六味地黃湯提取物在治療痴呆或認知功能障礙中的用途

2023-05-25 06:43:31

六味地黃湯提取物在治療痴呆或認知功能障礙中的用途
【專利摘要】本發明涉及六味地黃湯提取物的用途，具體涉及六味地黃湯提取物在製備預防和/或治療痴呆或認知功能障礙的藥物中的用途。本發明的六味地黃湯提取物能夠明顯改善痴呆模型小鼠的物體識別記憶能力、空間學習記憶能力、被動迴避反應能力和主動迴避反應能力，可用於預防和/或治療痴呆或認知功能障礙，具有很好的應用前景。
【專利說明】六味地黃湯提取物在治療痴呆或認知功能障礙中的用途

【技術領域】
[0001] 本發明涉及六味地黃湯提取物的用途，具體涉及六味地黃湯提取物在製備預防和 /或治療痴呆或認知功能障礙的藥物中的用途。

【背景技術】
[0002] 痴呆是腦部疾病所致的症候群，它通常具有慢性進行性的性質，並在意識清楚的 情況下，出現多種高級皮層功能奈亂，通常伴有認知功能的損傷，偶爾W情緒控制和社會行 為或動機的衰退為前驅症狀。它不同於先天精神發育遲滯，並且通常要求認知功能障礙持 續存在至少6個月。輕度認知障礙（mild CO即itive impairment,MCI)特指那些記憶或認 知功能下降但未達到痴呆標準的人，MCI發展成痴呆的危險性高於正常人群，向阿爾茨海默 病（Alzheimer's Disease, AD)的年轉化率是正常人群的10倍，MCI被認為是正常衰老向 痴呆的過渡階段。
[0003] 目前國際上對痴呆的分類主要有3類；①老年性痴呆也稱阿爾茨海默病 (Alzheimer's Disease, AD)，是發生在老年期及老年前期的一種慢性進行性退化性腦變性 疾病，W進行性記憶減退、認知障礙、人格改變為主要特徵。分為家族遺傳性老年性痴呆和 散發性兩種，而家族遺傳性老年性痴呆又分為早髮型和晚髮型。②血管性痴呆（Vascular Dementia, VaD)，是由於腦血管疾病的原因，造成缺血性、出血性及急慢性缺血缺氧性腦血 管疾病引起的腦組織損害基礎上產生的W高級神經認知功能障礙為主的一組臨床症候群。 主要包括多發梗死性痴呆、多發性腔隙性痴呆、腦澱粉樣血管病變、腦低灌注性痴呆W及出 血性痴呆等。③混合性痴呆，指既有老年性痴呆又有血管性痴呆或其他類型痴呆，其他類 型痴呆主要包括額顯葉痴呆（F'ronto-Temproal Dementia, FTD)、路易體痴呆值ementia of Lewy Body, DLB)、帕金森病性痴呆（Parkinson Disease Dementia)、亨廷頓病伴痴呆 (Huntington Disease Dementia)、皮質基底節變性（Corticobasal Degeneration)等痴呆 類型。其中阿爾茨海默病佔痴呆症50 %?60 %，位於第一，而第二位便是血管性痴呆。
[0004] 對於痴呆的治療藥物主要包括；①抗精神病藥，其適應症為痴呆伴發的幻覺和妄 想等精神病性症狀，還有嚴重的激越和興奮情況下也可用，在擔妄也可W應用。臨床研究 資料表明，所有傳統抗精神病藥物在用於痴呆的治療中都有一定療效，但療效相當，並且在 使用傳統抗精神病藥物治療痴呆患者伴發的激越中，只有18%的患者能從中獲益，而且傳 統藥物很容易產生難W耐受的副反應。由於傳統抗精神病藥物的副反應，近年來開始使用 非傳統抗精神病藥物：氯氮平、利培麗、奧氮平、奎的平。雖然非傳統抗精神藥物的療效和 安全性較傳統抗精神藥物有一定的提高，但也會出現錐體外系、嗜睡、過度鎮靜和粒細胞 缺乏等副反應，同時氯氮平有明顯的抗膽鹼能的作用，因此也不適用於痴呆患者。②情感 調節藥物，其適應症為痴呆伴發的激越和攻擊性，但會產生皮疹、鎮靜、運動不能、肝損傷 等副作用，並且對於患者的認知功能改善效果較差。