8.60(s，1H)，9.10(s，2H)，9.15(s，1H)，9.18(s，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(N-(2-羧乙基)氨基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.20(d，6H)，1.80(m，2H)，1.95(m，2H)，2.20(s，3H)，2.55(m，2H)，3.40(m，2H)，3.50(m，3H)，3.70(m，2H)，4.80(m，1H)，5.95(s，2H)，6.85(s，1H)，7.50(m，2H)，7.65(s，1H)，7.75(d，1H)，8.00(d，1H)，8.05(d，1H)，8.30(s，1H)，8.50(s，1H)，9.10(s，3H)，9.30(s，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(N-(羧甲基)哌啶-4-基氧)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1HNMR(300MHz，DMSO)δ10.40(s，1H)，9.70(s，2H)，9.45(s，3H)，8.98(s，1H)，8.70-7.80(m，8H)，6.24(s，2H)，5.00(m，2H)，4.48(s，2H)，4.0-3.40(m，8H)，3.20(s，3H)，2.60(s，3H)，2.40-2.00(m，8H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-((4-甲氧基羰基)苄基)氨基)苯並咪唑；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-((4-羧基)苄基)氨基)苯並咪唑；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-三氟乙基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20-9.15(m，3H)，8.60(s，1H)，8.45(s，1H)，8.20-8.10(m，3H)，8.00(d，1H)，7.80(d，2H)，7.43(s，1H)，7.20(d，1H)，5.40(s，2H)，4.85-4.75(m，1H)，4.20(dd，2H)，3.60-3.40(dt，2H)，2.80-2.60(m，2H，被DMSO信號阻礙)，2.40(s，3H)，2.15-2.00(m，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-((2-(乙氧基羰基)乙基)羰基)氨基)苯並咪唑；和1-(4-脒基萘-1-基)甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-((2-(羧基)乙基)羰基)氨基)苯並咪唑。
實施例3式(Ic)化合物在1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-甲氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)苯並咪唑、1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-7-甲氧基羰基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)苯並咪唑和2-異丙基-4-甲氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)((4-氰基萘-1-基)甲基)氨基苯並咪唑(4g，50％1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-甲氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)苯並咪唑)於冰水浴冷卻的乙醇溶液中吹入氯化氫(g)。溶液飽和後，密封反應燒瓶，將溫度保持在室溫下16小時。減壓除去溶劑。殘留物溶解在乙醇(50ml)中。在乾冰/丙酮浴中冷卻溶液，並吹入氨氣(g)。密封反應燒瓶，然後加熱至70℃4小時。除去溶劑。在C18 Dynamax柱上用3-25％乙腈水溶液和0.1％三氟乙酸通過HPLC分離混合物，濃縮後得到白色固體的1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-氨基羰基-6-(哌啶-4-基氨基)苯並咪唑，然後凍幹除去溶劑。
實施例4式(Id)的化合物A、在1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-氨基羰基-6-(哌啶-4-基氨基)苯並咪唑(1g)的乙醇(10ml)溶液中加入三乙基胺(3ml)和乙基乙醯亞胺基酸(1g)。攪拌3小時後，濃縮反應混合物。然後凍幹除去溶劑，在C18 Dynamax柱上用3-25％乙腈水溶液和0.1％三氟乙酸通過HPLC純化殘留物，得到白色固體的1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-氨基羰基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氨基)苯並咪唑三氟乙酸鹽，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.70(s，2H)，9.58(s，2H)，9.40(s，1H)，9.35(s，1H)，8.82(s，1H)，8.62-7.20(m，9H)，6.10(s，2H)，4.10-3.50(m，6H)，2.50(s，3H)，2.26(m，2H)，1.70(m，2H)，1.60(d，6H)。
B、按類似的方法製備以下式(Id)化合物1-(4-脒基萘-1-基)甲基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氨基)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.40(m，2H)，2.00(m，2H)，2.25(s，3H)，3.30(m，2H)，3.60(m，2H)，3.80(m，1H)，3.95(m，1H)，5.90(s，2H)，6.90(s，1H)，7.00(d，1H)，7.60(d，1H)，7.80(d，1H)，7.85(d，1H)，8.00(s，1H)，8.10(d，1H)，8.15(d，1H)，8.40(s，1H)，8.55(s，1H)，9.15(br s，3H)，9.40(s，2H)，9.55(s，1H)。
實施例5在12N鹽酸中將1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-氨基羰基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氨基)苯並咪唑加熱至80℃12小時。減壓除去溶劑。將所得殘留物溶解在甲醇(80ml)中，然後加入三乙基胺(10ml)和乙基乙醯胺(2g)。攪拌12小時後，濃縮反應混合物。然後凍幹除去溶劑，在C18 Dynamax柱上用3-25％乙腈水溶液和0.1％三氟乙酸通過HPLC純化殘留物，得到白色固體的1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-羧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氨基)苯並咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.70(s，2H)，9.60(s，2H)，9.40(s，1H)，8.93(s，1H)，8.65-7.40(m，8H)，6.30(s，2H)，4.20-3.50(m，6H)，2.50(s，3H)，2.30(m，2H)，1.70(m，2H)，1.60(d，6H)。
實施例6本實施例說明製備代表性的包含本發明化合物或其藥物學上可接受的鹽的口服藥物組合物，該化合物為1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-正丁基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氨基)苯並咪唑A、成分％wt./wt.
