泮託拉唑鈉結晶化合物、藥物組合物及其製備方法

2023-04-29 19:25:21 2

專利名稱：泮託拉唑鈉結晶化合物、藥物組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及化學合成和藥物製劑領域，尤其是涉及泮託拉唑鈉結晶化合物、藥物組合物及其製備方法。
背景技術：
泮託拉唑鈉是一種質子泵抑制劑(PPI)，化學名為5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫醯基-1H-苯並咪唑鈉，是繼奧美拉唑、蘭索拉唑後的新一代質子泵抑制劑，主要藥理作用是通過胃壁細胞的H+/K+-ATP酶抑制胃酸分泌。它在中性及弱酸性條件下較奧美拉唑及蘭索拉唑穩定，具有較高的生物利用度。泮託拉唑鈉適用於十二指腸潰瘍、胃潰瘍急性胃黏膜病變、潰瘍伴出血、嘔吐或不能進食以及頑固性潰瘍和急性胰腺炎複合性胃潰瘍等急性上消化道出血的治療。泮託拉唑鈉具有非常豐富的結晶形式。W02004100949A公開了泮託拉唑鈉的絡合物結晶，包括無有機溶劑六配位八面體N形式，丙酮溶劑合物A1-A4，乙酸甲酯溶劑合物B1-B3，甲基乙基酮溶劑合物C1-C2，二乙基酮溶劑合物Dl和去溶劑化形式El。ZL201110228921.X公開了一種泮託拉唑鈉晶體，是通過將泮託拉唑鈉粉末溶於水/甲醇混合溶液，然後加乙醚來析出晶體的。ZL201210306449.1公開了另一種泮託拉唑鈉晶體，是通過將泮託拉唑鈉粉末溶於丙酮，然後過濾加入乙酸乙酯和三氯甲烷來析出晶體的。W02007091276A2公開了質子泵抑制劑的新結晶形式，它是通過將質子泵抑制劑和甘露醇在注射用水中製成溶液，再調節PH，過濾，在低溫下將溶液轉移並凍幹，保持介質溫度，然後加熱乾燥，最後將粉末混合，轉移到鋁製容器中。KR2006107304A公開了一種泮託拉唑鈉結晶的新製備方法，包括將泮託拉唑溶於二氯甲烷或氯仿中，然後加入氫氧化鈉水溶液使之結晶。US20040186139A1公開了一種製備倍半水合泮託拉唑鈉結晶的改進方法，包括製備泮託拉唑游離鹼和化學計量的氫氧化鈉的四氫呋喃、乙腈或乙酸乙酯溶液，加入逆溶劑(ant1-solvent,醚類),冷卻該溶液直至形成沉澱,分離沉澱，即得。US20050245578A1公開了一種泮託拉唑鈉單水合物和單溶劑化物與酮溶劑如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮和甲基異丁基酮的新結晶形式，其製備方法為將泮託拉唑鈉與上述溶劑接觸。W02004099183A1公開了泮託拉唑鈉的多晶型物，它是通過將泮託拉唑鈉溶於甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮及其混合物中，通過加入逆溶劑例如二異丙基醚或甲苯來析出晶體的。其提供的另一種製備方法是將泮託拉唑溶於上述溶劑，再加入氫氧化鈉，最後加入上述逆溶劑來析出晶體。W02008001392A2公開了倍半水合泮託拉唑鈉結晶的改進方法，包括將5_ 二氟甲氧基2-巰基苯並咪唑 與鹽酸2-氯甲基-3，4- 二甲氧基吡啶在極性溶劑例如二甲基甲醯胺、水等中反應，然後在一系列複雜的反應後生成相應的結晶。US20040177804A1公開了泮託拉唑鈉的十數種結晶，以及其包含水、丙酮、丁醇、甲基乙基酮、二甲基碳酸酯、丙醇和2-甲基丙醇的溶劑化物。它是通過泮託拉唑或泮託拉唑鈉在上述溶劑中結晶來形成這些溶劑化物的。綜上所述，現有技術已經記載了泮託拉唑鈉的眾多結晶化合物。作為一種常用的藥物，人們對其進行了廣泛而深入的研究。意外地，本發明人在生產和科研實踐中，發現了泮託拉唑鈉的新結晶化合物。

發明內容