③抗抑鬱藥，其適應症為痴呆患者伴 隨激越或攻擊性而發生的抑鬱表現，它雖然可W有效的抗抑鬱，改善患者的感情淡漠、抑 鬱、易激惹、意識混濁、焦慮、恐懼及坐立不安。但其副作用也較為明顯，主要包括；鎮靜、 體位性低血壓W及擔妄。④己醜膽鹼醋酶抑制劑，越來越多的臨床試驗證明己醜膽鹼醋 酶抑制劑不但能改善認知功能，而且對於輕度和中度AD患者伴發的行為與精神症狀也有 效，但其只能延緩病程而不能從根本上改善痴呆患者認知功能。⑥N-甲基-D-天冬氨酸 (N-methyl-D-aspartic acid, NMDA)受體枯抗劑，NMDA受體在涉及學習和記憶的各種形式 的突觸可塑性方面起重要作用，NMDA受體被明顯激活而產生興奮性毒性。但是完全阻斷 NMDA受體也損害正常突觸傳遞。
[0005] 目前對於MCI的治療尚無統一方案，沒有通過FDA批准的預防和/或治療的藥物， 一般的治療是應用神經保護藥和促智藥，如維生素E、維生素C和化拉西坦，葉酸、維生素 B12低於正常水平者進行補充，但療效還在研究。
[0006] 實際中，仍需要更為有效且副作用小的治療痴呆或認知功能障礙的藥物。
[0007] 傳統中藥因其副作用小且標本兼治廣受患者信賴，六味地黃方作為其中的代表名 方經過千年傳承，具有顯著的滋陰補腎、增強免疫、抗衰老等功效，但尚無嚴格的臨床研究 證明其對痴呆或認知功能障礙有治療作用。而對於六味地黃湯提取物，更無證明其對痴呆 或認知功能障礙有改善或治療作用。


【發明內容】

[0008] 本發明的發明人經過大量創造性研究，發現傳統中藥名方六味地黃湯經過科學處 理和提取後，能夠明顯改善痴呆模型小鼠的物體識別記憶能力、被動迴避反應能力、主動回 避反應能力及空間學習記憶能力。本發明即基於W上發現而完成。
[0009] 本發明提供了六味地黃湯提取物在製備預防和/或治療痴呆或認知功能障礙的 藥物中的用途。
[0010] 根據本發明任一項所述的用途，其中六味地黃湯的原料藥由熟地黃、山萊英、 山藥、澤瀉、牡丹皮和巧冬六味中藥配伍組成，優選地，按照巧.8?7. 3) :(4.4?3.6): (4. 4?3. 6) : (3. 3?2. 7) : (3. 3?2. 7) : (3. 3?2. 7)的重量比例配伍組成，特別優選地， 按照8 ;4 ;4 ;3 ;3 ;3的重量比例配伍組成。
[0011] 根據本發明任一項所述的用途，其中六味地黃湯提取物包括11. 4-17. 0重量％的 多糖，1. 85-2. 27重量％的糖巧（糖式）W及23. 5-35. 5重量％的寡糖。
[0012] 在本發明的實施方案中，所述六味地黃湯提取物包括14. 2重量％的多糖。
[0013] 在本發明的實施方案中，所述六味地黃湯提取物包括2. 06重量％的糖巧（糖式）。
[0014] 在本發明的實施方案中，所述六味地黃湯提取物包括29. 5重量％的寡糖。
[0015] 在本發明的具體實施方案中，所述六味地黃湯提取物含有14. 2重量％的多糖， 2. 06重量％的糖巧（糖式）W及29. 5重量％的寡糖。
[0016] 根據本發明任一項所述的用途，其中所述的多糖含有鼠李糖、阿拉伯糖、葡萄糖、 半乳糖和半乳糖酵酸。
[0017] 根據本發明任一項所述的用途，所述糖巧含有莫諾巧、馬錢素和巧藥巧。
[001引在本發明的實施方案中，所述莫諾巧、馬錢素和巧藥巧的含量分別為 0. 92-1. 12%、0. 48-0. 60%和 0. 44-0. 53%。
[0019] 根據本發明任一項所述的用途，其中所述的寡糖為甘露H糖。
[0020] 根據本發明任一項所述的用途，其中六味地黃湯提取物的製備方法包括W下步 驟：
