溫敏精氨酸基底水凝膠為生物載體的製作方法

2023-04-29 05:49:06

專利名稱：溫敏精氨酸基底水凝膠為生物載體的製作方法
技術領域：
本發明涉及聚酯醯胺(PEA)和聚醚基底的水凝膠。本發明還涉及合成聚酯醯胺 (PEA)和聚醚基底的水凝膠的方法。本發明還涉及合成聚酯醯胺(PEA)和聚醚基底的水凝 膠用於攜帶和/或釋放生物活性分子或化合物。
背景技術：
水凝膠是指某些能夠在水過量的情況下和在溼潤的狀態下吸附大量水分而膨脹 的物料(Ishihara, J. W. Y. K. K. W. N. K. , Hydrogels, Encyclopedia of Biomaterialsand Biomedical Engineering 2004，790-801)。水凝膠通常包含有通過化學方法和/或物理方 法交聯得到的三維聚合物網。水凝膠具有多種的特質被應用於生物材料和生物醫學工程實 踐中，包括藥物傳遞載體、組織工程支架和生物醫學裝置。作為藥物載體，水凝膠可以實現與酶或與非酶同步降解，對刺激作出反應(例如 通過PH或溫度)後釋放藥物。廣泛應用的醫療裝置不但包括用完即棄的物料，如針筒、取 樣袋和取樣管，而且還包括人工器官，如血管。最有發展潛力的用途可包括晶體、肌肉模型 和人工軟骨。因為其透明度的關係，水凝膠製品主要應用在隱形眼鏡中。其中聚(2-羥 乙基丙烯酸甲酯(HEMA))，是首次亮相的一種軟生物材料，其是由Otto Wichterle實現 的(ffichterle, 0. ；Lim, D. , Hydrophilic Gels forBiological Use. Nature 1960,185, (4706)，117-118)。最令人滿意的是，藥物可在凝膠受到刺激下收縮或膨脹時釋放。可以使用聚 (N-異丙基丙烯醯胺)[poly (NIPAAm)]水凝膠(Schild，H. G.，Poly (N-Isopropylacrylami de)-Experiment, Theory and Application. Progress in PolymerScience 1992,17, (2), 163-249)。然而，當水溫超過32°C時(這是熟知的最低臨界溶解溫度(LCST))聚合物鏈會 脫水，PoIy (NIPAAm)就變為不溶於水。因為其具有這種特性，因此聚凝膠(NIPAAm)在32°C 以下膨脹，但在32°C以上收縮，顯示出一種體積變化。這種體積變化在生物醫學應用中是不 符合需要的，如在水凝膠基底藥物傳遞系統中。第二部份，或本申請內任何部份，內任何參考的引證或識別都不應考慮為承認這 些參考是本發明的現有技術。

發明內容
因此，本技術領域需要一種在水溶液中，且在覆蓋的寬闊溫度範圍內和/或在響應 熱循環的情況下，具有半可逆溫敏膨脹性能可使生物降解，且適合生物的水凝膠。本技術領域 也需要具有陽離子特徵的水凝膠，其可以通過靜電吸引有陰離子的生物和/或生物化學的物 種(例如陰離子的生長因子和細胞因子、組織工程和修補的細胞)。本發明提出一種聚酯醯胺 (PEA)基底水凝膠，以解決上述問題。所述PEA-基底水凝膠是陽離子水凝膠，可對生物降解， 並在水溶液中以及在覆蓋寬闊溫度範圍內和/或在響應熱循環的情況下，體現出半可逆溫敏 膨脹的性能。在一實施方案中，所述水凝膠是基於L-精氨酸不飽和聚酯醯胺(「UArg-PEA" 或"Arg-UPEA")的聚合物。