本發明的目的是提供與現有技術不同的泮託拉唑鈉結晶化合物，其藥物組合物及其製備方法。在一個方面，本發明提供一種新的泮託拉唑鈉結晶化合物。在一個具體的實施方案中，在使用35kv，30mA的Cu-K α輻射源照射下，所述泮託拉唑鈉結晶化合物的X-射線粉末衍射圖譜在由 2 Θ 表示的衍射角 7.6±0.1 °、10.3±0.1 °、13.8±0.1 °、14.3±0.1 °、18.1±0.1 °、18.5±0.1 °、19.8±0.1 °、20.3±0.1 °、21.5±0.1 ° 和 25.1±0.1 °處具有特徵峰。在一個更具體的實施方案中，所述泮託拉唑鈉結晶化合物具有如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜。在另一個方面，本發明提供所述泮託拉唑鈉結晶化合物的製備方法，包括將泮託拉唑鈉原料溶於體積比為1:2-1:5的正丁醇和甲基異丁酮混合液中，其中泮託拉唑鈉與混合液的重量體積比為1:20-30，然後向其中加入乙二醇二甲醚，其中泮託拉唑鈉與乙二醇二甲醚的重量體積比為1:15-20，於室溫下攪拌，充分析出結晶體後，於-5 15°C冷卻，過濾，
真空乾燥，即得。 本發明的另一目的是提供一種藥物組合物，包含治療有效量的上述泮託拉唑鈉結晶化合物和藥學可接受的載體。在本發明用於口服、皮下、肌內或靜脈內的藥物組合物內，所述活性化合物單獨或與另一活性化合物聯合給藥。給藥形式的適當例子包括經口提供的形式例如片劑、膠囊、丸齊U、顆粒和溶液或口服懸浮液，經皮下、肌內、靜脈內給藥的形式例如注射液、輸注液或粉針劑。在本發明的藥物組合物中，一種或多種活性化合物通常配製成單元劑型。用於每日給藥的每個單元劑量含有0.5至lOOmg，有利的是I至50mg，以及優選10至20mg的活性
成分，一日給藥一次或者多次。藥學可接受的載體可以包括賦形劑或稀釋劑，例如微晶纖維素、乳糖、預膠化澱粉、澱粉、糊精、磷酸鈣、蔗糖、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、水、聚乙二醇、丙二醇、甘油、環糊精、環糊精衍生物中的一種或幾種；粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠中的一種或幾種；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉、月桂基硫酸鈉中的一種或幾種；崩解劑，例如羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基澱粉鈉、預膠化澱粉中的一種或幾種；表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯-80中的一種或幾種；pH調節劑或緩衝劑，例如磷酸鹽緩衝液、檸檬酸、檸檬酸鈉、醋酸鹽緩衝液、稀鹽酸、碳酸鈉、氫氧化鈉的一種或幾種；防腐劑，例如苯甲酸鈉、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯中的一種或幾種；穩定劑和抗氧劑，例如依地酸鈣鈉、亞硫酸鈉、維生素C中的一種或幾種；調味劑，例如麥芽糖醇、果糖、蔗糖、糖精鈉、桔子香精、草莓香精中的一種或幾種；以及其它的輔料。在一個具體的實施方案中，所述藥物組合物是腸溶膠囊的形式。為此可以使用預膠化澱粉，木糖醇、山梨醇、甘露醇、硬脂酸鎂、硬脂酸等藥用載體或輔料。在一個更為優選的實施方案中，所述腸溶膠囊由本發明的泮託拉唑鈉結晶化合物20g，預膠化澱粉75 g製成1000粒膠囊。本發明的泮託拉唑鈉結晶化合物的化學穩定性更好，溶解性更優，提高了藥物的安全性，利於藥物的長期儲存，為藥物臨床應用提供了安全保障。同時，製備方法簡單易行，易於工業化生產，重現性良好。


圖1為泮託拉唑鈉結晶化合物的X射線粉末衍射譜圖。
具體實施例方式實施例1結晶化合物的製備
泮託拉唑鈉6g加入120 ml的體積比為1:2的正丁醇和甲基異丁酮混合液中，常溫下攪拌溶解，滴加乙二醇二甲醚100 ml，析出白色固體，繼續攪拌2小時，充分析出結晶體後冷卻到0°C，抽濾，真空乾燥3小時，得到泮託拉唑鈉結晶化合物4.9g，收率81.7%。X射線粉末衍射圖譜如圖1所示。粉末X-射線衍 射測定條件:D/max-3A X射線儀，Cu K α，電壓25mA，發射狹縫I °，防散射狹縫I °，接收狹縫0.3mm、0.3mm, 2 Θ範圍2 ° -50 °。實施例2結晶化合物的製備
