伊維菌素微球緩釋固體劑的製作方法
2023-05-25 05:41:01 1
專利名稱：伊維菌素微球緩釋固體劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種屬於藥物技術領域的固體劑，具體地說，是一種伊維菌素微球緩釋固體劑。
背景技術：
寄生蟲病是動物一大類疾病，80年代美國MERCK公司成功地將伊維菌素開發成為獸用抗寄生蟲藥物，並且已經被臨床證明具有很好的效果。目前，該藥物已經有多種劑型，包括粉劑、片劑、口服液、乳油製劑、納米膠囊劑等口服劑和注射液等，這些劑型持效期短，在治療外寄生蟲病時常需多次給藥，費時費力且使用成本高。另外，注射液效果好，但存在毒性大的問題，乳油製劑使用時漂移大，滲透性較差而且殘效較短。
經對現有技術文獻的檢索發現，R.P.Gogolewski等在「一種綿羊用伊維菌素片劑治療胃腸道線蟲的功效和同伊維菌素液體劑型生物利用度的比較」(獸醫寄生蟲學1995，60297-302)一文中，提到一種伊維菌素片劑，含藥量為10mg/片，用於治療綿羊胃腸道線蟲，表明這種伊維菌素片劑對線蟲成蟲和幼蟲的治療效果高達99％以上，血液達峰濃度(Cmax)為6.4ng/mL，藥時曲線下面積(AUC)為9.3ng·days/mL，片劑的生物利用度同口服劑型相當。但其不足之處在於經口服後藥物在胃和腸道很快被釋放、吸收，持效期短，往往需反覆給藥，從而增加用藥成本。
發明內容
本發明的目的在於克服現有技術中存在的不足，提供一種伊維菌素微球緩釋固體劑，使其能夠使包在蛋白微球內部的藥物在指定的時間範圍通過藥劑的崩解而釋放出來，藥物釋放可控，使用方便，達到治療的目的。
本發明是通過以下技術方案實現的，本發明的組分及其重量百分比為含有伊維菌素的植物源性醇溶蛋白微球3％-90％、填充劑5％-75％、崩解劑4.5％-20％，餘量為表面活性劑；所述的含有伊維菌素的植物源性醇溶蛋白微球，是指植物源性醇溶蛋白與伊維菌素的重量比為10∶1-60∶1。
所述的伊維菌素(Ivermectin)是一种放線菌屬新種阿維鏈黴菌(Streptomyces avermitilis)的發酵產物，阿維菌素(Avermectin)大環內酯22、23-雙氫衍生物。
所述的植物源性醇溶蛋白是一種來源於玉米或小麥或大麥或裸麥或燕麥的醇溶性蛋白。
所述的填充劑是磷酸氫鈣(CaHPO4)、磷酸三鈣(Ca3(HPO4)2)、硫酸鎂(MgSO4)、硫酸鈣(CaSO4)、澱粉和葡萄糖中的任意一種。
所述的崩解劑是羧甲基澱粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙纖維素(L-HPC)、交聯羧甲纖維素鈉(CMC-Na)和交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)中的任意一種。
所述的表面活性劑是硬脂酸鎂、單硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、月桂醇硫酸鈉、鯨硬醇硫酸鈉和丁二酸二辛酯磺酸鈉中的任意一種。
植物源性醇溶蛋白和伊維菌素(IVM)混合，採用相分離法獲得載藥蛋白微球，向該微球加入各種輔料，然後在適溫高溼條件下溫育，以增加固體劑型的硬度，並調整該劑型的崩解時間以符合要求。
本發明所採用的植物源性蛋白微球是一種來源廣泛，可生物降解，生物相容性優良，抗菌性的藥物載體。通過將伊維菌素包於蛋白微球內部，藥物在指定的時間範圍通過藥劑的崩解而釋放出來，藥物釋放呈零級釋放的特點。藥物的可控釋放，具有長效性，能維持療效18-21天以上，一次用藥就能排除敏感寄生蟲，完全可以用於動物內外寄生蟲侵襲性疾病的臨床治療，不需反覆給藥。經觀察和檢測發現，三倍劑量組試驗動物在試驗期間均無藥物不良反應出現，伊維菌素微球緩釋片劑毒副作用小，安全性高，治療效果好。伊維菌素微球緩釋片劑使用方便。使得用藥成本較市售普通片劑降低30％-40％。