本發明化合物20％乳糖79.5％硬脂酸鎂0.5％混合上述各成分，然後分散在硬殼明膠膠囊中，該膠囊包含100mg，每一個膠囊大約為每日總劑量。
B、成分％wt./wt.
本發明化合物20.0％硬脂酸鎂0.9％澱粉8.6％乳糖79.6％PVP(聚乙烯吡咯烷酮) 0.9％混合上述除硬脂酸鎂以外的各成分，然後使用水作為成粒液體成粒。乾燥混合物，然後混入硬脂酸鎂，用合適的壓片機成片。
C、成分本發明化合物0.1g丙二醇 20.0g聚乙二醇400 20.0g多乙氧基醚801.0g水 至100ml將本發明化合物溶解在丙二醇、聚乙二醇400和多乙氧基醚80中。然後加入足量的水，並攪拌，得到100ml的溶液，將該溶液過濾，裝瓶。
D、成分％wt./wt.
本發明化合物 20％花生油 78.0％Span 602.0％溶融上述各成分，混合，然後裝入軟彈性膠囊中。
E、成分％wt./wt.
本發明化合物1.0％甲基或羧甲基纖維素 2.0％0.9％鹽水 至100ml將本發明化合物溶解在纖維素/鹽水溶液中，過濾，然後裝瓶使用。
實施例7本實施例說明製備代表性的包含本發明化合物或其藥物學上可接受的鹽的非胃腸道給藥的藥物組合物，該化合物為1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-特丁基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氨基)苯並咪唑成分本發明化合物 0.02g丙二醇20.0g聚乙二醇400 20.0g多乙氧基醚80 1.0g0.9％鹽水溶液 至100ml將本發明化合物溶解在丙二醇、聚乙二醇400和多乙氧基醚80中。然後加入足量的0.9％鹽水溶液，並攪拌，得到100ml的靜脈注射液，用0.2μm的膜過濾該溶液，並在無菌條件下包裝。
實施例8本實施例說明製備代表性的包含本發明化合物或其藥物學上可接受的鹽的栓劑形式的藥物組合物，該化合物為1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-((氨基羰基)甲基)氨基)苯並咪唑成分％wt./wt.
本發明化合物1.0％聚乙二醇100074.5％聚乙二醇400024.5％在蒸汽浴中將各組分一起溶融，然後混合，再注入包含2.5g總重的模具中。
實施例9本實施例說明製備代表性的包含本發明化合物或其藥物學上可接受的鹽的吸入劑型的藥物組合物，該化合物為1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-丙基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氨基)苯並咪唑成分％wt./wt.
微粉化的本發明化合物1.0％微粉化的乳糖99.0％研磨各組分，混合，然後裝入帶有送料泵的吹入器中。
實施例10本實施例說明製備代表性的包含本發明化合物或其藥物學上可接受的鹽的噴霧劑型的藥物組合物，該化合物為1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(1-(甲氧基羰基)甲氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氨基)苯並咪唑成分％wt./wt.
本發明化合物0.005％水 89.995％乙醇10.000％將本發明化合物溶解在乙醇中。然後將混合物裝入帶有送料泵的噴霧器中。
實施例11本實施例說明製備代表性的包含本發明化合物或其藥物學上可接受的鹽的氣霧劑形式的藥物組合物，該化合物為1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-羧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氨基)苯並咪唑
成分％wt./wt.