在一個實施方案中，所述水凝膠是基於聚醚DA的聚合物。在 另一實施方案中，所述水凝膠是基於聚醚DA和UArg-PEA聚合物的混合水凝膠。在另一實施 方案中，所述聚醚DA基底和混合水凝膠有溫敏性質。在一具體實施中，所述溫敏性質來自所 述水凝膠的聚醚DA成分。本發明還提出UArg-PEA、聚醚DA和混合水凝膠的聚合物前體。本發明還提出一種合成UArg-PEA基底水凝膠、聚醚DA基底水凝膠和混合水凝膠 的方法。在一實施方案中，所述UArg-PEA基底水凝膠、聚醚DA基底水凝膠和混合水凝膠可 以由兩個水溶性聚合物不飽和精氨酸基底PEA鹽和/或不飽和聚醚酸反應所製備。在另一實施方案中，不飽和聚醚酸通過從市面上買到的聚醚酸與丙烯醯氯反應制 得，以在聚醚酸鏈的兩端加入功能性乙烯基基團來合成的。本發明還提出UArg-PEA基底水凝膠、聚醚DA基底水凝膠和混合水凝膠來攜帶和/ 或釋放分子或化合物的使用方法。所述UArg-PEA基底水凝膠、聚醚DA基底水凝膠和混合 水凝膠可以在多種生物醫學領域中用作生物載體。本發明所提供的水凝膠可以用於攜帶和 /或釋放生物活性的分子或化合物，包括但不限於養份、藥品、藥物、肽、多肽、寡核苷酸和多 核苷酸。在一具體實施例中，本發明提出一種合成物，其包含不飽和精氨酸基底聚酯醯胺 基底(UArg-PEA)聚合物，具有化學結構式如結構式(I)和

圖1所描述
權利要求
一種包括一不飽和精氨酸基底聚酯醯胺基底聚合物(UArg PEA)的合成物，所述合成物具有如結構式(I)所描述的化學式結構式(I)；其中，y是亞甲基( CH2 )基團的數目，其中，y＝1 20，n＝5 600。FPA00001187027600011.tif
2. 一種包括一不飽和不飽和聚醚二丙烯酸(聚醚DA)聚合物的合成物，所述合成物具 有如結構式(II)所描述的化學式結構式(II)；其中，m是聚氧化丙烯嵌段的數目，m= 10-90 ；η是聚氧化丙烯嵌段的數目，η= 1-150。
3.根據權利要求1所述的合成物，所述合成物包括具有如結構式(II)所描述的化學式 的不飽和聚醚DA聚合物，其中m是聚氧化丙烯嵌段的數目，m = 10-90 ；η是聚氧化乙烯嵌 段的數目，η = 1-150。
4.一種包含多個已交聯的聚合物的水凝膠，其中所述聚合物在聚合和交聯過程之前具有
5.根據權利要求4所述的水凝膠，其具有溫敏性質。
6.根據權利要求4所述的水凝膠，其中所述聚合物在聚合和交聯過程之前具有如結構 式⑴所描述的化學式。
7.根據權利要求4所述的水凝膠，其中所述聚合物在聚合和交聯之前具有如結構式 (II)所描述的化學式。
8.一種合成UArg-PEA聚合物的方法，所述方法包括將不飽和類型單體二對硝基苯 反丁烯二酸NF、精氨酸甲苯磺酸或鹽酸酯鹽、酸受體和選自以下組分的合成物二甲亞碸 (DMSO)、二甲基甲醯胺(DMF)和二甲基乙醯胺(DMA)進行反應。
9.根據權利要求8所述的方法，其中所述酸受體選自以下組分三乙胺(Et3N)、4-二 甲氨基-吡啶(DMAP)、碳酸鈉和碳氫酸鈉。
10.一種合成水凝膠的方法，所述方法包括提供多個具有如結構式(I)所描述的化學 式的UArg-PEA聚合物，其中y = 1-20, η = 5-600 ；聚合併交聯所述UArg-PEA聚合物。
11.根據權利要求10所述的方法，包括提供起始因子，其中聚合和交聯所述UArg-PEA 聚合物的步驟在所述起始因子的存在下光聚合所述UArg-PEA聚合物。
