苯並咪唑衍生物、含它們的組合物、其製備方法和用途的製作方法

2023-04-29 09:26:06

專利名稱：苯並咪唑衍生物、含它們的組合物、其製備方法和用途的製作方法
苯並咪唑衍生物、含它們的組合物、其製備方法和用途本分案申請是2004年9月24日提交的申請號為200480035008.6的題目為「苯 並咪唑衍生物、含它們的組合物、其製備方法和用途」的發明專利申請的分案申請。
背景技術：
1.發明領域本發明涉及治療的化合物、含這些化合物的藥物組合物、其製備方法和用途。 特別是，本發明涉及可有效治療疼痛、癌症、多發性硬化、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、 阿爾茨海默病、焦慮症、胃腸疾病和/或心血管疾病的化合物。
2.現有技術多年來，控制疼痛已是重要的研究領域。眾所周知大麻素受體(例如，CB1受 體、CB2受體)配體包括激動劑、拮抗劑和反激動劑通過與CB1和/或CB2受體相互作用 來減輕各種動物模型的疼痛。通常，CB1受體主要位於中樞神經系統，而CB2受體 主要 位於神經未稍周圍，它們主要受限於來源於免疫系統的細胞和組織。當CB1受體激動劑，例如Δ9-四氫大麻酚(A9-THC)和花生四烯酸 (anadamide),用於動物抗傷害感受模型時，它們往往引起不希望的CNS副作用，例如影 響精神行為的副作用、濫用潛力、藥物依賴性和耐受性等。已知這些不希望的副作用可 由位於CNS的CB1受體來介導。然而有一系列證據表明，作用於神經末梢周圍部位或受 限於CNS暴露的CB1激動劑可控制人類或動物的疼痛，使總體內分布得到極大改善。因此，需要新的CB1受體配體，例如激動劑，其可用於控制疼痛或治療其它相 關症狀或疾病，並降低不希望的CNS副作用或使其最小化。實施方案的說明本發明提供CB1受體，其可用於治療疼痛和/或其它相關症狀或疾病。除非在本說明書中另外規定，這裡所使用的命名法一般按照在有機化學第A、 B、C、D、E、F 和 H 章節(Organic Chemistry，Sections A, B, C, D, EF, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979)中所記載的範例和規則，這裡將其關於化學結構命名的 示例性化學結構名稱和規則引入本文作為參考。"CB1Z^CB2受體」是指CB1和/或CB2受體。單獨或作為詞頭使用的術語「Cm_n」或「Cm_n基團」是指具有m至η個碳原子 的任何基團。單獨或作為詞尾或詞頭使用的術語「烴」，是指僅含有至多14個碳原子和氫的 任何結構。單獨或作為詞尾或詞頭使用的術語「烴基團」或「烴基」是指由烴除去一個或 多個氫所得的任何結構。單獨或作為詞尾或詞頭使用的術語「烷基」是指含有1-12個碳原子的單價直鏈 或支鏈烴基。除非另作說明，「烷基」通常包括飽和烷基和不飽和烷基。
單獨或作為詞尾或詞頭使用的術語「亞烷基」是指含有1-12個碳原子的二價直 鏈或支鏈烴基，其可用於同時連接兩個結構。單獨或作為詞尾或詞頭使用的術語「烯基」是指含有至少一個碳-碳雙鍵和至 少2個至多12個碳原子的單價直鏈或支鏈烴基。單獨或作為詞尾或詞頭使用的術語「炔基」是指含有至少一個碳-碳三鍵和至 少2個至多12個碳原子的單價直鏈或支鏈烴基。單獨或作為詞尾或詞頭使用的術語「環烷基」是指含有至少3個至多12個碳原 子的單價環狀烴基(monovalent ring-containing hydrocarbon radical)。 「環燒基」包括單
環和多環烴結構。多環烴基結構包括非稠合的、稠合的和橋連的環。單獨或作為詞尾或詞頭使用的術語「環烯基」是指含有至少一個碳-碳雙鍵和 至少3個至多12個碳原子的單價環狀烴基。「環烯基」包括單環和多環烴結構。多環 烴結構包括非稠合的、稠合的和橋連的環。單獨或作為詞尾或詞頭使用的術語「環炔基」是指含有至少一個碳-碳三鍵和 大約7-12個 碳原子的單價環狀烴基。單獨或作為詞尾或詞頭使用的術語「芳基」，是指具有一個或多個芳香性(例 如，4n+2個離域電子)不飽和碳環的烴基，其含有5-14個碳原子，其中基位於芳環碳 上。單獨或作為詞尾或詞頭使用的術語「非芳基」或「非芳香的」，是指不含芳香 性環(例如，4n+2個離域電子)的化學基或基團。單獨或作為詞尾或詞頭使用的術語「亞芳基」，是指具有一個或多個芳香性 (例如，4n+2個離域電子)不飽和碳環的二價烴基，其含有大約5-14個碳原子，用於同 時連接兩個結構。單獨或作為詞尾或詞頭使用的術語「雜環」，是指含有一個或多個多價雜原子 的環狀(ring-containing)結構或分子，所述雜原子獨立選自N、O、P和S，作為環結構的 一部分，在環中含有至少3個和至多大約20個原子。所述雜環可以是飽和或不飽和的， 含有一個或多個雙鍵，和所述雜環可含有一個以上的環。當雜環含有一個以上的環時， 這些環可以是稠合或未稠合的。稠合的環一般是指至少在兩個環中共有兩個原子。雜環 可以具有芳香性或不具有芳香性。