[0021] i )將由熟地黃、山萊英、山藥、澤瀉、丹皮和巧冬按巧.8?7.:3) :(4.4?3.6): (4. 4?3. 6) : (3. 3?2. 7) : (3. 3?2. 7) : (3. 3?2. 7)的重量比例組成的混合物，優選地， 按8 ;4 ;4 ;3 ;3 ;3組成的混合物用水蒸煮一次或多次（例如兩次或H次），然後濃縮至浸 膏；
[0022] ii )伴隨攬拌往浸膏中加入C1-4焼基醇至濃度10-40% (v/v)(例如25-35% v/ V，例如30% v/v)，放置，離也，W及任選的衝洗的步驟，將離也所得上清液與任選的洗液合 並為上清液；
[002引址）濃縮上清液，伴隨攬拌往濃縮液中加C1-4焼基醇至濃度50-95 % (v/v)(例如 55-80% v/v，例如60% v/v)，放置，分離得部位A和上清液；
[0024] iv )將化）中上清液進行大孔吸附樹脂柱層析，用水和極性有機溶劑依次洗脫，極 性有機溶劑洗脫液濃縮後得部位B ;
[0025] V )將iv )中水洗脫液濃縮後上活性炭柱，用水和極性有機溶劑依次洗脫，極性有 機溶劑洗脫液濃縮後得部位C ;
[0026] Vi)將化）中部位A，iv )中部位B和V )中部位C合併即得所述六味地黃湯提取 物。
[0027] 在本發明的實施方案中，其中六味地黃湯提取物的製備方法包括W下（1)-(3)項 中的一項或多項：
[002引 （1)步驟iv )中的大孔吸附樹脂可W為所有型號的弱極性大孔吸附樹脂，例如為 HP-20 ；
[0029] (2)其中Cw焼基醇選自甲醇、己醇中的一種或兩種；
[0030] (3)其中所述極性有機溶劑選自甲醇、己醇、丙醇和丙麗中的一種或多種，其濃度 範圍為10-95%，例如為20-60%，例如為30%。
[0031] 根據本發明任一項所述的用途，其中所述藥物還包括藥學上可接受的載體或賦形 劑。
[0032] 根據本發明任一項所述的用途，所述痴呆或認知功能障礙疾病選自(1)中樞神經系 統變性疾病；阿爾茨海默病、輕度認知障礙、額-顯葉痴呆、Prion病、路易體痴呆、帕金森 病、亨廷頓病；口)非變性病痴呆：①血管性痴呆；②佔位性病變引起的痴呆；腫瘤、慢性硬膜 下血腫、慢性腦賊腫引起的痴呆；③感染引起的痴呆：腦膜腦炎、神經梅毒、愛滋病、阮蛋白 病引起的痴呆；④腦外傷性痴呆；⑥正常頗壓性腦積水引起的痴呆；⑧內分泌代謝障礙引 起的痴呆；內分泌障礙、庫欣症候群、高膜島素血症、甲狀腺功能低下、垂體功能減退、低血 糖、肝功能衰竭、腎衰竭、肺功能衰竭、慢性電解質奈亂、血撲晰病、維生素炬1、煙酸、葉酸、 維生素B12等）缺乏引起的痴呆；⑦中毒、缺氧（酒精、重金屬、一氧化碳、藥物、缺氧等）引 起的痴呆；⑨副腫瘤症候群引起的痴呆。
[0033] 下面對本發明的各個方面和特點作進一步的描述。
[0034] 本發明使用的各種術語和短語具有本領域技術人員公知的一般含義，即便如此， 本發明仍然希望再次對該些術語和短語更詳盡的說明和解釋，提及的術語和短語如有與公 知含義不一致的，W本發明所表述的含義為準。
[00巧]本發明所述"六味地黃湯"為中藥湯劑，是由熟地黃、山萊英、山藥、澤瀉、牡丹皮和 巧冬六味中藥按照一定的重量比例配伍組成而製作的水煎劑。
[0036] 本發明所述"六味地黃湯提取物"，是W熟地黃、山萊英、山藥、澤瀉、牡丹皮和巧冬 為原料，按照一定配比，經過物理化學提取分離過程，定向獲取和濃集其中的某一種或多種 有效成分而形成的混合物產品。在本發明的實施方案中，所述六味地黃湯提取物的製備方 法和各組分含量測定方法參照中國發明專利CN1626228A。在本發明的具體實施方案中，所 述六味地黃湯提取物參照中國發明專利CN1626228A中實施例1的方法製備，也稱為六味地 黃巧糖。
[0037] 在本發明的實施方案中，所述"六味地黃巧糖"是指包括14. 2重量％的多糖，2. 06 重量％的糖巧（莫諾巧、馬錢素和巧藥巧）和29. 5重量％的甘露H糖的六味地黃湯提取 物，其中六味地黃湯的原料藥由熟地黃、山萊英、山藥、澤瀉、牡丹皮和巧冬六味中藥W 8: 4 ;4 ;3 ;3 ;3的重量比例配伍組成。