本發明化合物0.10％Propellant 11/1298.90％油酸1.00％將本發明化合物分散在油酸和噴射劑中。然後將所得混合物注入裝有劑量閥的氣霧劑容器中。
實施例12(Xa因子和凝血酶的體外測試)該測試證明本發明化合物對Xa因子、凝血酶和組織血纖維蛋白溶酶原活化劑的活性。該活性是通過酶裂解肽成為p-硝基苯胺的起始速率來確定的。裂解產物p-硝基苯胺在405nm處有吸收，其摩爾消除係數為9920M-1cm-1。試劑和溶液二甲基亞碸(DMSO)(Baker分析級)測試緩衝液50mM TrisHCl，150mM NaCl，2.5mMCaCl2，和0.1％聚乙二醇6000，pH7.5酶(Enzyme Research La.)1、人Xa因子預製液0.281mg/ml，在測試緩衝液中，在-80℃下儲存(工作溶液(2X)106ng/ml或2nM，在測試緩衝液中，在使用前製備)2、人凝血酶預製液在-80℃下儲存(工作溶液(2X)1200ng/ml或40nM，在測試緩衝液中，在使用前製備)3、人組織血纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA)(兩個鏈，Sigma)預製液1mg/ml，在-80℃下儲存(工作溶液(2X)1361ng/ml，在測試緩衝液中，在使用前製備)產色基質(Pharmacia Hepar Inc.)1、S2222(FXa測試)預製液6mM，在dH2O中，在4℃下儲存(工作溶液(4X)656μM，在測試緩衝液中)2、S2302(凝血酶測試)預製液10mM，在dH2O中，在4℃下儲存(工作溶液(4X)1200μM，在測試緩衝液中)3、S2288(tPA測試)預製液10mM，在dH2O中，在4℃下儲存(工作溶液(4X)1484μM，在測試緩衝液中)標準抑制劑化合物預製液5mM，在DMSO中，在-20℃下儲存測試化合物(本發明化合物)預製液10mM，在DMSO中，在-20℃下儲存測試程序在總體積為200μl的96孔微量滴定板中進行測試。在50mMTrisHCl、150mM NaCl、2.5mM CaCl2、和0.1％聚乙二醇6000(pH7.5)的最終濃度下，在有或無標準抑制劑或測試化合物存在時，在如下濃度的酶和基質中進行測試(1)1nM Xa因子和164μM S2222；(2)20nM凝血酶和300μM S2302；和(3)10nM tPA和371μM S2288。測試中標準抑制劑化合物的濃度為1-3稀釋度的5-0.021μM。測試中測試化合物的濃度為1-3稀釋度的10-0.041μM。對於強的測試化合物，在Xa因子測試中使用的濃度進一步稀釋100倍(100nM-0.41nM)或1000倍(10nM-0.41nM)。所用的所有基質的濃度在目前的測試條件下都等於他們的Km值。測試是在室溫下進行的。
測試的第一步是製備10mM測試化合物在DMSO中的預製液(對於強的測試化合物，在Xa因子測試中10mM預製液進一步稀釋至0.1或0.01mM)，然後在96孔板中如下用Biomek 1000(或Multiprobe 204)對10mM預製液進行一系列稀釋以製備測試化合物工作溶液(4×)(a)分2步在測試緩衝液中稀釋10mM預製液，製備40μM工作溶液1-100，然後1-2.5。
(b)對40μM溶液進行另外5個系列稀釋(1∶3)(每個濃度600μl)。在測試中使用六個經稀釋的測試化合物的總濃度。
標準抑制劑化合物(5mM預製液)或DMSO(對照)進行與如上所述的測試化合物相同的稀釋步驟。
測試中的下一步是分兩份用Biomek或MP 204將50μl測試化合物工作溶液(4×)(從40μM-0.164μM)分配在微量滴定板中。在其中用Biomek或MP 204加入100μl酶工作溶液(2×)。所得溶液在室溫下溫孵10分鐘。
用Biomek或MP 204在該溶液中加入50μl基質工作溶液(4×)。
在室溫下在THERMOmax板讀數器中，在405nm處測量酶的動力學，以10秒為一間隔，共進行5分鐘。測試化合物之Ki的計算以第一個兩分鐘讀數為基礎，以mOD/min為單位計算酶速率。用EXCEL擴展紙將數據擬合成log-log等式(線性)或者Morrison等式(非線性)，測定IC50值。IC50值除以2，由此得到Ki值。通常情況下，從Morrison等式可計算出低於3nM的Ki(Xa因子)值。
在測試中測試時，本發明化合物表明具有抑制人Xa因子和人凝血酶的活性。
實施例12(人凝血酶原酶的體外測試)此測試證明本發明化合物對凝血酶原酶的抑制作用。凝血酶原酶(PTase)催化凝血酶原的活化，產生片段1.2和凝血酶以及作為中間產物的meizothrombin。此測試是一個終點測試。凝血酶原酶的活性是通過凝血酶(反應產物之一)的活性或通過以凝血酶標準曲線(nM對mOD/min)為基礎的凝血酶形成量/時間來測定的。在測定本發明化合物的IC50(PTase)時，PTase活性是以凝血酶活性(mOD/min)來表示的。材料酶1、人Va因子(Haematologic Technologies Inc.，Cat# HCVA-0110)工作溶液1.0mg/ml，在50％甘油中，2mM CaCl2，在-20℃下儲存2、人Xa因子(Enzyme Res.Lab.Cat# HFXa 1011)工作溶液0.281mg/ml，在測試緩衝液(無BSA)中，在-80℃下儲存3、人凝血酶原(FII)(Enzyme Res.Lab.Cat# HP 1002)工作溶液稀釋FII至4.85mg/ml，在測試緩衝液(無BSA)中，在-80℃下儲存磷脂(PCPS)囊按Barenholz等人，Biochemistry(1977)，第16卷，2806-2810頁所報導方法的改進法製備PCPS囊(80％PC，20％PS)。
磷脂醯絲氨酸(Avanti Polar Lipids，Inc.，Cat# 840032)10mg/ml，在氯仿中，從腦中純化，在氮氣或氬氣中於-20℃下儲存磷脂醯膽鹼(Avanti Polar Lipids，Inc.，Cat# 850457)50mg/ml，在氯仿中，合成的16∶0-18∶1棕櫚醯∶油醯，在氮氣或氬氣中於-20℃下儲存Spectrozyme-TH(American Diagnostica Inc.，Cat# 238L，50μM，在室溫下儲存)工作溶液在10ml dH2O中溶解50μMBSA(Sigma Chem Co.，Cat# A-7888.FractionV，RIA級)測試緩衝液50mM TrisHCl，pH7.5，150mM NaCl，2.5mM CaCl2，0.1％PEG 6000(BDH)，0.05％BSA(Sigma，Fr.V，RIA級)在一個板測試中，製備以下工作溶液
1、凝血酶原酶複合物(a)100μM PCPS(用測試緩衝液將27.5μl的PCPS預製液(4.36mM)稀釋至最終1200μl)(b)25nM人Va因子用測試緩衝液將5.08μl的Va預製液(1mg/ml)稀釋至最終1200μl。
(c)5pM人Xa因子用緩衝液按1∶1220000稀釋Xa預製液(0.281mg/ml)。製備至少1200μl。
按PCPS、Va因子和Xa因子的順序合併等體積(1100μl)的各組分。在室溫下靜置5-10分鐘，然後立即使用，或存放在冰中(在使用前恢復至室溫)。