具體實施例方式
實施例1本發明組分及其重量百分比為含有伊維菌素的植物源性醇溶蛋白微球3％、磷酸三鈣(Ca3(HPO4)2)75％、羧甲基澱粉鈉(CMS-Na)20％，餘量為單硬脂酸鋁。所述的含有伊維菌素的植物源性醇溶蛋白微球，是指植物源性醇溶蛋白與伊維菌素的重量比為15∶1。所述的植物源性醇溶蛋白是一種來源於玉米的醇溶性蛋白。模壓成型後片劑在37℃±1℃加固成型。採用LB-2B型崩解時限測定儀測量其崩解度，並考察其光潔度和硬度。藥片崩解時間小於15min，光潔度和硬度良好。藥物可控釋放，藥物持效期長，能維持療效18-21天以上，不需反覆給藥，安全性高，治療效果好，使用方便，使得用藥成本大大降低，用藥成本較市售普通片劑降低30％-40％。
實施例2本發明組分及其重量百分比為含有伊維菌素的植物源性醇溶蛋白微球10％、澱粉73.5％、低取代羥丙纖維素(L-HPC)15％，餘量為月桂醇硫酸鈉。所述的含有伊維菌素的植物源性醇溶蛋白微球，是指植物源性醇溶蛋白與伊維菌素的重量比為10∶1。所述的植物源性醇溶蛋白是一種來源於小麥的醇溶性蛋白。模壓成型後片劑在37℃±1℃加固成型。採用LB-2B型崩解時限測定儀測量其崩解度，並考察其光潔度和硬度。藥片崩解時間小於15min，光潔度和硬度良好。藥物可控釋放，藥物持效期長，能維持療效18-21天以上，不需反覆給藥，安全性高，治療效果好，使用方便，使得用藥成本大大降低，用藥成本較市售普通片劑降低30％-40％。
實施例3本發明組分及其重量百分比為含有伊維菌素的植物源性醇溶蛋白微球30％、磷酸氫鈣(CaHPO4)50％、交聯羧甲纖維素鈉(CMC-Na)19％，餘量為硬脂酸鎂。所述的含有伊維菌素的植物源性醇溶蛋白微球，是指植物源性醇溶蛋白與伊維菌素的重量比為15∶1。所述的植物源性醇溶蛋白是一種來源於大麥的醇溶性蛋白。餘量為輔料。模壓成型後在37℃±1℃加固成型。崩解度測試同上，並考察光潔度和硬度。藥片崩解時間小於15min，光潔度和硬度良好。藥物可控釋放，藥物持效期長，能維持療效18-21天以上，不需反覆給藥，安全性高，治療效果好，使用方便，使得用藥成本大大降低，用藥成本較市售普通片劑降低30％-40％。
以家犬為試驗動物。12隻成年家犬，12-15月齡，雌雄各半，體重(9.80±0.48)kg。隨機均分為2組，試驗前16h禁食，僅自由飲水，試驗期間正常飼養。每組六隻，分兩組1組以上述實施例2所製備的微球緩釋片劑對犬口服；2組口服市售伊維菌素片。各組均以0.3mg/kg·bw給犬口服給藥，給藥前採1次空白血，給藥後分別於1、2、3、4、5、6、8、12、24、48、72、96、120、144、168h前肢靜脈採血，測定血藥濃度，給出藥物濃度-時間曲線，並計算有關藥代動力學參數。結果表明，本實施例中的伊維菌素微球緩釋片劑和普通片劑的消除半衰期(T1/2β)分別為58.15h和42.73h，微球緩釋片劑在血液中的消除時間較普通片劑延長15.42h；血漿藥物達峰濃度(Cmax)分別為(9.89±0.34)ng/mL和(9.64±1.05)ng/mL；達峰時間(Tmax)分別為(11.33±2.63)h和(7.26±2.09)h；兩種藥物藥時曲線下面積(AUC)分別為883.87ng·h/mL和666.30ng·h/mL，表明微球緩釋片劑進入犬體內的藥量要高於普通片劑，伊維菌素微球緩釋片劑與普通片劑比較其相對生物利用度(F)為132.65％。進入犬體內的藥物量和消除時間比較，伊維菌素微球緩釋片劑藥代學特性要優於普通片劑。