[0038] 本文所用術語"治療"具有其一般含義，並且在本文特別地是指對已經罹患痴呆或 認知功能障礙的哺乳動物採用本發明的聯合用藥物或藥盒產品進行處理，W期對所述痴呆 或認知功能障礙產生治療、治癒、緩解、減輕等作用。
[0039] 類似地，本文所用術語"預防"具有其一般含義，並且在本文特別地是指對可能罹 患痴呆或認知功能障礙或者對本發明所述痴呆或認知功能障礙具有罹患風險的哺乳動物 採用本發明的聯合用藥物或藥盒產品進行處理，W期對所述痴呆或認知功能障礙產生防 止、預防、阻止、隔斷等作用。
[0040] 本文所用術語"藥學可接受的"通常是指製藥領域可使用，對產品或者對哺乳動物 無害，或具有合理的或可接受的利益/風險比。
[0041] 本文所用術語"載體"或"賦形劑"可W是製藥領域中任何常規的載體和賦形劑。 具體的載體和賦形劑的選擇將取決於用於治療特定患者的給藥方式或疾病類型和狀態。用 於特定給藥模式的合適藥物組合物的製備方法完全在藥物領域技術人員的知識範圍內。例 女口，可W作為藥學上可接受的載體或賦形劑包括藥學領域常規的載體、賦形劑、稀釋劑、填 充劑、溶劑、支持劑、粘合劑、溼潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體和潤滑劑 等。必要時，還可W包括香味劑、防腐劑和甜味劑等。
[0042] 根據本發明，所述的藥物劑型包括但不限於；片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、注射液、 注射用粉劑、透皮貼劑、軟膏劑、凝膠劑、栓劑、口服溶液、口服混息液、注射用乳劑、口服乳 劑等、緩釋片劑、控釋片劑等。上述各種劑型的藥物均可W按照藥學領域的常規方法製備。
[0043] 本發明所述的六味地黃湯提取物能明顯改善痴呆模型小鼠的物體識別記憶能力、 空間學習記憶能力、被動迴避反應能力和主動迴避反應能力，可用於痴呆或認知功能障礙 的預防和/或治療。
[0044] 尤其地，在家族遺傳性痴呆模型小鼠試驗中，本發明的六味地黃湯提取物在各實 驗中的治療作用普遍優於陽性對照藥物。

【具體實施方式】
[0045] 下面將結合實施例對本發明的實施方案進行詳細描述，但是本領域技術人員將會 理解，下列實施例僅用於說明本發明，而不應視為限定本發明的範圍。實施例中未註明具體 條件者，按照常規條件或製造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未註明生產廠商者，均為 可W通過市購獲得的常規產品。
[0046] 本發明的痴呆模型小鼠分為兩類，一類屬於散發或自髮型痴呆模型，為快速老化 模型小鼠 P 系（Senescence Accelerated Mouse-Prone)中 SAMP8 亞系，10 月齡，對照小鼠 為抗快速老化模型小鼠 R 系（Senescence Accelerated Mouse-Resistant)中 SAMRl 亞系， 10月齡，本實驗自繁殖；一類屬於家族或遺傳型痴呆模型，為APPswe/PSldcg雙轉基因小鼠， 12月齡。野生型為巧7BL/6J小鼠，12月齡，購自北京華阜康生物科技有限公司（SCXK北京 2009-0004)。
[0047] 本發明分別選取鹽酸美金剛和鹽酸多奈脈齊作為陽性藥對照組，採用灌胃給藥。
[0048] 鹽酸多奈脈齊（北京偶合科技有限公司，120014-06-4)，分子式；C24肥9N03 ?肥1， 分子量;416 ;
[0049] 鹽酸美金剛。（北京偶合科技有限公司，41100-52-1)，分子式；C12肥IN,分子量： 216。
