防治肝病、肝性腦病的鳥氨酸和門冬氨酸的複方製劑及其製備方法
2023-04-29 18:19:31 2
專利名稱：防治肝病、肝性腦病的鳥氨酸和門冬氨酸的複方製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種防治肝病、肝性腦病的鳥氨酸和門冬氨酸的複方製劑及其製備方法，屬於醫藥技術領域。
背景技術：
鳥氨酸(Ornithine)是一種人體必需的胺基酸，其化學名為(S)-2，5-二氨基戊酸。臨床上用於治療高血氨症。門冬氨酸(Asparticacid)也是一種人體必需的胺基酸，其化學名為(S)-2-氨基丁二酸；門冬氨酸可參與人體肝細胞內核酸的合成，以利於修復被損傷的肝細胞。由鳥氨酸與門冬氨酸在一定條件下反應製成的鹽(門冬氨酸鳥氨酸鹽，Ornithine Aspartate)的單方製劑及其在醫藥上的應用已有報導，其缺點主要是化學合成方法的生產方法較複雜、產品質量不穩定，生產周期較長，成本較高，對環境還有汙染。
發明內容
本發明的目的在於，提供一種防治肝病、肝性腦病的鳥氨酸和門冬氨酸的複方製劑及其製備方法。該複方製劑是按一定比例機械混合製成，不但可達到現有技術的門冬氨酸鳥氨酸鹽(單方製劑)所治療疾病相同的藥效，而本發明所使用的製備方法，操作簡單，產品質量穩定，還可以極大地縮短生產周期、降低生產成本、減小對環境的汙染。
本發明複方製劑的技術方案是所述治療和預防肝病、肝性腦病的鳥氨酸和門冬氨酸的複方製劑，它主要由鳥氨酸或鳥氨酸的鹽和門冬氨酸或門冬氨酸的鹽及適量的輔料組成；其組分中門冬氨酸或門冬氨酸的鹽與鳥氨酸或鳥氨酸的鹽的重量比例為10～1∶1～10，優選為2～1∶1～2，並以機械混合方式製成常規藥物製劑；所述製劑的劑型是包括片劑、膠囊劑、顆粒劑的口服製劑或注射劑。
本發明複方製劑的附加技術方案是
所述的本發明的複方製劑中鳥氨酸可以是鳥氨酸的游離鹼；鳥氨酸的鹽可以是鳥氨酸的鹽酸鹽、硫酸鹽和醋酸鹽；門冬氨酸可以是門冬氨酸的游離酸；門冬氨酸的鹽，可以是門冬氨酸的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和鎂鹽。
所述的複方製劑按重量份計，其中鳥氨酸或鳥氨酸的鹽為25份，門冬氨酸或門冬氨酸的鹽為20份。
所述的複方製劑按重量份計，其中鳥氨酸或鳥氨酸的鹽為100份，門冬酸或門冬氨酸的鹽為10份。
所述的複方製劑按重量份計，其中鳥氨酸或鳥氨酸的鹽為10份，門冬氨酸或門冬氨酸的鹽為100份。
複方製劑組份中至少包含有一種藥用輔料，其適量含量主要是根據不同劑型而定；其中口服劑所用的主要有作為粘合劑的聚乙烯呲咯烷酮、硬脂酸鎂、蔗糖、或枸櫞酸；注射液製劑所用的主要有氫氧化鈉、鹽酸、氯化鈉或葡萄糖。
本發明複方製劑的藥理是鳥氨酸是一種人體必需的胺基酸，幾乎涉及尿素循環的活化和氨解毒的全過程，在此過程中形成精氨酸，繼而分解出尿素形成鳥氨酸，臨床上可用於治療高血氨症。門冬氨酸也是一種人體必需的胺基酸，可參與人體肝細胞內核酸的合成，以利於修復被損傷的肝細胞。同時對肝細胞內三羧酸循環代謝過程有間接的促進作用，它可促進肝細胞內的能量生成，使得被損傷的肝細胞的各項功能得以迅速恢復。本複方製劑即結合了鳥氨酸和門冬氨酸的上述特性。
本發明複方製劑的片劑型藥的製備方法，它包括下述步驟1)、混料將複方製劑組分中的門冬氨酸或門冬氨酸的鹽與鳥氨酸或鳥氨酸的鹽及適量輔料均勻混合；2)、製成軟材用0.5～2％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液將混合料製成軟材；3)、制粒、烘乾制粒後篩選，溼顆粒置於熱風循環乾燥箱，加入適量的硬脂酸鎂，混勻，再過篩整粒；4)、測含量按每片含門冬氨酸0.1～3g確定；5)、壓片、整理包裝按含量規格要求進行壓片。
本發明複方製劑的顆粒劑型藥的製備方法，它包括下述步驟