泮託拉唑鈉5g加入150 ml的體積比為1:4的正丁醇和甲基異丁酮混合液水中，常溫下攪拌溶解，加入乙二醇二甲醚80 ml，析出白色固體，繼續攪拌2小時，充分析出結晶體後冷卻到0°C，抽濾，真空乾燥3小時，得到泮託拉唑鈉結晶化合物3.9g，收率78%。X射線粉末衍射圖譜與實施例1相同。實施例3結晶化合物的製備
泮託拉唑鈉6g加入180 ml的體積比為1:3的正丁醇和甲基異丁酮混合液中，常溫下攪拌溶解，滴加乙二醇二甲醚100 ml，析出白色固體，繼續攪拌2小時，充分析出結晶體後冷卻到0°C，抽濾，真空乾燥3小時，得到泮託拉唑鈉結晶化合物5.1g,收率85%。X射線粉末衍射圖譜與實施例1相同。實施例4溶解性試驗試驗物質使用本發明的泮託拉唑鈉結晶化合物(實施例1)和市售原料。將試驗物質2g置於瓶中，將注射用水IOmL加至該瓶中，將該瓶側面固定，再通過MRK培養箱-振搖器(4cm的振搖寬度，50次/分鐘的振搖速度)振搖。通過肉眼判斷完全溶出，並且測定完全溶出所需的時間。試驗分別進行3次，取平均值為溶出時間。結果列於下:測試物質溶出時間市售原料I分25秒
泮託拉唑鈉結晶 56秒
可見，本發明的結晶化合物溶解速率更快，因此效果更好。
實施例5穩定性研究
試驗用樣品:泮託拉唑鈉原料，泮託拉唑鈉結晶化合物(來自實施例1)
A、高溫試驗
取供試品適量，置溫度為60°C條件下放置10天，於第5，10天取樣測定，比較外觀後，測試各項指標並將結果與O天比較。
B、高溼試驗
取供試品適量，置相對溼度為75%條件下放置10天，於第5，10天取樣測定，比較外觀後，測試各項指標並將結果與O天比較。試驗結果
化學穩定性採用影響因素試驗的條件，探討在高溫、高溼條件下的穩定性。1、高溫穩定性的評價
權利要求
1.一種新的泮託拉唑鈉結晶化合物。
2.權利要求1的泮託拉唑鈉結晶化合物，其X-射線粉末衍射圖譜在由2Θ表示的衍射角 7.6±0.1 °、10.3±0.1 °、13.8±0.1 °、14.3±0.1 °、18.1±0.1 °、18.5±0.1 °、19.8±0.I °、20.3±0.I °、21.5±0.I ° 和 25.1±0.I ° 處具有特徵峰。
3.權利要求1的泮託拉唑鈉結晶化合物，具有如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜。
4.權利要求1的泮託拉唑鈉結晶化合物，其DSC吸熱轉變在211.2°C。
5.製備權利要求1-4的泮託拉唑鈉結晶化合物的方法，包括將泮託拉唑鈉原料溶於體積比為1:2-1:5的正丁醇和甲基異丁酮混合液中，其中泮託拉唑鈉與混合液的重量體積比為1:20-30，然後向其中加入乙二醇二甲醚，其中泮託拉唑鈉與乙二醇二甲醚的重量體積比為1:15-20，於室溫下攪拌，充分析出結晶體後，於-5 15°C冷卻，過濾，真空乾燥，即得。
6.一種藥物組合物，包含治療有效量的上述泮託拉唑鈉結晶化合物和藥學可接受的載體。
7.權利要求6的藥物組合物，其給藥形式包括片劑、膠囊、丸劑、顆粒和溶液或口服懸浮液、注射液、輸注液或粉針劑。
8.權利要求6-7的藥物組合物，其中每個單元劑量含有0.5至lOOmg，有利地是I至50mg,優選10至20mg的活性成分。
9.權利要求6-8的藥物組合物，其是腸溶膠囊的形式。
10.權利要求9的藥物組合物，所述腸溶膠囊由權利要求1-4的泮託拉唑鈉結晶化合物20g，預膠化澱粉75 g 製成1000粒膠囊。
全文摘要
本發明提供一種新的泮託拉唑鈉結晶化合物，其藥物製劑特別是腸溶膠囊，以及它們的製備方法，所述泮託拉唑鈉結晶化合物溶出度好，穩定性強，適合與常規藥用載體製成藥物組合物，用於製備具有良好的溶出度的口服製劑。
文檔編號A61P1/04GK103214459SQ20131009350
公開日2013年7月24日 申請日期2013年3月22日 優先權日2013年3月22日
發明者魏雪紋, 李強 申請人:海南中化聯合製藥工業股份有限公司