單獨或作為詞尾或詞頭使用的術語「雜烷基」，是指用一個或多個選自N、O、 P和S的雜原子替換烷基中的一個或多個碳原子所形成的基團。單獨或作為詞尾或詞頭使用的術語「雜芳香的」，是指含有一個或多個多價雜 原子的環狀結構或分子，所述雜原子獨立選自N、O、P和S，作為環結構的一部分， 在環中含有至少3個和至多大約20個原子，其中所述環結構或分子具有芳香性(例如， 4n+2個離域電子)。單獨或作為詞尾或詞頭使用的術語「雜環基團」、「雜環部分」、「雜環 的」、或「雜環」，是指通過從雜環中去掉一個或多個氫而衍生得到的基團。單獨或作為詞尾或詞頭使用的術語「雜環基」，是指從雜環的環碳原子上除去 至少一個氫而衍生的基團。單獨或作為詞尾或詞頭使用的術語「亞雜環基」，是指從雜環中除去兩個氫而衍生的二價基團，其可用於同時連接兩個結構。單獨或作為詞尾或詞頭使用的術語「雜芳基」，是指具有芳香性的雜環基，其 中雜環的基位於雜環芳環的碳原子上。這裡的雜芳基可含有芳香族的和非芳香族環。這 些環可以是稠合的或以其它方式相互連接的。單獨或作為詞尾或詞頭使用的術語「雜環烷基」，是指那些不具有芳香性的雜環基。單獨或作為詞尾或詞頭使用的術語「亞雜芳基」是指具有芳香性的亞雜環基。單獨或作為詞尾或詞頭使用的術語「亞雜環烷基」，是指不具有芳香性的亞雜環基。作為詞頭使用的術語「六元」是指那些含六個環原子的環基。 作為詞頭使用的術語「五元」是指那些含五個環原子的環基。五元環雜芳基是具有5個環原子的雜芳基，其中的1、2或3個環原子可獨立選 自N、O和S。五元環雜芳基的例子是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、P惡唑基、 吡唑基、異噻唑基、異曰惡唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2， 3-口惡二唑、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-Λ惡二唑基、1，3，4-三唑 基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-Ρ惡二唑基。六元環雜芳基是具有6個環原子的雜芳環基，其中的1、2或3個環原子獨立選 自N、O和S。六元環雜芳基的例子是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和噠嗪基。作為詞頭使用的術語「取代的」是指某一結構、分子或基團，其中的一個或多 個氫被一個或多個CV12烴基、或被一個或多個含有一個或多個選自N、O、S、F、Cl、 Br, I和P的雜原子的化學基團取代。含有一個或多個雜原子的化學基團的例子包括雜環 基、-N02、-or、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3> _C( = 0)R、_C( = 0)0H、-NH2> _SH、 -NHR、-NR2> -SR、-SO3H> _S02R、_S( = 0)R、_CN、-OH、_C( = 0)0R、_C( = 0) NR2、-NRC ( = O) R、氧代(=O)、亞胺(=NR)、硫代(=S)、和肟基(=N-OR)， 其中每個「R」是CV12烴基。例如，取代的苯基可以是硝基苯基、吡啶基苯基、甲氧苯 基、氯苯基、氨基苯基等，其中硝基、吡啶基、甲氧基、氯和氨基可取代苯環上的合適 Μ,ο用作第一個結構、分子或基團的詞尾，隨後緊跟著一個或多個化學基團名稱的 術語「取代的」，是指用一個或多個已命名的化學基團取代第一個結構、分子或基團中 的氫所獲得的第二個結構、分子或基團。例如，「被硝基取代的苯基」是指硝基苯基。術語「任選取代的」是指取代的或未取代的基團、結構、或分子。雜環包括，例如單環雜環，如氮丙啶、環氧乙烷、硫雜丙環、氮雜環丁烷、 環氧丙烷、環硫丙烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、二氫吡唑、二氧戊 環、環丁碸、2，3-二氫呋喃、2，5-二氫呋喃、四氫呋喃、噻吩烷、哌啶、1，2，3， 6-四氫吡啶、哌嗪、嗎啉、硫嗎啉、吡喃、噻喃、2，3-二氫吡喃、四氫吡喃、1，4-二 氫吡啶、1，4-二」惡烷、1，3-二ρ惡烷、二0惡烷、高哌啶基、2，3，4，7-四氫-IH-氮 雜庚因、高哌嗪、1，3-二氧雜環庚烷、4，7-二氫-1，3-二氧雜庚英(dioxepin)和氧雜環庚烷。另外，雜環還包括芳香族雜環，例如，吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、噻吩、呋 喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻唑、」惡唑、吡唑、異噻唑、異惡唑、1，2，3-三唑、四唑、 1，2，3-噻二唑、1，2，3_、惡二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-二噴 唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，4-Ρ惡二唑。