[0050] 本發明W六味地黃巧糖作為供試藥物，採用灌胃給藥，
[005。 該藥物參照中國發明專利CN1626228A中實施例1的方法製備得到。
[0052] 本發明的六味地黃巧糖進行了 3批動物實驗，連續給藥4個月。
[0053] 下述實施例中所用的藥物劑量如下：
[0054] 鹽酸多奈脈齊10毫克Ag體重，鹽酸美金剛30毫克Ag體重，六味地黃巧糖160 毫克Ag體重。
[00巧]連施例1.本發明的六味化黃巧糖對於快諫老化樽巧小鼠的物體識別巧能力的 燃
[0056] 1.材料
[0057] 1. 1動物；快速老化模型小鼠SAMP8 (清潔級）和抗快速老化模型小鼠SAMRl (清 潔級），體重29?33g。
[0058] 1. 2試劑藥品：鹽酸多奈脈齊；鹽酸美金剛；六味地黃巧糖。
[0059] 1. 3實驗儀器；訂製測試箱尺寸為30X30X30cm(寬X長X高），箱體為黑色不 透明有機玻璃，箱底為透明有機玻璃。通過Anymaze軟體對小鼠探究物體視頻的採集。
[0060] 2.方法
[0061] 2.1給藥方法
[0062] 根據小鼠的體重，採取隨機分組的方法將小鼠分為五組；正常對照組（SAMR1型正 常小鼠），模型對照組（SAMP8型散發自髮型痴呆模型小鼠），陽性藥對照組（鹽酸多奈脈齊 組和鹽酸美金剛組），六味地黃巧糖組，每組10隻。用藥劑量參照成人臨床劑量，鹽酸多奈 脈齊10毫克Ag體重，鹽酸美金剛30毫克Ag體重，六味地黃巧糖160毫克Ag體重，均 W去離子水為溶劑配成溶液對小鼠進行灌胃，每日1次，每次按小鼠體重0. Olml/g，正常溶 劑對照組和模型溶劑對照組則W等體積去離子水灌胃，其中正常溶劑對照組是指正常小鼠 給予去離子水為溶劑作為對照，模型溶劑對照組是指模型小鼠給予去離子水為溶劑作為對 照。
[0063] 2. 2新異物體識別實驗
[0064] 實驗開始前對Anymaze軟體進行設置，並檢測其工作狀態是否正常。
[0065] 適應期；將每隻小鼠放入不含測試物體的測試箱內20min，小鼠自由活動，W適應 新環境。兩小鼠之間需對箱體內的環境進行必要的清理，除去異味，供識別物體使用5%酒 精擦拭，箱體使用自來水清潔。
[0066] 學習期：將兩個相同的物體分別標記為a和b，放入箱體兩端一側，分別將每 一組小鼠放入測試箱體另一側中央。分別累計16min內小鼠探查兩個物體各自總時間 巧xploratcxry Time) ;Tal和化。判斷標準為；小鼠面向物體，鼻子觸碰或者貼近物體距離 小於1cm。任何非正面身體與物體接觸，或者越過、爬上物體眺望均不計入小鼠探查物體時 間。
[0067] 測試期：分為短時記憶與長期記憶兩階段考察。短時記憶於訓練期後1虹，長時記 憶則於訓練期2化r或者更長時間（根據具體情況選擇時間的長短，短期記憶或者長期記 憶也可根據情況進行選擇）。將兩個相同物體之一 b替換為新物體（Novel object)c，其 他條件不變。依次將小鼠放入測試箱內，分別累計4min內小鼠探查新舊物體各自總時間 巧xploratoiT Time) ;Ta2和TcdW優先指數Preferential index(P. I) = (T c/(Ta2+Tc)) 作為小鼠認知功能的指標。該指標越高代表小鼠的記憶能力越高。正常小鼠優先指數在 70% 社。
[0068] 2. 3統計方法
[0069] 統計學處理；數據W均數+標準差（玉±S )表示，採用GraphPad 5. 03軟體進行統 計分析。
[0070] 3.結果
[0071] 實驗結果詳見表1。
[0072] 表1各給藥組對痴呆模型小鼠（SAMP8和SAMR1)新異物體識別實驗中優先指數的 影響（免tS，n = 10)
[0073]

【權利要求】
1. 六味地黃湯提取物在製備預防和/或治療痴呆或認知功能障礙的藥物中的用途。
