三才封髓製劑及新的製備方法
2023-04-29 16:51:56
專利名稱：三才封髓製劑及新的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥組合物及其製備工藝，特別涉及一種用於腎氣虛弱，夢遺失精的組方及其製備工藝。
背景技術：
腎氣虛弱，夢遺失精是臨床多見症狀，中醫常採取益腎固精的手段對其進行治療，且療效顯著。三才封髓丸是其代表藥。但實踐中，由於該藥在製備中是將藥材打粉入藥，導致雜質多，劑量大等缺點，嚴重影響其臨床應用。
經過本發明的提取工藝製備的製劑較之普通丸劑更能夠集藥物之精華和厚放，易於溶解和吸收，療效快，用藥時間短，因此，療效更理想。
本發明的目的是提供一種治療範圍廣、易接受、易吸收、高效、低劑量、無副作用的中藥滴丸、軟膠囊、顆粒、咀嚼片的製備工藝，其製得的藥丸可用於主治腎氣虛弱，夢遺失精。
發明內容
本發明涉及一種中藥製劑的組方及其製備工藝，其特徵在於，每1000個劑量單位的製劑由以下配比的原料製備而成黨參 60～250份砂仁 90～375份 黃柏(酒炒) 180～750份肉蓯蓉(酒浸) 30～125份天冬 120～500份甘草(炙) 45～187.5份熟地黃 120～500份優選黨參 200份砂仁 300份 黃柏(酒炒) 600份肉蓯蓉(酒浸) 100份天冬 400份 甘草(炙) 150份熟地黃 400份以上組成中，藥的重量是以生藥計算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可製成藥物製劑1000劑。所述1000劑指，製成的成品藥物製劑，如製成軟膠囊製劑1000粒、滴丸1000丸、顆粒劑1000g等，作為顆粒劑也可以製成大包裝，如100～500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可製成50～1000次服用劑量的製劑，如作為顆粒劑，製成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產時可按照相應比例增大或減少，如大規模生產可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規模生產也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
上述配比的中藥原料經過本發明的新工藝進行提取加工，得到本發明的製劑的藥物活性成分，根據需要加入適宜的賦形劑製成適合藥用的任何一種製劑形式，該製劑可以是滴丸、膠囊劑、顆粒劑、片劑、合劑、流浸膏劑和浸膏劑、煎膏劑、散劑。
以上所述本發明的新工藝包括以下步驟方法a(工藝①)(1)取砂仁藥材，採用水蒸氣蒸餾法(或超臨界萃取法)將藥材切碎，根據2005年藥典一部附錄XD揮髮油提取方法進行提取，至揮髮油高度不再增加為止；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6～12，油與β-CD比為1∶4～12，超聲30～70min，得包合物；(2)取天冬、甘草、黨參藥材，加水煎煮2～5次，每次0.5～3小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成稠浸膏備用；(3)取剩餘藥材，用50～95％乙醇先浸泡30～60分鐘，再加熱回流提取2～5次，每次0.5～3小時，合併提取液，減壓濃縮成稠膏，備用。
以上活性成分合在一起為本發明的製劑的藥物活性成分，該活性成分適合於製備本發明的滴丸和軟膠囊等各種製劑。
方法b(工藝②)(1)取砂仁藥材打粉入藥；(2)處方剩餘藥材處理同上；(3)以上活性成分合在一起為本發明的製劑的藥物活性成分，該活性成分適合於製備本發明的片劑和膠囊劑等各種製劑。
以上方法得到的本發明的製劑的藥物活性成分經過進一步加工，即可製備成本發明的製劑。
本發明的製劑，不同劑型方法不同，以下為幾種優選劑型的製備方法。
(1)滴丸的製備本發明的滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，優選的比例為1∶2～4，最優選的比例為1∶3。以上所述輔料具體為聚乙二醇分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物、或其它適宜製成滴丸的其他輔助成分，如甘油、明膠、或者硬質酸鈉等。
本發明的滴丸的製備採取以下步驟
①準備好下述原料活性成分、輔料和/或其它非活性組分；②將上述原料混合均勻；③加熱化料，移入滴丸機的滴灌，藥液通過滴頭滴入液體低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
(2)軟膠囊的製備本發明的軟膠囊製劑為活性成分和可藥用的有機溶劑以及製造軟膠囊殼的材料組成。其中的有機溶劑選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，其中製造軟膠囊殼的材料是明膠或阿拉伯膠、水、增塑劑和防腐劑，軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比為1.0∶0.4～1.0，明膠與水的重量比為1.0∶0.8～1.2；每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg。