2、6μM人凝血酶原(FII)用測試緩衝液將124μl的FII預製液(4.85mg/ml)稀釋至最終1400μl。
3、20mMEDTA/測試緩衝液0.8ml的0.5M EDTA(pH8.5)和19.2ml測試緩衝液。
4、0.2mM Spectrozyme-TH/EDTA緩衝液0.44ml的SPTH預製液(5mM)和10.56ml的20mM EDTA/測試緩衝液。
5、測試化合物(本發明化合物)從10mM預製液(DMSO)製備工作溶液(5×)，然後按1∶3稀釋。以6個濃度測試化合物，各2份。測試條件和程序在最終50μl之包含PTase(20μM PCPS，5nM hFVa，和1pMhFXa)、1.2μM人II因子和各種濃度的測試化合物(5μM至0.021μM或更低的濃度範圍)的混合物中進行凝血酶原酶反應。通過添加PTase開始反應，然後在室溫下溫孵6分鐘。通過添加EDTA/緩衝液至最終10mM來終止反應。於室溫下，在THEROmax微量板讀數器中，存在0.1mM Spectrozxyme-TH作為底物時在405nM處測定凝血酶(產物)的活性5分鐘(10秒間隔)。反應在96孔微量滴定板中進行。
在測試的第一步中，一式二份將10μl經稀釋的測試化合物(5×)或緩衝液加入至板中。在各孔中加入10μl凝血酶原(hFII)(5×)。然後在各孔中加入30μl PTase，混合約30秒。再於室溫下溫孵板6分鐘。
接下來，在各孔中加入50μl之20mM EDTA(在測試緩衝液中)以終止反應。然後混合所得溶液約10秒。在各孔中加入100μl的0.2mMSpectrozyme。在Molecular Devices微量板讀數器中在405nm處測定凝血酶反應速率(10秒間隔)。計算凝血酶反應速率以mOD/min表示，使用5分鐘反應的OD讀數。用對數擬合曲線計算IC50值。
在該測試中，本發明的化合物表現出具有抑制凝血酶的活性。
實施例13(體內測試)
以下測試證實本發明化合物作為抗凝劑的活性。
戊巴比妥鈉(90mg/kg，i.p.)麻醉雄性鼠(250-330g)，用於手術。左頸動脈插管，以測量血壓，並採集血樣，以檢測凝血參數(凝血酶時間(PT)和活化的部分組織促凝血酶原激酶時間(aPTT))。尾靜脈插管以給藥測試化合物(即本發明化合物和標準)，並進行組織促凝血酶原激酶輸入。經中線切口打開腹部，將腹腔靜脈從腎靜脈隔離2-3cm。結紮所有腹腔靜脈2-3cm段中的靜脈分枝。在所有手術完成後，在開始實驗前使動物穩定。以靜脈丸形式給藥測試化合物(t＝0)。3分鐘後(t＝3)，開始5分鐘的組織促凝血酶原激酶輸入。輸入中的2分鐘時，在近端和遠端結紮腹腔靜脈。將血管放置在原處60分鐘，然後此動物身上將其切下，切口，仔細取出血塊(如果有的話)，並稱重。用Wilcoxin配對單級檢驗對結果進行統計分析。
雖然參考具體實施方案對本發明進行了描述，但應理解到，本領域普通技術人員在不偏離本發明實質和範圍的情況下還可進行各種的改進，或進行等價替換。另外，在不偏離本發明實質和範圍的情況下也可進行各種的改進，或進行等價替換。再者，為適應具體的情況、材料、物質組合、方法、方法步驟、以及本發明的目的、實質和範圍，可進行許多的改進。所有這些改進都在所附權利要求書的範圍內。
權利要求
1.式(I)的化合物或其藥物學上可接受的鹽
其中n是0-3，A是直鏈或分枝亞烷基，-C(O)-或-S(O)2-；R1是氫、-OR5或-N(R5)R6；R2獨立地是硝基，烷基(任選地被滷素、芳基、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-N(R8)R9取代)，-OR5，-N(R7)R7，-N(R7)R9，-N(R8)R9，-N(R8)C(O)R7，-C(O)OR8，-C(O)N(R7)R9，-C(O)N(R8)R9，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的雜環-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9以及-SO3H；R3是氫或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基滷素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、滷代烯基、環烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被滷素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R4是-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R8或者-C(NH)N(H)C(O)OR8；R5獨立地是氫，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基滷素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9或-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、滷代烯基、環烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被滷素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)pOR8(其中p為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8，或者是任選地被以下取代基取代的芳基烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的雜環1-亞胺基烷基、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9以及-SO3H；R6是氫、烷基、-R10-C(O)OR8、-R10-C(O)N(R8)R9、-C(O)R7、或者芳烷基(任選地被烷基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)；R7是被以下一種或多種取代基取代的分枝或直鏈亞烷基滷素、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8取代)、芳氧基、芳烷氧基、烯基、滷代烯基、環烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被滷素、烷基、羥基、-C(O)OR8或-N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)qOR8(其中q為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R8和R9各自獨立地是氫、烷基、芳基或芳烷基；以及R10各自獨立地是分枝或直鏈亞烷基。