1)、混料將複方製劑組分中的門冬氨酸或門冬氨酸的鹽與鳥氨酸或鳥氨酸的鹽，另加入蔗糖 1000～1500個重量份，枸櫞酸0.2～1個重量份的原料均勻混合；2)、製成軟材用1％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液將混合料製成軟材；3)、制粒、烘乾制粒後篩選，溼顆粒置於50～60℃熱風循環乾燥箱乾燥；4)、收集幹顆粒，再過篩整粒；5)、測含量按每袋含門冬氨酸0.1～3g確定；6)、分裝按含量規格要求進行分裝。
本發明的複方製劑的膠囊劑型藥的製備方法，它包括下述步驟1)、混料將複方製劑組分中的門冬氨酸或門冬氨酸的鹽與鳥氨酸或鳥氨酸的鹽及適量輔料均勻混合；2)、製成軟材用0.5～3％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液將混合料製成軟材；3)、制粒、烘乾用10～30目制粒後篩選，溼顆粒置於熱風循環乾燥箱乾燥至水份不超過3％；4)、收集幹顆粒，加入適量的硬脂酸鎂，混勻，再過10～30目篩整粒；5)、測含量重量份以克計時，每顆膠囊含門冬氨酸0.1-3g；6)、分裝按含量規格要求向膠囊中填充。
本發明複方製劑的注射劑的製備方法，它包括下述步驟1)、配料將複方製劑組分中的門冬氨酸或門冬氨酸的鹽與鳥氨酸或鳥氨酸的鹽按重量比配料；2)、溶解和調整酸鹼度加注射用水使其溶解，並用氫氧化鈉或鹽酸的溶液適量調節溶液的pH值為6.5左右；3)、脫色用活性炭脫色後除炭；4)、加注射水稀釋至定量；5)、裝入安培瓶中並消毒。
本發明複方製劑的優點在於對治療和預防肝病及肝性腦病具有顯著療效；與現有的門冬氨酸鳥氨酸鹽單方製劑的製備方法比較，本發明所製成的複方製劑不僅生產方法簡便、產品質量穩定，而且還可以極大地縮短生產周期、降低生產成本。
具體實施例方式
結合本發明複方製劑及製備方法實施例對本發明作進一步說明如下例一、複方片劑1鹽酸鳥氨酸25g，門冬氨酸20g，1％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液10ml、共製成10～40片。
製備方法取鹽酸鳥氨酸25g，門冬氨酸20g，均勻混合，用1％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液10ml製成軟材，然後用20目篩制粒，溼顆粒置於熱風循環乾燥箱，加入0.5g硬脂酸鎂，混勻，過20目篩整粒，經測含量後，按每片含門冬氨酸0.5-2g的規格進行壓片，拋光，包裝，即得片劑。
例二、複方片劑2硫酸鳥氨酸10g，門冬氨酸鈣100g，1％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液20ml，共製成20-200片。
製備方法取硫酸鳥氨酸10g，門冬氨酸鈣100g，均勻混合，用1％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液20ml製成軟材，然後用20目篩制粒，溼顆粒置於熱風循環乾燥箱，加入1g的硬脂酸鎂，混勻，過20目篩整粒，經測含量後，按每片含門冬氨酸0.5～2g的規格進行壓片，拋光，包裝，即得片劑。
例三、複方片劑3醋酸鳥氨酸100g，門冬氨酸10g，1％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液20ml，共製成20～200片。
製備方法取醋酸鳥氨酸100g，門冬氨酸10g，均勻混合，用1％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液20ml製成軟材，然後用20目篩制粒，溼顆粒置於熱風循環乾燥箱，加入1g硬脂酸鎂，混勻，過20目篩整粒，經測含量後，按每片含門冬氨酸0.5～2g的規格進行壓片，拋光，包裝，即得片劑。
例四、複方片劑4鳥氨酸20g，門冬氨酸20g，1％聚乙烯吡烷酮乙醇溶液適量，共製成20～80片。
製備方法取鳥氨酸20g，門冬氨酸20g，均勻混合，用1％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液10ml製成軟材，然後用20目篩制粒，溼顆粒置於熱風循環乾燥箱，加入0.5g硬脂酸鎂，混勻，過20目篩整粒，經測含量後，按每片含門冬氨酸0.5～2g的規格進行壓片，拋光，包裝，即得片劑。