另外，雜環還包括多環雜環，例如，吲哚、二氫吲哚、異二氫吲哚、喹啉、四 氫喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、1，4-苯並二0惡烷、香豆素、二氫香豆素、苯並呋喃、 2，3-二氫苯並呋喃、異苯並呋喃、色烯、色滿、異色滿、咕噸、酚黃素、噻蒽、中氮 茚、異吲哚、吲唑、嘌呤、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、鄰二氮雜萘、蝶啶、菲啶、 萘嵌間二氮雜苯、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩^f嗪、1，2-苯並異Ρ惡唑、苯並噻吩、苯 並噴唑、苯並噻唑、苯並咪唑、苯並三唑、噻黃嘌呤、咔唑、咔啉、吖啶、pyrolizidine 和喹嗪。除上面描述的多環雜環之外，雜環還包括其中兩個或多個環之間稠合的雜環， 包括與兩個環共有超過一根鍵以及與兩個環共有超過兩個原子的雜環。這種橋連雜環的 例子包括奎寧環、二氮雜雙環[2.2.1]庚烷和7-氧雙環[2.2.1]庚烷。雜環基包括，例如，單環雜環基，如氮雜環丙基、環氧乙烷基、硫雜丙環 基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、 吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊環基、環丁碸基、2，3-二氫呋喃基、2，5-二氫呋喃 基、 四氫呋喃基、噻吩烷基、哌啶基、1，2，3，6-四氫-吡啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉 基、吡喃基、硫吡喃基、2，3-二氫吡喃基、四氫吡喃基、1，4-二氫吡啶基、1，4-二 夂惡烷基、1，3-二P惡烷、二Ρ惡烷基、高哌啶基、2，3，4，7-四氫-IH-氮雜庚因基、高 哌嗪基、1，3-二氧雜環庚基、4，7-二氫-1，3-二氧雜庚英基(dioxepinyl)和氧雜環庚 燒基(hexamethylene oxidyl)。另外，雜環基包括芳香族雜環基或雜芳基，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、 噠嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、P惡唑基、吡唑基、異噻 唑基、異」惡唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-0惡二唑基、 1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4--惡二唑基、1，3，4-三唑基、1，3， 4-噻二唑基和1，3，4-ρ惡二唑基。另外，雜環基還包含多環雜環基(包括芳香族或非芳香族的)，例如，吲哚 基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、1， 4_苯並二Ρ惡烷基、香豆素基、二氫香豆素基、苯並呋喃基、2，3-二氫苯並呋喃基、異 苯並呋喃基、色烯基、色滿基、異色滿基、咕噸、酚黃素基、噻蒽基、中氮茚基、異吲 哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、鄰二氮雜萘基、蝶啶 基、菲啶基、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、盼1惡嗪基、1，2-苯 並異^惡唑基、苯並噻吩基、苯並ρ惡唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並三唑基、噻黃 嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、pyrolizidinyl和喹嗪基。除上面描述的多環雜環基之外，雜環基還包括其中兩個或多個環之間稠合的多 環雜環基，包括與兩個環共有超過一根鍵以及與兩個環共有超過兩個原子的多環雜環基。這種橋連雜環基的例子包括奎寧環基、二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基和7-氧雙環[2.2.1]
庚烷基。單獨或作為詞尾或詞頭使用的術語「烷氧基」是指通式-O-R的基團，其中R選
自烴基。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、 異丁氧基、環丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。單獨或作為詞尾或詞頭使用的術語「芳氧基」是指通式-O-Ai 的基團，其中-Ar