本發明的製劑的製備方法，經過以下步驟A.取明膠，甘油，純水，加熱溶膠，加適量防腐劑，製備膠皮；B.取活性成分溶於有機溶劑，加適量水，經軟膠囊機製備成軟膠囊。
(3)顆粒劑的製備步驟如下將所得活性成分，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。
(4)咀嚼片的製備方法如下將所得活性成分，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，乾燥，壓片，即得咀嚼片。
顆粒劑、咀嚼片製備中所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、澱粉、微晶纖維素、甘露醇、預膠化澱粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉矽膠等其中的一種或多種。以下通過實驗數據說明本發明的有益效果為了證明改變工藝後的臨床可行性，我們對該藥物進行了其主要藥效學、毒理學研究，觀察其治療作用，為臨床提供實驗依據。
1、對小鼠網狀內皮系統炭粒廓清能力的影響取體重為16～20g的雄性NIH小鼠30隻，隨機分為3組，每組10隻正常對照組、工藝①浸膏組和工藝②浸膏組，灌胃給藥3d(對照組給生理鹽水)，每日2次，末次給藥後24h，於鼠尾靜脈注入稀釋印度墨汁(用1％明膠液稀釋4倍)0.1ml/10g體重，於注入墨汁後30s及6min用特製取血吸管從小鼠眼眶後靜脈叢取血0.025ml，立刻吹入0.1％Na2CO3液2ml中，充分洗出吸管壁附著之血液，以0.025ml正常小鼠血溶於2ml 0.1％Na2CO3液校零，於分光光度計675nm處比色，計算吞噬指數K[(IgC1-IgC2)/(T2-T1)]及吞噬係數α(校正吞噬指數)。(α＝W*K1/3/WLS)注C為炭粒濃度，T為時間，W為體重，WLS為肝脾合重，結果見表1。
表1 對小鼠炭粒廓清能力的影響(n＝10，x±s)
注與生理鹽水組比較，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001(下同)由表1可見，藥物能提高小鼠炭粒廓清能力。
2、對小鼠免疫器官胸腺、脾臟及生殖附性器官精液囊、睪丸、包皮腺重量指數的影響取體重為13～15g的雄性幼年NIH小鼠，分組同上，每組10隻。灌胃給藥10d，每天1次，於末次給藥後24h，處死動物，稱體重，摘出胸腺、脾臟、精液囊、睪丸、包皮腺，清除周圍組織，電子分析天平稱重，以器官重量(mg)與體重(g)之比為指數，結果見表2。
表2 對小鼠免疫器官及生殖附性器官的影響(n＝10，x±s，mg/g)
由表2可見，藥物能提高幼年雄性小鼠的生殖附性器官精液囊、睪丸和包皮腺重量指數，但對小鼠免疫器官胸腺和脾臟的重量指數無明顯影響。
3、對小鼠遊泳時間的影響(抗疲勞實驗)取體重為16～20g的NIH小鼠，雄雌各半，玻璃缸內加水，水深20cm，水溫保持在20±0.5℃。將小鼠稱重、編號，按體重性別隨機分3組，同上，每組10隻。灌胃給藥4d，每天2次(第4天一次)，於末次給藥後30min在每隻小鼠尾部束一2g的重物。將小鼠分別放入玻璃缸內遊泳，即刻計時。當小鼠頭部沉入水中10s不能浮出水面者即為體力耗竭，此時間為小鼠遊泳時間，結果見表3。
表3 對小鼠遊泳時間的影響(n＝10，x±s)
由表3可見，藥物能延長小鼠遊泳時間。
4、對腎陽虛大鼠內分泌功能的影響取體重為150～170g的雄性SD大鼠40隻，隨機分為4組，每組10隻正常對照組、模型組、工藝①浸膏組和工藝②浸膏組。正常對照組給予NS 1ml/d，餘三組每日im氫化可的松1.5mg/100g體重，連續2周，給藥組於造模同時開始灌胃給藥(模型組給NS)，持續至造模結束後6d。各組動物均於末次給藥後1h迅速(15s內)從眼眶後靜脈叢取血，測定血清中皮質醇、睪丸酮(放射免疫法)、腎上腺素、去甲腎上腺素(高效液相色譜-電化學法)，結果見表4。
表4 對腎陽虛大鼠內分泌功能的影響(n＝10，x±s)
注與模型組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01；與工藝②浸膏組比較，○P＜0.05，○○P＜0.01由表4可見，藥物能改善腎陽虛大鼠內分泌功能。
5、對去勢小鼠精液囊與包皮腺發育的影響取體重為22～27g的雄性NIH小鼠，小鼠用乙醚淺麻醉，然後置蛙板上，將睪丸處皮膚用碘酒和酒精先後消毒，剪開皮膚長約0.5cm，分離皮下組織，將睪丸拉出，連同附睪一併剪除，縫合創口，另1側睪丸作同樣處理。手術後第3d，隨機分為4組空白對照組、工藝①浸膏組、工藝②浸膏組灌胃給藥，每天一次；陽性對照組(丙酸睪丸素)20mg/kg肌肉注射，隔天一次，共7d，7d後處死動物，剪取各組小鼠精囊腺和包皮腺，清除周圍脂肪等，立即在電子分析天平上稱其溼重，結果見表5。
表5 對去勢小鼠精液囊、包皮腺重量指數的影響(n＝10，x±s，mg/g)
由表5可見，藥物能提高去勢小鼠生殖附性器官精液囊和包皮腺的重量。
6、毒理研究急性毒性試驗表明，大鼠灌胃本發明提取物未能測出LD50。
長期毒性試驗大鼠分組，本發明提取物灌胃，每日三次，連注90d，結果，給藥組大鼠與對照組大鼠在活動、採食、飲水、體重及實質臟器病理檢查和病理組織學等多項觀測指標進行檢測，試驗結果均未發現任何毒副反應；血象及肝腎功能指標與對照組均無明顯差異。