2.如權利要求1所述的化合物，其中n是0或1；A是亞烷基；R1是-OR5或-N(R5)R6；R2獨立地是硝基，烷基(任選地被-C(O)OR8取代)，-OR5，-N(R7)R9，-C(O)OR8，-C(O)N(R8)R9，或者是被-C(O)OR8或-R10C(O)OR8取代的哌啶基；R3是氫或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基滷素、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9；R4是-C(NH)NH2；R5各自獨立地是氫，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9和苯基(任選地被-C(O)OR8取代)，或者是各任選地被以下取代基取代的哌啶基或吡咯烷基1-亞胺基烷基、-C(NH)N(R8)R9、-R10C(O)OR8、或-SO3H；R6是氫、烷基、苄基(任選地被-C(O)OR8取代)、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9、或者-C(O)R7；R7是被以下一種或多種取代基取代的分枝或直鏈亞烷基-C(O)OR8和芳基(任選地被-C(O)OR8取代)；R8和R9各自獨立地是氫、或烷基；以及R10各自獨立地是分枝或直鏈亞烷基。
3.如權利要求2所述的化合物，其中n是0或1；A是亞甲基；R1是-OR5或-N(R5)R6；R2獨立地是硝基，甲基(任選地被-C(O)OR8取代)，-OR5，-N(R7)R9，-C(O)OR8，-C(O)N(R8)R9，或者是被-C(O)OR8或-R10-C(O)OR8取代的哌啶基；R3是氫或者是任選地被-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代的烷基；R4是-C(NH)NH2；R5各自獨立地是氫，或者是任選地被-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9或苯基(任選地被-C(O)OR8取代)取代的烷基，或者是任選地被以下取代基取代的哌啶基1-亞胺烷基、-R10-C(O)OR8或-SO3H；R6是氫、烷基、苄基(任選地被-C(O)OR8取代)或-R10-C(O)OR8；R7是被以下一種或多種取代基取代的分枝或直鏈亞烷基-C(O)OR8和芳基(任選地被-C(O)OR8取代)；R8和R9各自獨立地是氫、甲基或乙基；以及R10各自獨立地是分枝或直鏈亞烷基。
4.如權利要求3所述的化合物，其中n是0；A是亞甲基；R1是-OR5；R3是氫或者是任選地被-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代的烷基；R4是-C(NH)NH2；R5是任選地被1-亞胺基烷基取代的哌啶基；以及R8和R9各自獨立地是氫、甲基或乙基。
5.如權利要求4所述的化合物，其是選自以下化合物組成的組1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-3-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-乙基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-乙基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-特丁基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-特丁基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-丙基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-丙基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-丙基-6-(哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-丙基-5-(哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-仲丁基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-仲丁基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-正丁基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-正丁基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-(2-羧乙基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-(2-羧乙基)-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，以及1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-(2-氨基羰基乙基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑。6、如權利要求3所述的化合物，其中n是0；A是亞甲基；R1是-N(R5)R6；R3是氫或者是甲基；R4是-C(NH)NH2；R5是任選地被1-亞胺基烷基取代的哌啶基；R6是氫、-R10-C(O)OR8或者-C(O)N(R8)R9；R8和R9各自獨立地是氫和甲基；以及R10是分枝或直鏈亞烷基。
7.如權利要求6所述的化合物，其是選自以下化合物組成的組1-(4-脒基萘-1-基)甲基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)氨基苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-((甲氧基羰基)甲基)氨基)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-((氨基羰基)甲基)氨基)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-(3-羧基丙基)氨基)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-(2-(甲氧基羰基)丙基)氨基)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-(2-(羧基)丙基)氨基)苯並咪唑，和1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-(2-(羧基)丙基)氨基)苯並咪唑。
