3-甲醯基頭孢菌烷衍生物的製備方法

2023-05-25 12:32:01

專利名稱：3-甲醯基頭孢菌烷衍生物的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種通過氧化相應的3-羥甲基頭孢菌烷衍生物生產通式I的3-甲醯基頭孢菌烷的新方法 式中R1表示氫或一種氨基保護基團；R2表示氫或一種氨基保護基團；R3表示一種羧酸保護基團。
已知的3-甲醯基頭孢菌烷衍生物的生產方法包括在羧酸酸酐存在下，用脂族亞碸氧化相應的3-羥甲基化合物(DE2128605)。然而，這種方法有某些缺點，因為不僅會發生頭孢菌烷環上的雙鍵的異構化反應，而且還會發生內酯形成。如果二甲基亞碸被用作脂族亞碸，則二甲基硫醚反應產物的非常令人不快的氣味非常關鍵。
現在本發明提出了一種生產3-甲醯基頭孢菌烷衍生物的方法，而沒有已有技術過程的缺點。
本發明的方法包括在通式III的化合物存在下， 式中R4表示相同或不同的低級烷基；R5和R6或者都表示氫或低級烷氧基，或者一個表示氫，另一個表示羥基，低級烷氧基，烷基羰氧基，芳基羰氧基或NH-CO-低級烷基；或者R5和R6共同表示通式IVa-IVc所示的縮酮基團 R7表示相同或不同的低級烷基；Y表示通式Va-Vc的基團
以及X-表示一種陰離子用一種無機次石鹽或石鹽氧化通式II的3-羥甲基頭孢菌烷衍生物 式中，R1，R2和R3意義如上所述。
大體上已知，以次氯酸鈉為氧化劑，以4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧化物為催化劑，可將醇氧化為醛(J.Org.Chem.Vol.52，No.12，1987，p2559-2562)。然而，考慮到不飽和醇的反應，已有人指出由於副反應造成氧化反應的選擇性不如人意而且產率低(Organic Syntheses，Coll.Vol.8 1993 p369)。令人驚奇的是，按照本發明的通式II不飽和醇的氧化具有很高的選擇性和產率。
術語「氨基保護基團」指那些經常被用來取代氨基的一個或兩個質子的保護基團。在Green T.Protective Groups in OrganicSynthesis.Chapter5，John Wiley and Sons，Inc.(1981)，pp.218-287中描述了這些基團的一些實例。這類保護基團的實例已知有苯甲基羰基，苯甲氧基羰基，叔丁氧基羰基，三甲基甲矽烷基，三甲基甲矽烷基乙氧基羰基，三氯乙氧基羰基，鄰硝基苯基苯硫基，鄰苯二甲醯基等等。叔丁氧基羰基(BOC)和苯甲基羰基是優選的保護基團。
術語「羧酸保護基團」包括經常被用來取代羧基中的質子的保護基團。在Green T.Protective Groups in Organic Synthe-sis，Chapter5，John Wiley and Sons，Inc.(1981)，pp.152-192中描述了這些基團的一些實例。這類保護基團的已知實例有二苯甲基，叔丁基，對硝基苯甲基，對甲氧基苯甲基，甲氧基甲基等。二苯甲基是優選的保護基團。
術語「低級烷基」包括具有7個以下碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，正戊基，正己基等。
術語「低級烷氧基」表示在前面定義的低級烷基上接一個氧原子，如甲氧基，丁氧基和己氧基。
術語「烷基羰氧基」表示在烷羰基上接一個氧原子。術語「烷羰基」表示在烷基上接一個羰基，不僅包括如乙醯基、丙醯基等的低級烷羰基還包括如己醯基等的較長的烷羰基。
術語「芳基羰氧基」表示在芳基羰基上接一個氧原子。「芳基羰基」是指芳基上接一個羰基。「芳基」指在一個被任意取代的六元芳環殘基上接一個碳原子，例如被低級烷基或低級烷氧基任意取代的苯基。
按照本發明，一種通式II的3-羥甲基頭孢菌烷衍生物可以完全或部分溶解於一種有機溶劑中。
本發明的範圍內合適的溶劑可以是二氯甲烷，乙酸乙酯，氯仿，乙酸丁酯，乙醚，叔丁基甲基醚，二氯乙烷等，也可以是這些溶劑相互間的混合物或它們與四氫呋喃的混和物。優選二氯甲烷和乙酸乙酯。
所用氧化劑是無機次石鹽如次氯酸鈉，次氯酸鉀，次氯酸鈣，次溴酸鈉等或者石鹽如亞溴酸鈉或亞溴酸鉀(J.Org.Chemistry，Vol56，1991，p2416-2421)。
氧化劑可以用水溶液的方式也可以採用電化學反應的方式如Chemistry Letters，1994，p1411-1414所述的方法。
以次氯酸鹽作氧化劑為例，要將3-羥甲基頭孢菌烷衍生物完全氧化為3-甲醯基頭孢菌烷衍生物，至少需要等摩爾的次氯酸鹽(以3-羥甲基頭孢菌烷衍生物計)，但通常最好是次氯酸鹽過量高達100％。
氧化是在通式III的化合物作為催化劑的情況下進行的。對本發明的氧化而言，催化劑是必需的。通式III的2，2，6，6-四甲基化合物是優選催化劑。2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)是特別優選的。
通式III的化合物的製備如Synthesis，1971，P.190以及下列等等所述。
用約1到約20mol％，優選約3到約7mol％的式III化合物(以原料計)進行式II的3-羥甲基頭孢菌烷衍生物的氧化。
氧化體系包括緩衝劑，如碳酸氫鈉，醋酸鈉，磷酸氫二鈉等。