本藥物的血管刺激性、過敏和溶血試驗均呈陰性。
綜上所述，本發明製劑，特別是本發明的滴丸製劑和軟膠囊製劑是一種優良的治療腎氣虛弱，夢遺失精的藥物，且改變製備工藝，能夠明顯增強其益腎固精等臨床療效，加之它的低毒性，長期應用安全，因此，值得臨床推廣應用。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發明，包括但不限於下列實施例。
實施例1本發明滴丸的製備方法處方黨參 60g砂仁 90g 黃柏(酒炒) 180g肉蓯蓉(酒浸) 30g天冬 120g 甘草(炙) 45g熟地黃 120gPEG4000 100g製成 1000丸製備方法(1)取砂仁藥材，採用水蒸氣蒸餾法(或超臨界萃取法)將藥材切碎，根據2005年藥典一部附錄XD揮髮油提取方法進行提取，至揮髮油高度不再增加為止；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶8，油與β-CD比為1∶8，超聲30min，得包合物；(2)取天冬、甘草、黨參藥材，加水煎煮3次，每次1小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成稠浸膏備用；(3)取剩餘藥材，用85％乙醇先浸泡30分鐘，再加熱回流提取3次，每次1小時，合併提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(4)將上述所得提取物，加入處方量的PEG4000放入容器中加熱溶解，振搖，使溶化成均勻的溶液，置入儲液罐內。保持80℃的滴制溫度，並控制滴速，冷凝液為液體石蠟，滴制即得。
實施例2本發明軟膠囊的製備方法
處方黨參 360g砂仁 540g 黃柏(酒炒) 1080g肉蓯蓉(酒浸) 180g天冬 720g 甘草(炙) 270g熟地黃 720gPEG400 600g製成 1000粒製備方法(1)取砂仁藥材，採用水蒸氣蒸餾法(或超臨界萃取法)將藥材切碎，根據2005年藥典一部附錄XD揮髮油提取方法進行提取，至揮髮油高度不再增加為止；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶8，油與β-CD比為1∶8，超聲30min，得包合物；(2)取天冬、甘草、黨參藥材，加水煎煮3次，每次1小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成稠浸膏備用；(3)取剩餘藥材，用85％乙醇先浸泡30分鐘，再加熱回流提取3次，每次1小時，合併提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(4)將上述所得提取物，加入適量的PEG400混合併混勻，然後加入餘量的PEG400，即得藥液。另按一定處方配明膠液備用。控制適宜的條件，調節內容物重量，在軟膠囊機器中得到軟膠囊。
實施例3本發明顆粒劑的製備方法處方黨參 250g 砂仁 375g 黃柏(酒炒) 750g肉蓯蓉(酒浸) 125g 天冬 500g 甘草(炙) 187.5g熟地黃 500g製成 1000g製備方法(1)取砂仁藥材打粉入藥；(2)取天冬、甘草、黨參藥材，加水煎煮3次，每次1小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成稠浸膏備用；(3)取剩餘藥材，用85％乙醇先浸泡30分鐘，再加熱回流提取3次，每次1小時，合併提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(4)將以上活性成分合併，加入阿斯巴坦5.0g、糊精250.0g，制粒，乾燥，噴入香精5.0g，即得顆粒1000g。
實施例4本發明咀嚼片的製備方法處方黨參 200g砂仁 300g 黃柏(酒炒) 600g肉蓯蓉(酒浸) 100g天冬 400g 甘草(炙) 150g熟地黃 400g製成 1000片製備方法(1)取砂仁藥材打粉入藥；(2)取天冬、甘草、黨參藥材，加水煎煮3次，每次1小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成稠浸膏備用；(3)取剩餘藥材，用85％乙醇先浸泡30分鐘，再加熱回流提取3次，每次1小時，合併提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(4)將以上活性成分合併，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇100.0g、制粒，乾燥，加入硬脂酸鎂3.0g，混勻，壓片，即得咀嚼片1000片。
權利要求
1.一種中藥製劑，其特徵在於每1000個劑量單位由下述重量配比的原料製成黨參60～250份 砂仁90～375份黃柏(酒炒)180～750份肉蓯蓉(酒浸)30～125份 天冬120～500份 甘草(炙)45～187.5份熟地黃120～500份。
2.權利要求1的複方製劑，其特徵在於，每1000個劑量單位由下述重量配比的原料製成黨參200份 砂仁300份黃柏(酒炒)600份肉蓯蓉(酒浸)100份 天冬400份甘草(炙)150份熟地黃400份。
3.權利要求1或2的任何一項中藥製劑，是滴丸、膠囊劑、顆粒劑、片劑、合劑、流浸膏劑和浸膏劑、煎膏劑、散劑。
4.權利要求3的中藥製劑，經過對所述原料進行提取加工，得到活性成分，根據需要加入適宜的輔料製成。