例五、複方膠囊製劑鹽酸鳥氨酸25g，門冬氨酸鎂50g，1％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液適量共製成50～150粒。
製備方法取鹽酸鳥氨酸25g，門冬氨酸鎂50g，均勻混合，用1％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液10ml製成軟材，然後用20目篩制粒，溼顆粒置於熱風循環乾燥箱，至水分不超過3％；收集幹顆粒，加入0.5g硬脂酸鎂，混勻，過20目篩整粒，經測水分、含量後，計算每粒膠囊的填充量，分裝，拋光，包裝，即得膠囊製劑。
例六、複方顆粒製劑鹽酸鳥氨酸50g，門冬氨酸鈉25g，蔗糖(過80目篩)1500g，枸櫞酸0.5g 1％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液10ml，共製成50～150袋。
製備方法取鹽酸鳥氨酸50g，門冬氨酸鈉25g，蔗糖、枸櫞酸，均勻混合，用1％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液10ml製成軟材，然後用16目篩制粒，溼顆粒置於熱風循環乾燥箱，乾燥；收集幹顆粒，分別過12目、60目篩選粒，經半成品檢驗後，按每袋含門冬氨酸0.5-2g的規格進行分裝，即得顆粒製劑。
例七、複方注射液製劑鹽酸鳥氨酸30g，門冬氨酸鈉30g加注射用水200ml。
製備方法取鹽酸鳥氨酸30g，門冬氨酸鈉30g，加注射用水100ml及1mol/L氫氧化鈉溶液適量調節溶液的pH為6.5，待樣品溶解後加活性炭1g脫色30分鐘，粗濾除炭，補充注射用水至200ml，精濾至澄明，按10ml/支封裝於安培瓶中，於115℃滅菌30分鐘，包裝，即得注射液製劑。使用時用等滲輸液稀釋至5～10mg/ml的濃度後靜脈滴注給藥，例八、複方輸液製劑鹽酸鳥氨酸30g，門冬氨酸25g，氯化鈉7g，加注射用水至1000ml。
製備方法取鹽酸鳥氨酸30g，門冬氨酸25g，氯化鈉7g，加注射用水500ml及1mol/L氫氧化鈉溶液適量調節溶液的pH值為6.5，待樣品溶解後加活性炭1g脫色30分鐘，粗濾除炭，補充注射用水至1000ml，精濾至澄明，按每瓶100ml分裝於輸液瓶中，於115℃滅菌30分鐘，包裝，即得輸液製劑。
例九、複方輸液製劑鹽酸鳥氨酸30g，門冬氨酸25g，葡萄糖50g，加注射用水至1000ml。
製備方法取鹽酸鳥氨酸30g，門冬氨酸25g，氯化鈉7g，加注射用水500ml及1mol/L氫氧化鈉溶液適量調節溶液的pH值為4，待樣品溶解後加活性炭1g脫色30分鐘，粗濾除炭，補充注射用水至1000ml，精濾至澄明，按每瓶100ml分裝於輸液瓶中，於115℃滅菌30分鐘，包裝，即得輸液製劑。
急性毒性試驗取按本發明製備的複方門冬氨酸鳥氨酸注射液和市購門冬氨酸鳥氨酸注射液，測定其小鼠尾靜脈注射給藥時的半數致死量(LD50)，結果，本品的LD50為3.6g/kg，市購門冬氨酸鳥氨酸注射液的LD50為3.2g/kg，兩者的毒性無明顯差異。
藥效學試驗參照文獻方法[Clinica Chimica Acta Vol 4728(1959)]，採用CCl4肝損傷動物模型進行試驗，測定試驗後大鼠肝中脂肪總量(g/100g肝組織)同時與空白組動物進行比較。結果表明按本發明製備的複方門冬氨酸鳥氨酸注射劑和市購門冬氨酸鳥氨酸注射劑對動物肝臟具有相同的保護作用(見附表所示)。附表大鼠肝中總脂肪含量(g/100g肝組織，每組6隻動物平均值)
權利要求
1.一種防治肝病、肝性腦病的鳥氨酸和門冬氨酸的複方製劑，其特徵在於，它主要由鳥氨酸或鳥氨酸的鹽和門冬氨酸或門冬氨酸的鹽及適量的輔料組成；其組分中門冬氨酸或門冬氨酸的鹽與鳥氨酸或鳥氨酸的鹽的重量比例為10～1∶1～10，優選為2～1∶1～2，並以機械混合方式製成常規藥物製劑；所述製劑的劑型是包括片劑、膠囊劑、顆粒劑的口服製劑或注射劑。