是芳基。單獨或作為詞尾或詞頭使用的術語「雜芳氧基」是指通式-O-Ar'的基團，其 中-Ar'是雜芳基。單獨或作為詞尾或詞頭使用的術語「胺基」或「氨基」是指通式-NRR'的基 團，其中R和R'獨立選自氫或烴基。單獨或作為詞頭或詞尾使用的「醯基」是指-C( = 0)_R，其中-R是任選取代 的烴基、H、 氨基或烷氧基。例如，醯基包括乙醯基、丙醯基、苯甲醯基、苯乙醯基、 乙氧羰基(carboethoxy)和二甲基氨基甲醯基。滷素包括氟、氯、溴和碘。作為基團的詞頭使用的「滷代」是指該基團上的一個或多個氫被一個或多個滷 素取代。「RT」或「rt」是指室溫。第一個環基與第二個環基「稠合」是指第一個環和第二個環之間共有至少兩個原子。除非另作說明，「連接」、「被連接的」或「連接的」是指以共價鍵相連接或鍵合。當第一個基團、結構或原子與第二個基團、結構或原子是「直接相連」時，第 一個基團、結構或原子中的至少一個原子與第二個基團、結構或原子中的至少一個原子 形成化學建。「飽和碳」是指某一結構、分子或基團中的碳原子，其中與該碳原子相連的所 有鍵都是單鍵。換句話說，與該碳原子相連的不是雙鍵或三鍵，該碳原子通常是採用SP3 原子軌道雜化的。「不飽和碳」是指某一結構、分子或基團中的碳原子，其中與該碳原子相連的 鍵至少有一個不是單鍵。換句話說，與該碳原子相連的至少有一個是雙鍵或三鍵，該碳 原子通常是採用SP或SP2原子軌道雜化的。一方面，本發明的實施方案提供式I的化合物、其藥學上可接受的鹽、非對映 體、對映體或其混合物
權利要求
1.式I化合物或其藥學上可接受的鹽
2.權利要求1所述的化合物，其中R1選自 Ci-6 焼基、C2-Q 烯基、 炔基、苯基- "C!-4 焼基、C3-IO 環烷基- "C^4焼基、 C4-G環火希基-C!-4焼基、C3-G雜環基-C!-4焼基、C6—10芳基、C3-IO環焼基、C3-I0雜環基禾口 c4_6環烯基，其中在R1定義中使用的所述CV6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、苯基-CV4烷 基、C3-10 環烷基- "C !-4 焼基、C4-6 環烯基-C 1-4 焼基、C3-Io 雜環基- "C !-4 焼基、C6-IO 芳基、CVltl環烷基、CVltl雜環基和c4_6環烯基任選被一個或多個選自滷素、氰基、硝基、甲氧 基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和-NR5R6中的基團取代；R2選自CV6燒基、C2_6烯基、C3-6環燒基、C3-6環燒基"C1^4燒基、C4-6環烯基"C1^4 烷基、C3_6雜環烷基-CV4烷基、C4_6環烯基、C3_5雜芳基、R5R6N-和苯基，其中在R2 定義中使用的所述CV6烷基、c2_6烯基、c3_6環烷基、c3_6環烷基-CV4烷基、c4_6環烯 基-CV4烷基、c3_6雜環烷基-CV4烷基、c4_6環烯基、c3_5雜芳基、R5R6N-和苯基任選 被一個或多個選自滷素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和-NR5R6中 的基團取代；R3選自-H、CV6烷基、c2_6烯基、c3_6環烷基、c3_6雜環烷基、 R8和 Rkc3/^其任選被一個或多個選自Ch烷基和滷素的基團取代； ？R8和R9各自獨立選自-H、CV6烷基、c2_6烯基、c3_6環烷基、c3_6環烷基-CV6烷 基、c3_6雜環基和c3_6雜環基-CV6烷基，其中所述CV6烷基、c2_6烯基、c3_6環烷基、 c3_6環烷基-CV6烷基、c3_6雜環基、c3_6雜環基-CV6烷基和與選自R8和R9的另一個二 價基團一起形成環部分的二價CV6基團，其中所述CV6烷基、c2_6烯基、<:3_6環烷基、c3_6 環烷基-CV6烷基、c3_6雜環基和c3_6雜環基-CV6烷基，其中所述CV6烷基、c2_6烯基、 c3_6環烷基、c3_6環烷基-CV6烷基、c3_6雜環基、c3_6雜環基-CV6烷基或二價CV6基團任 選被一個或多個選自滷素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和-NR5R6 中的基團取代；和R4、R5和R6獨立選自-H和CV3烷基。
3.權利要求1所述的化合物，其中 R1選自Ci-6焼基、C2-Q火布基、本基"C^4焼基、C3-IO 環烷基-C 1-4 焼基、C4—6 環烯 基-CV4烷基、c6_1(1芳基、C3,環烷基、c3_6雜環烷基-CV4烷基和c4_6環烯基，其中在 R1定義中使用的所述CV6烷基、c2_6烯基、苯基-CV4烷基、CVltl環烷基-CV4烷基、c4_6 環烯基-CV4烷基、c6_1(1芳基、C3,環烷基、c3_6雜環烷基-CV4烷基和c4_6環烯基任選 被一個或多個選自滷素、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和-NR5R6中的基團取代； R2選自CV6烷基、C2_6烯基、C3_6環烷基和C3_6環烷基-CV4烷基，其中R2定義中使 用的所述CV6烷基、c2_6烯基、c3_6環烷基和c3_6環烷基-CV4烷基任選被一個或多個選 自滷素、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基和-NR5R6中的基團取代；R3選自c2_6烷基、C3_6雜環烷基、