12.—種合成不飽和聚醚DA聚合物的方法，所述方法包括將聚醚酸與丙烯醯氯進行 反應，其中在聚醚酸的兩個鏈末端提供有官能乙烯基基團。
13.根據權利要求12所述的方法包括a)將所述聚醚酸與酸受體在每個所述聚醚酸上的-OH基團摩爾過量的濃度下反應；b)將所述聚醚酸與丙烯醯氯在每個所述聚醚酸上的-OH基團摩爾過量的濃度下反應， 生成聚醚酸(聚醚DA)的丙烯酸雙酯。
14.根據權利要求13所述的方法，其中所述酸受體是三乙胺或4-二甲氨基-吡啶 (DMAP)。
15.一種合成水凝膠的方法包括提供多個具有如結構式(II)所描述的化學式的不飽和聚醚二丙烯酸(聚醚DA)聚合 物，其中m = 10-90，η = 1-150 ；聚合和交聯所述不飽和聚醚DA聚合物。
16.根據權利要求15所述的方法，包括提供起始因子，其中聚合和交聯所述不飽和聚 醚DA聚合物的步驟包括在所述起始因子的存在下光聚合所述不飽和聚醚DA聚合物。
17.一種合成混合水凝膠的方法，所述方法包括提供具有如結構式(I)所描述的化學 式的UArg-PEA聚合物，其中y = 1-20, η = 5-600 ；提供具有如結構式(II)所描述的化學 式的聚醚DA聚合物，其中m= 10-90，η = 1-150 ；和光聚合和交聯所述UArg-PEA和聚醚DA 聚合物。
18.根據權利要求17所述的方法，包括提供起始因子，其中所述UArg-PEA和聚醚DA聚 合物的光聚合和交聯步驟包括在所述起始因子的存在下光聚合所述聚合物。
19.一種控制釋放分子或化合物的方法，包括提供權利要求4所述的水凝膠，其中所 述分子或化合物是已裝載在所述水凝膠內。
20.一種在目標範圍內直接釋放分子或化合物的方法，包括提供權利要求4所述的水 凝膠，其中所述分子或化合物是已裝載在所述水凝膠內，且所述水凝膠是嵌入目標範圍內 的。
21.根據權利要求19或20所述的方法，其中所述分子或化合物是生物活性分子或化合物。
22.根據權利要求21所述的方法，其中所述分子或化合物是營養物、藥品、藥物、肽、多 肽、寡核苷酸或多核苷酸。
23.—種控制釋放分子或化合物的裝置，包括權利要求4所述的水凝膠。
24.一種在目標範圍內直接釋放分子或化合物的裝置，包括權利要求4所述的水凝膠。
25.根據權利要求23或24所述的裝置，其中所述分子或化合物是生物活性的分子或化 合物。
26.根據權利要求25所述的裝置，其中所述分子或化合物是營養物、藥品、藥物、肽、多 肽、寡核苷酸或多核苷酸。全文摘要
本發明提供了帶陽離子的聚酯醯胺(PEA)基底水凝膠，水凝膠通過不飽和L-精氨酸基底聚酯醯胺(UArg-PEA)前體、聚醚DA前體、或在預先設定前體成份比例的UArg-PEA和聚醚DA前體組合製備；聚醚DA/UArg-PEA混合水凝膠和純聚醚DA基底水凝膠是溫敏、生物可降解的，純UArg-PEA基底水凝膠是生物可降解但不溫敏的；UArg-PEA基底、聚醚DA基底和混合水凝膠通過不飽和精氨酸基底PEA鹽和/或不飽和聚醚酸聚合體合成；不飽和聚醚酸聚合體由將聚醚酸與丙烯醯氯反應合的，聚醚酸兩個鏈末端提供官能乙烯基團；水凝膠用於攜帶和/或釋放分子或化合物如生物活性化合物，在生物醫學中作生物載體使用。
文檔編號C08L77/00GK101952348SQ200880125729
公開日2011年1月19日 申請日期2008年11月26日 優先權日2007年11月29日
發明者宋華, 朱知章 申請人:康奈爾大學