5.權利要求4的中藥製劑，其特徵在於，所述活性成分經過以下步驟製備方法a(工藝①)(1)取砂仁藥材，採用水蒸氣蒸餾法(或超臨界萃取法)將藥材切碎，根據2005年藥典一部附錄XD揮髮油提取方法進行提取，至揮髮油高度不再增加為止；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6～12，油與β-CD比為1∶4～12，超聲30～70min，得包合物；(2)取天冬、甘草、黨參藥材，加水煎煮2～5次，每次0.5～3小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成稠浸膏備用；(3)取剩餘藥材，用50～95％乙醇先浸泡30～60分鐘，再加熱回流提取2～5次，每次0.5～3小時，合併提取液，減壓濃縮成稠膏，備用。以上活性成分合在一起為本發明的製劑的藥物活性成分，該活性成分適合於製備本發明的滴丸和軟膠囊等各種製劑。方法b(工藝②)(1)取砂仁藥材打粉入藥；(2)處方剩餘藥材處理同上；(3)以上活性成分合在一起為本發明的製劑的藥物活性成分，該活性成分適合於製備本發明的片劑和膠囊劑等各種製劑。
6.權利要求5的中藥製劑，其特徵在於所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其製備方法是將藥物活性成分與適宜輔料於60～115℃混合均勻後，調節滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基矽油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。
7.權利要求5的中藥製劑，其特徵在於所述軟膠囊，其內容物由活性成分和適當的基質組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其製備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調節內容物重量，壓制，乾燥即可。
8.權利要求5的中藥製劑，其特徵在於所述顆粒劑的製備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒；咀嚼片的製備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，乾燥，壓片，即得咀嚼片。
9.權利要求8的中藥製劑，其特徵在於所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、澱粉、微晶纖維素、甘露醇、預膠化澱粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉矽膠等其中的一種或多種。
10.權利要求1～9任何一項中藥製劑的製備方法，其特徵在於，經過以下步驟對所述中藥原料進行提取加工，得到活性成分，加入適宜的輔料製成；其中所述活性成分經過以下步驟製備方法a(工藝①)(1)取砂仁藥材，採用水蒸氣蒸餾法(或超臨界萃取法)將藥材切碎，根據2005年藥典一部附錄XD揮髮油提取方法進行提取，至揮髮油高度不再增加為止；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6～12，油與β-CD比為1∶4～12，超聲30～70min，得包合物；(2)取天冬、甘草、黨參藥材，加水煎煮2～5次，每次0.5～3小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成稠浸膏備用；(3)取剩餘藥材，用50～95％乙醇先浸泡30～60分鐘，再加熱回流提取2～5次，每次0.5～3小時，合併提取液，減壓濃縮成稠膏，備用。以上活性成分合在一起為本發明的製劑的藥物活性成分，該活性成分適合於製備本發明的滴丸和軟膠囊等各種製劑。方法b(工藝②)(1)取砂仁藥材打粉入藥；(2)處方剩餘藥材處理同上；(3)以上活性成分合在一起為本發明的製劑的藥物活性成分，該活性成分適合於製備本發明的片劑和膠囊劑等各種製劑。所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其製備方法是將藥物活性成分與適宜輔料於60～115℃混合均勻後，調節滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基矽油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。所述軟膠囊，其內容物由活性成分和適當的基質組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其製備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合，得到均勻的混懸液和/或溶液，調節內容物重量，壓制，乾燥即可。
全文摘要
本發明涉及一種中藥組合物及其製備工藝，特別涉及一種用於腎氣虛弱，夢遺失精的組方及其製備工藝。優選製劑為滴丸和軟膠囊製劑。
文檔編號A61P15/08GK1824242SQ20061000075
公開日2006年8月30日 申請日期2006年1月12日 優先權日2006年1月12日
發明者劉露 申請人:北京阜康仁生物製藥科技有限公司