氧化反應由溴化物離子所促進，一般以溴化鈉或溴化鉀的形式引入，它的量相對於3-羥甲基頭孢菌烷衍生物為1-20mol％，除非使用含溴的氧化劑(此情形中加入溴化物是多餘的)。
氧化反應可在-15℃～50℃，優選在0℃～5℃的溫度範圍內進行。它可以方便地在常壓下進行。
除了氧化劑以外，所有的反應物都很容易得到，氧化劑需定量添加。
可以用溶劑萃取的方法由粗產品製備3-甲醯基頭孢菌烷衍生物，溶劑可以用二氯甲烷，乙酸乙酯，叔丁基甲基醚等。進一步的純化可利用再結晶或再沉澱來完成。
按照本發明的方法，3-羥甲基頭孢菌烷衍生物轉化為3-甲醯基頭孢菌烷衍生物的產率高，而且通常幾乎是定量的。
這些3-甲醯基頭孢菌烷衍生物是合成頭孢菌素衍生物中有用的中間體。例如通式VI的頭孢菌素可以按EP-A-0620225所述的方法製備 式中R11表示一種醯基，它由頭孢菌素化學中常用的羧酸衍生而來。
R8表示氫、羥基、低級烷基-Qm，環烷基，低級烷氧基，低級鏈烯基，環烯基，低級炔基，芳烷基-Qm，芳基-Qm，芳氧基，芳烷氧基或一種雜環；Qm表示-CO或者-SO2；m表示0或1；
n表示0，1或2。
下列實施例更詳細地闡述本發明，但決不以任何方式限制本發明。
實施例1以二氯甲烷為溶劑，製備(6R，7R)-7-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-甲醯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯〔R1＝CH3-C(CH3)2-O-CO，R2＝H，R3＝(C6H5)2-CH-〕將3.0g(6mmol)的(6R，7R)-7-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-羥甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶解在24ml的二氯甲烷中，同時加熱到35℃。冷卻到22℃後，加入在24ml水中的90mg(0.76mmol)溴化鉀和240mg(2.86mmol)碳酸氫鈉的溶液。將溶液冷卻至0℃，同時不斷攪拌(大約600轉/分)，然後用60mg(0.38mmol)2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)處理。在0-2℃，1小時內逐漸加入3.6ml(7.2mmol)，15％(重量/體積濃度)的次氯酸鈉水溶液。繼續攪拌反應混合物30分鐘，然後按照薄層分析結束反應。以常用方法用二氯甲烷/水萃取反應混和物，用稀釋的氯化鈉溶液洗滌有機相。乾燥並蒸發有機相得到3.2g粗產物。其中(6R，7R)-7-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-甲醯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯含量為94.4％(HPLC面積百分數)。粗產物再結晶得到2.49g白色晶體(理論產率的83％)，熔點為172-173℃，(6R，7R)-7-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-甲醯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯含量為99.0％(HPLC面積百分數)。
實施例2用乙酸乙酯作溶劑，製備(6R，7R)-7-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-甲醯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯〔R1＝CH3-C(CH3)2-O-CO-，R2＝H，R3＝(C6H5)2-CH-〕將9.0g(18mmol)的(6R，7R)-7-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-羥甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯部分溶解在74ml的乙酸乙酯中。加入66ml的水中的270mg(2.3mmol)溴化鉀和720mg(8.6mmol)碳酸氫鈉溶液中。將混和液冷卻至0℃，同時不斷攪拌，然後用1ml乙酸乙酯中的180mg(1.15mmol)2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)處理。將9.15ml(21.8mmol)，17.7％(重量/體積濃度)的次氯酸鈉水溶液在0～2℃，1小時內逐漸加入混和液中。繼續攪拌15分鐘，再按照薄層分析結束反應。按常用方法，用乙酸乙酯/水萃取反應混和物，並用稀釋的氯化鈉溶液洗滌有機相。將有機相干燥、蒸發，並對粗產物再結晶得到8.1g(理論產率的91％)白色晶體，含96.4％(HPLC面積百分數)的(6R，7R)-7-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-甲醯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。