實施例4本發明組分及其重量百分比為含有伊維菌素的植物源性醇溶蛋白微球60％、葡萄糖30％、交聯羧甲纖維素鈉(CMC-Na)9.0％，餘量為丁二酸二辛酯磺酸鈉。所述的含有伊維菌素的植物源性醇溶蛋白微球，是指植物源性醇溶蛋白與伊維菌素的重量比為60∶1。所述的植物源性醇溶蛋白是一種來源於裸麥的醇溶性蛋白。模壓成型後片劑在37℃±1℃加固成型。崩解度測試同上，並考察其光潔度和硬度。藥片崩解時間小於15min，光潔度和硬度良好。藥物可控釋放，藥物持效期長，能維持療效18-21天以上，不需反覆給藥，安全性高，治療效果好，使用方便，使得用藥成本大大降低，用藥成本較市售普通片劑降低30％-40％。
實施例5本發明組分及其重量百分比為含有伊維菌素的植物源性醇溶蛋白微球90％、葡萄糖5％、交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)4.5％，餘量為硬脂酸鈣。所述的含有伊維菌素的植物源性醇溶蛋白微球，是指植物源性醇溶蛋白與伊維菌素的重量比為15∶1。所述的植物源性醇溶蛋白是一種來源於燕麥的醇溶性蛋白。模壓成型後片劑在37℃±1℃加固成型。崩解度測試同上，並考察其光潔度和硬度。藥片崩解時間小於15min，光潔度和硬度良好。藥物可控釋放，藥物持效期長，能維持療效18-21天以上，不需反覆給藥，安全性高，治療效果好，使用方便，使得用藥成本大大降低，用藥成本較市售普通片劑降低30％-40％。
權利要求
1.一種伊維菌素微球緩釋固體劑，其特徵在於，組分及其重量百分比為含有伊維菌素的植物源性醇溶蛋白微球3％-90％、填充劑5％-75％、崩解劑4.5％-20％，餘量為表面活性劑；所述的含有伊維菌素的植物源性醇溶蛋白微球，是指植物源性醇溶蛋白與伊維菌素的重量比為10∶1-60∶1。
2.根據權利要求1所述的伊維菌素微球緩釋固體劑，其特徵是，所述的伊維菌素是阿維菌素大環內酯22、23-雙氫衍生物。
3.根據權利要求1所述的伊維菌素微球緩釋固體劑，其特徵是，所述的填充劑是磷酸氫鈣、磷酸三鈣、硫酸鎂、硫酸鈣、澱粉和葡萄糖中的任意一種。
4.根據權利要求1所述的伊維菌素微球緩釋固體劑，其特徵是，所述的崩解劑是羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯羧甲纖維素鈉和交聯聚乙烯吡咯烷酮中的任意一種。
5.根據權利要求1所述的伊維菌素微球緩釋固體劑，其特徵是，所述的表面活性劑是硬脂酸鎂、單硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、月桂醇硫酸鈉、鯨硬醇硫酸鈉和丁二酸二辛酯磺酸鈉中的任意一種。
6.根據權利要求1所述的伊維菌素微球緩釋固體劑，其特徵是，所述的植物源性醇溶蛋白是一種來源於玉米或小麥或大麥或裸麥或燕麥的醇溶性蛋白。
全文摘要
一種伊維菌素微球緩釋固體劑，屬於藥物技術領域。本發明的組分及其重量百分比為含有伊維菌素的植物源性醇溶蛋白微球3％－90％、填充劑5％－75％、崩解劑4.5％－20％，餘量為表面活性劑；所述的含有伊維菌素的植物源性醇溶蛋白微球，是指植物源性醇溶蛋白與伊維菌素的重量比為10∶1－60∶1。本發明所採用的植物源性蛋白微球是一種來源廣泛，可生物降解，生物相容性優良，抗菌性的藥物載體。通過將伊維菌素包於蛋白微球內部，藥物在指定的時間範圍通過藥劑的崩解而釋放出來，藥物釋放呈零級釋放的特點。藥物的可控釋放，藥物持效期長，具有長效性，能維持療效18－21天以上，一次用藥就能排除敏感寄生蟲，完全可以用於動物內外寄生蟲侵襲性疾病的臨床治療，不需反覆給藥。
文檔編號A61K9/16GK1739542SQ20051002929
公開日2006年3月1日 申請日期2005年9月1日 優先權日2005年9月1日
發明者王瑾曄, 龔生舉 申請人:上海交通大學