4.權利要求1所述的化合物，其中R1選自環己基甲基、環戊基甲基、環丁基甲基、環丙基甲基、4，4-二氟代環己基 甲基、環己基乙基、環戊基乙基、四氫吡喃基甲基、四氫呋喃基甲基、1-哌啶基乙基、 N-甲基-2-哌啶基甲基和苄基；R2選自叔丁基、正丁基、2-甲基-2-丁基、異戊基、2-甲氧基-2-丙基、2-羥基-丙 基、三氟甲基、1，1-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1-環丙基-乙基、1-甲基-丙基、 1，1-二甲基-丙基、1，1-二甲基-3-丁烯-1-基、乙基和2-丙基； R3是C2_5烷基和R8R9N-,其中R8和R9獨立地選自-H和CV3烷基。
5.選自下列的化合物N-[2-叔丁基-1-(環己基甲基)-1Η-苯並咪唑-5-基]-N，N'，N'-三甲基硫醯胺；N-[2-叔丁基-1-(環己基甲基)-1Η-苯並咪唑-5-基]-N'，N' - 二乙基_N_甲基硫醯胺；N' -[1_(環己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-IH-苯並咪唑-5-基]-N，N-二甲 基-硫醯胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-IH-苯並咪唑-5-基]-N_甲基 丁 -ι-磺醯胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-IH-苯並咪唑-5-基]_N_甲基_2_吡 咯烷-1-基乙磺醯胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)- IH-苯並咪唑-5-基]_N_甲基_2_嗎 啉-4-基乙磺醯胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-IH-苯並咪唑-5-基]_N_甲基_2_哌 啶-1-基乙磺醯胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-IH-苯並咪唑-5-基]-2_甲氧 基-N-甲基乙磺醯胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-IH-苯並咪唑-5-基]-2_[ (2-羥基 乙基)氨基]-N_甲基乙磺醯胺；2-(2-氨基乙氧基)-N_[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1Η_苯並咪 唑-5-基]-N_甲基乙磺醯胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-IH-苯並咪唑-5-基]_N_甲基乙磺醯胺；N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-IH-苯並咪唑-5-基丨-N-甲基丁-1-磺 醯胺；N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-IH-苯並咪唑-5-基丨-N-甲基-2-哌 啶-1-基乙磺醯胺，和其藥學上可接受的鹽。
6.根據權利要求1-5任一項的化合物在製備用於治療疼痛的藥物中的用途。
7.根據權利要求1-5任一項的化合物在製備用於治療焦慮症的藥物中的用途。
8.根據權利要求1-5任一項的化合物在製備用於治療癌症、多發性硬化、帕金森病、 亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病、胃腸疾病和心血管疾病的藥物中的用途。
9.藥物組合物，含有根據權利要求1-5中任一項的化合物和藥學上可接受的載體。
10.製備式I化合物的方法，
全文摘要
式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、和R4如說明書中所定義；以及該化合物或其鹽的製備方法和含有該化合物或其鹽的藥物組合物或其製備方法。它們用於治療，特別是控制疼痛。
文檔編號C07D215/38GK102010373SQ201010527790
公開日2011年4月13日 申請日期2004年9月24日 優先權日2003年9月26日
發明者丹尼爾·佩奇, 克里斯多福·沃波爾, 劉自平, 楊華 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司