8.如權利要求3所述的化合物，其中n是1；A是亞甲基；R1是-OR5；R2是硝基、-OR5、-N(R7)R9、-C(O)OR8、或者哌啶基(任選地為-C(O)OR8取代)；R3是甲基或1-異丙基；R4是-C(NH)NH2；R5獨立地是氫或者是任選地被-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、芳基(任選地被-C(O)OR8取代)取代的烷基，或者哌啶基(任選地被-R10-C(O)OR8或1-亞胺基乙基取代)；R7是分枝或直鏈的被-C(O)OR8或者苯基(任選地被-C(O)OR8取代)取代的亞烷基；以及R8和R9各自獨立地是氫和甲基。
9.如權利要求8所述的化合物，其是選自以下化合物組成的組1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-羥基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(氨基羰基)甲氧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(羧基)甲氧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(4-(甲氧基羰基)苄氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(4-(羧基)苄氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-羧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-((氨基羰基)甲氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(3-(甲氧基羰基)苄氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(3-(羧基)苄氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(甲氧基羰基)甲氧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(1-(氨基羰基)乙氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(1-(甲氧基羰基)乙氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(1-(羧基)乙氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-7-甲氧基-5-(哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-甲氧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-7-甲氧基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(N-(4-羧基)苄胺基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-(4-羧基哌啶-1-基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-(羧基)甲氧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-7-硝基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-7-硝基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(N-(2-羧基丙-2-基)氨基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(N-(4-羧基)苄胺基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(N-(2-羧乙基)氨基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑，以及1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(N-(羧甲基)哌啶-4-基氧)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯並咪唑。
10.如權利要求3所述的化合物，其中n是1；A是亞甲基；R1是-N(R5)R6；R2是-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9；R3是1-異丙基；R4是-C(NH)NH2；R5是任選地被1-亞胺基乙基取代的哌啶基；R6是氫；以及R8和R9各自獨立地是氫和甲基。
11.如權利要求10所述的化合物，其是選自以下化合物組成的組1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-羧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氨基)苯並咪唑，和1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-氨基羰基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氨基)苯並咪唑。
12.-種用於治療患有以血栓形成活性為特徵之疾病的患者的組合物，該組合物包括治療有效量的式(I)化合物或其藥物學上可接受的鹽，以及藥物學上可接受的賦形劑
其中n是0-3，A是直鏈或分枝亞烷基，-C(O)-或-S(O)2-；R1是氫、-OR5或-N(R5)R6；R2獨立地是硝基，烷基(任選地被滷素、芳基、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-N(R8)R9取代)，-OR5，-N(R7)R7，-N(R7)R9，-N(R8)R9，-N(R8)C(O)R7，-C(O)OR8，-C(O)N(R7)R9，-C(O)N(R8)R9，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的雜環-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9以及-SO3H；R3是氫或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基滷素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、滷代烯基、環烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被滷素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R4是-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R8或者-C(NH)N(H)C(O)OR8；R5獨立地是氫，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