實施例3生產(6R，7R)-7-苯甲基羰基氨基-3-甲醯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯〔R1＝(C6H5)-CH2-CO-，R2＝H，R3＝(C6H5)2-CH-〕將9.3g(18mmol)的(6R，7R)-7-苯甲基羰基氨基-3-羥甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯部分溶解於24ml二氯甲烷和12ml四氫呋喃的混和物中。加入66ml水中的270mg(2.3mmol)溴化鉀和720mg(8.6mmol)碳酸氫鈉的溶液。將混和液冷卻至0℃，同時不斷攪拌，再用105mg(0.67mmol)2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)處理。0-2℃下，在1小時內，將9ml(21.6mmol)17.9％(重量/體積百分比)的次氯酸鈉水溶液逐步加入混和液中。繼續攪拌15分鐘，然後按照薄層分析結束反應。以常用方式，用二氯甲烷/水萃取反應混和物。乾燥、蒸發有機相，並再沉澱粗產物，得到8.9g(理論產率的96％)白色粉末，熔點為130-132℃，內含98.7％(HPLC面積百分比)的(6R，7R)-7-苯甲基羰基氨基-3-甲醯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。
實施例4-12在通式III的其它催化劑存在下氧化(6R，7R)-7-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-羥甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。
按實施例1所述方法，用1.2摩爾當量的次氯酸鈉溶液把(6R，7R)-7-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-羥甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯(每批0.5～3g)轉化為相應的3-甲醯基頭孢菌烷衍生物，(6R，7R)-7-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-甲醯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。與實施例1相對照，用通式III的其它催化劑代替TEMPO，除另有說明之外，用量為原料的6.4mol％。
所用的催化劑和所得的3-甲醯基頭孢菌烷衍生物的產率列於表1和2。
表1
1)4.7摩爾百分數表2
權利要求
1.一種生產通式I的3-甲醯基頭孢菌烷衍生物的方法 式中R1表示氫或一種氨基保護基團；R2表示氫或一種氨基保護基團；以及R3表示一種羧酸保護基團；該方法包括，在通式III的化合物存在下， 式中R4表示相同或不同的低級烷基；R5和R6或者都表示氫或低級烷氧基，或者一個表示氫，另一個表示羥基、低級烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基或NH-CO-低級烷基；或者R5和R6共同表示通式IVa-IVc的縮酮基團 R7表示相同或不同的低級烷基；Y表示通式Va-Vc的基團 以及X-表示一種陰離子；用一種無機次石鹽或石鹽氧化通式II的3-羥甲基頭孢菌烷衍生物 式中R1、R2和R3的意義如前所述。
2.一種根據權利要求1的方法，其中通式III的化合物是2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧化物或4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧化物。
3.一種根據權利要求1或2的方法，其中式III化合物的用量為1-10mol％，特別是3-7mol％。
4.一種根據權利要求1-3任一權項的方法，其中用作氧化劑的次氯酸鈉的用量為1-2摩爾當量。
5.一種根據權利要求1-4任一權項的方法，其中氧化反應在KBr和NaHCO3存在下進行。
6.一種根據權利要求1-5任一權項的方法，其中氧化反應在二氯甲烷存在下進行。
7.一種根據權利要求1-5任一權項的方法，其中氧化反應在乙酸乙酯存在下進行。
8.一種根據權利要求1-7任一權項的方法，其中氧化反應在-15℃到+5℃的溫度下進行，優選在0℃到+5℃下進行。
9.在通式VI化合物的生產中採用根據權利要求1-8任一權項的方法 式中R11表示一種醯基，它由頭孢菌素化學中常用的羧酸衍生而來，R8表示氫，羥基，低級烷基-Qm，環烷基，低級烷氧基，低級鏈烯基，環烯基，低級炔基，芳烷基-Qm，芳基-Qm，芳氧基，芳基烷氧基或一種雜環；Qm表示-CO-或-SO2；m表示0或1；以及n表示0，1或2。
全文摘要
本發明涉及一種生產通式I的3-甲醯基頭孢菌烷衍生物的新方法。式中RRR方法是在通式Ⅲ化合物存在下，用無機次石鹽或石鹽氧化相應的3-羥甲基頭孢菌烷衍生物。
文檔編號A61P31/04GK1134939SQ9610085
公開日1996年11月6日 申請日期1996年1月10日 優先權日1995年1月12日
發明者B·洛利, P·沃格特 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司