2.根據權利要求1所述的複方製劑，其特徵在於，鳥氨酸可以是鳥氨酸的游離鹼；鳥氨酸的鹽可以是鳥氨酸的鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽；門冬氨酸可以是門冬氨酸的游離酸；門冬氨酸的鹽，可以是門冬氨酸的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和鎂鹽。
3.根據權利要求1所述的複方製劑，其特徵在於，複方製劑按重量份計，其中鳥氨酸或鳥氨酸的鹽為25份，門冬氨酸或門冬氨酸的鹽為20份。
4.根據權利要求1所述的複方製劑，其特徵在於，複方製劑按重量份計，其中鳥氨酸或鳥氨酸的鹽為100份，門冬酸或門冬氨酸的鹽為10份。
5.根據權利要求1所述的複方製劑，其特徵在於，複方製劑按重量份計，其中鳥氨酸或鳥氨酸的鹽為10份，門冬氨酸或門冬氨酸的鹽為100份。
6.根據權利要求1、2、3、4或5所述的複方製劑，其特徵在於，複方製劑組份中至少包含有一種藥用輔料；其中口服製劑所用的主要有聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、蔗糖或枸櫞酸；注射液製劑所用的主要有氫氧化鈉、鹽酸、氯化鈉或葡萄糖。
7.一種權利要求1所述複方製劑的片劑型藥的製備方法，其特徵在於，它包括下述步驟1)、混料將複方製劑組分中的門冬氨酸或門冬氨酸的鹽與鳥氨酸或鳥氨酸的鹽及適量輔料均勻混合；2)、制軟材用0.5～2％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液將混合料製成軟材；3)、制粒、烘乾制粒後篩選，溼顆粒置於熱風循環乾燥箱，加入適量的硬脂酸鎂，混勻，再過篩整粒；4)、測含量按每片含門冬氨酸0.1-3g確定；5)、壓片、整理包裝按含量規格要求進行壓片。
8.一種權利要求1所述複方製劑的顆粒劑型藥的製備方法，其特徵在於，它包括下述步驟1)、混料將複方製劑組分中的門冬氨酸或門冬氨酸的鹽與鳥氨酸或鳥氨酸的鹽，另加入蔗糖1000～1500個重量份，枸櫞酸0.2～1個重量份的原料均勻混合；2)、制軟材用1％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液將混合料製成軟材；3)、制粒、烘乾制粒後篩選，溼顆粒置於50～60℃熱風循環乾燥箱乾燥；4)、收集幹顆粒，再過篩整粒；5)、測含量按每袋含門冬氨酸0.1～3g確定；6)、分裝按含量規格要求進行分裝。
9.一種權利要求1所述複方製劑的膠囊劑型藥的製備方法，其特徵在於，它包括下述步驟1)、混料將複方製劑組分中的門冬氨酸或門冬氨酸的鹽與鳥氨酸或鳥氨酸的鹽均勻混合；2)、制軟材用0.5～3％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液將混合料製成軟材；3)、制粒、烘乾用10～30目制粒後篩選，溼顆粒置於熱風循環乾燥箱乾燥至水份不超過3％；4)、收集幹顆粒，加入硬脂酸鎂，混勻，再過10～30目篩整粒；5)、測含量重量份以克計，每顆膠囊含門冬氨酸為0.1～3g；6)、分裝按含量規格要求向膠囊中填充。
10.一種權利要求1所述複方製劑的注射劑的製備方法，其特徵在於，它包括下述步驟1)、配料將複方製劑組分中的門冬氨酸或門冬氨酸的鹽與鳥氨酸或鳥氨酸的鹽按重量比配料；2)、溶解和調整酸鹼度加注射用水使其溶解，並用氫氧化鈉或鹽酸的溶液適量調節溶液的pH值為6.5左右；3)、脫色用活性炭脫色後除炭；4)、加注射水稀釋至定量；5)、裝入安培瓶中並消毒。
全文摘要
本發明涉及防治肝病、肝性腦病的鳥氨酸和門冬氨酸的複方製劑及其製備方法。製劑主要由鳥氨酸或鳥氨酸的鹽和門冬氨酸或門冬氨酸的鹽及適量的輔料組成,並以機械混合方式製成常規口服劑或注射液藥物製劑。本發明的複方製劑用於治療各種急性肝炎、慢性肝病及肝性腦病,以及保肝護肝和強身健體有顯著效果。本發明還涉及製備方法,其製備方法簡便、產品質量穩定,而且還可以極大地縮短生產周期、降低生產成本。
文檔編號A61K31/185GK1383815SQ02115810
公開日2002年12月11日 申請日期2002年5月8日 優先權日2002年5月8日
發明者劉萬忠 申請人:劉萬忠