基滷素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9或-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、滷代烯基、環烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被滷素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)pOR8(其中p為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8，或者是任選地被以下取代基取代的芳基烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的雜環1-亞胺基烷基、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9以及-SO3H；R6是氫、烷基、-R10-C(O)OR8、-R10-C(O)N(R8)R9、-C(O)R7、或者芳烷基(任選地被烷基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)；R7是被以下一種或多種取代基取代的分枝或直鏈亞烷基滷素、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8取代)、芳氧基、芳烷氧基、烯基、滷代烯基、環烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被滷素、烷基、羥基、-C(O)OR8或-N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)qOR8(其中q為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R8和R9各自獨立地是氫、烷基、芳基或芳烷基；以及R10各自獨立地是分枝或直鏈亞烷基。
13.一種用於治療患有以血栓形成活性為特徵之疾病的患者的方法，該方法包括向患者給藥治療有效量的式(I)化合物或其藥物學上可接受的鹽
其中n是0-3，A是直鏈或分枝亞烷基，-C(O)-或-S(O)2-；R1是氫、-OR5或-N(R5)R6；R2獨立地是硝基，烷基(任選地被滷素、芳基、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-N(R8)R9取代)，-OR5，-N(R7)R7，-N(R7)R9，-N(R8)R9，-N(R8)C(O)R7，-C(O)OR8，-C(O)N(R7)R9，-C(O)N(R8)R9，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的雜環-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9以及-SO3H；R3是氫或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基滷素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、滷代烯基、環烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被滷素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R4是-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R8或者-C(NH)N(H)C(O)OR8；R5獨立地是氫，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基滷素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9或-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、滷代烯基、環烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被滷素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)pOR8(其中p為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8，或者是任選地被以下取代基取代的芳基烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的雜環1-亞胺基烷基、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9以及-SO3H；R6是氫、烷基、-R10-C(O)OR8、-R10-C(O)N(R8)R9、-C(O)R7、或者芳烷基(任選地被烷基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)；R7是被以下一種或多種取代基取代的分枝或直鏈亞烷基滷素、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8取代)、芳氧基、芳烷氧基、烯基、滷代烯基、環烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被滷素、烷基、羥基、-C(O)OR8或-N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)qOR8(其中q為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R8和R9各自獨立地是氫、烷基、芳基或芳烷基；以及R10各自獨立地是分枝或直鏈亞烷基。
14.一種用於治療患有通過抑制Xa因子來緩解之疾病的患者的方法，該方法包括向患者給藥治療有效量的式(I)化合物或其藥物學上可接受的鹽