2. 根據權利要求1所述的用途，其中所述六味地黃湯的原料藥由熟地黃、山茱萸、 山藥、澤瀉、牡丹皮和茯苓六味中藥配伍組成，優選地，按照（8. 8?7. 3) :(4. 4?3.6): (4. 4?3. 6) : (3. 3?2. 7) : (3. 3?2. 7) : (3. 3?2. 7)的重量比例配伍組成，特別優選地， 按照8 :4 :4 :3 :3 :3的重量比例配伍組成。
3. 根據權利要求1或2所述的用途，其中所述六味地黃湯提取物包括11. 4-17. 0重 量％的多糖，1. 85-2. 27重量％的糖苷以及23. 5-35. 5重量％的寡糖。
4. 根據權利要求3所述的用途，其中所述的多糖含有鼠李糖、阿拉伯糖、葡萄糖、半乳 糖和半乳糖醛酸。
5. 根據權利要求3所述的用途，其中所述的糖苷含有莫諾苷、馬錢素和芍藥苷。
6. 根據權利要求3所述的用途，其中所述的寡糖為甘露三糖。
7. 根據權利要求1-6任一項所述的用途，其中所述六味地黃湯提取物的製備方法包括 以下步驟： i )將由熟地黃、山茱萸、山藥、澤瀉、丹皮和茯苓按（8.8?7. 3) :(4.4?3.6): (4. 4?3. 6) : (3. 3?2. 7) : (3. 3?2. 7) : (3. 3?2. 7)的重量比例組成的混合物，優選地， 按8 :4 :4 :3 :3 :3組成的混合物用水蒸煮一次或多次（例如兩次或三次），然後濃縮至浸 膏； ? )伴隨攪拌往浸膏中加入(；_4烷基醇至濃度10-40% (v/v)(例如25-35% v/v，例如 30% v/v)，放置，離心，以及任選的衝洗的步驟，將離心所得上清液與任選的洗液合併為上 清液； iii )濃縮上清液，伴隨攪拌往濃縮液中加入(V4烷基醇至濃度50-95 % (v/v)(例如 55-80% v/v，例如60 % v/v)，放置，分離得部位A和上清液； iv)將iii)中上清液進行大孔吸附樹脂柱層析，用水和極性有機溶劑依次洗脫，極性有 機溶劑洗脫液濃縮後得部位B ; v )將iv)中水洗脫液濃縮後上活性炭柱，用水和極性有機溶劑依次洗脫，極性有機溶 劑洗脫液濃縮後得部位C ; vi )將iii )中部位A，iv )中部位B和v )中部位C合併即得到所述六味地黃湯提取 物。
8. 根據權利要求1-7任一項所述的用途，其中所述藥物還含有藥學上可接受的載體或 賦形劑。
9. 根據權利要求1-8任一項所述的用途，所述痴呆和/或認知功能障礙選自⑴中樞神 經系統變性疾病：阿爾茨海默病、輕度認知障礙、額-顳葉痴呆、Prion病、路易體痴呆、帕 金森病、亨廷頓病；⑵非變性病痴呆：①血管性痴呆；②佔位性病變引起的痴呆：腫瘤、慢性 硬膜下血腫、慢性腦膿腫引起的痴呆；③感染引起的痴呆：腦膜腦炎、神經梅毒、愛滋病、阮 蛋白病引起的痴呆；④腦外傷性痴呆；⑤正常顱壓性腦積水引起的痴呆；⑥內分泌代謝障 礙引起的痴呆：內分泌障礙、庫欣症候群、高胰島素血症、甲狀腺功能低下、垂體功能減退、 低血糖、肝功能衰竭、腎衰竭、肺功能衰竭、慢性電解質紊亂、血卟啉病、維生素（B1、煙酸、葉 酸、維生素 B12等）缺乏引起的痴呆；⑦中毒、缺氧（酒精、重金屬、一氧化碳、藥物、缺氧等） 引起的痴呆；⑧副腫瘤症候群引起的痴呆。
【文檔編號】A61K36/8945GK104225167SQ201410551142
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年10月17日 優先權日:2014年10月17日
【發明者】張永祥, 周文霞, 程肖蕊, 王健輝, 曾菊, 徐一冉, 張小銳, 劉港, 程軍平 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所