其中n是0-3，A是直鏈或分枝亞烷基，-C(O)-或-S(O)2-；R1是氫、-OR5或-N(R5)R6；R2獨立地是硝基，烷基(任選地被滷素、芳基、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-N(R8)R9取代)，-OR5，-N(R7)R7，-N(R7)R9，-N(R8)R9，-N(R8)C(O)R7，-C(O)OR8，-C(O)N(R7)R9，-C(O)N(R8)R9，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的雜環-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9以及-SO3H；R3是氫或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基滷素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、滷代烯基、環烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被滷素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R4是-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R8或者-C(NH)N(H)C(O)OR8；R5獨立地是氫，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基滷素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9或-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、滷代烯基、環烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被滷素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)pOR8(其中p為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8，或者是任選地被以下取代基取代的芳基烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的雜環1-亞胺基烷基、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9以及-SO3H；R6是氫、烷基、-R10-C(O)OR8、-R10-C(O)N(R8)R9、-C(O)R7、或者芳烷基(任選地被烷基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)；R7是被以下一種或多種取代基取代的分枝或直鏈亞烷基滷素、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8取代)、芳氧基、芳烷氧基、烯基、滷代烯基、環烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被滷素、烷基、羥基、-C(O)OR8或-N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)qOR8(其中q為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R8和R9各自獨立地是氫、烷基、芳基或芳烷基；以及R10各自獨立地是分枝或直鏈亞烷基。
15.一種體外或體內抑制人Xa因子的方法，其是施用式(I)化合物或其藥物學上可接受的鹽
其中n是0-3，A是直鏈或分枝亞烷基，-C(O)-或-S(O)2-；R1是氫、-OR5或-N(R5)R6；R2獨立地是硝基，烷基(任選地被滷素、芳基、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-N(R8)R9取代)，-OR5，-N(R7)R7，-N(R7)R9，-N(R8)R9，-N(R8)C(O)R7，-C(O)OR8，-C(O)N(R7)R9，-C(O)N(R8)R9，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的雜環-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9以及-SO3H；R3是氫或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基滷素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、滷代烯基、環烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被滷素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R4是-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R8或者-C(NH)N(H)C(O)OR8；R5獨立地是氫，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基滷素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9或-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、滷代烯基、環烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被滷素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)pOR8(其中p為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8，或者是任選地被以下取代基取代的芳基烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的雜環1-亞胺基烷基、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9以及-SO3H；R6是氫、烷基、-R10-C(O)OR8、-R10-C(O)N(R8)R9、-C(O)R7、或者芳烷基(任選地被烷基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)；R7是被以下一種或多種取代基取代的分枝或直鏈亞烷基滷素、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、滷素、-N(R8)R9、-C(O)OR8取代)、芳氧基、芳烷氧基、烯基、滷代烯基、環烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被滷素、烷基、羥基、-C(O)OR8或-N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)qOR8(其中q為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R8和R9各自獨立地是氫、烷基、芳基或芳烷基；以及R10各自獨立地是分枝或直鏈亞烷基。
全文摘要
本發明描述了新型的萘基取代的苯並咪唑化合物及其藥物學上可接受的鹽。本發明還涉及包含萘基取代之苯並咪唑化合物的抗凝劑組合物。該新型的化合物或組合物對人Xa或Ⅱa因子具有抑制活性,由此可用於治療Xa或Ⅱa因子介導的疾病。
文檔編號C07D235/06GK1209062SQ96199921
公開日1999年2月24日 申請日期1996年12月5日 優先權日1995年12月8日
發明者達米安·O·阿奈斯, 布萊恩·D·格裡德爾, 史蒂芬·T·薩卡塔, 肯尼思·J·肖, 趙祖春 申請人:伯萊克斯實驗室公司