一種氯沙坦鉀氫氯噻嗪片及其製備方法
2023-12-05 20:36:36 2
專利名稱：：一種氯沙坦鉀氫氯噻嗪片及其製備方法
技術領域：
：本發明屬製藥
技術領域：
，特備涉及一種由化學原料藥氯沙坦鉀(LosartanPotassium)、氫氯噻嗪(Hydrochrothiazide)與藥學上可接受的輔料製備而成的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片劑。
背景技術：
：高血壓是當今世界最常見的心血管疾病之一，是成年人死亡和傷殘的首要病因。由於人們生活水平的提高，工作競爭日益緊張，高血壓患病人數大大增加。我國高血壓患病率明顯上升，據我國統計資料顯示，中國三十五至七十歲人群中，高血壓的發病率高達約百分之二十七，患者人數已接近一億三千萬，且每年以300百萬人以上的速度增長，我國已成為世界上高血壓危害最嚴重的國家。高血壓可引發心、腦、腎等器官的損傷，嚴重威脅人類的健康和生命。高血壓病人中，有相當一部分病人單用一種降壓藥，不能使血壓降至正常，需要用兩種或兩種以上的降壓藥才能夠使血壓正常。所以，為便於臨床合理用藥，提高病人的順應性，進一步開拓藥物的臨床應用，提高藥物的治療效果，改善藥物的耐受性，把兩種常用的降壓藥放在一起，製成複合製劑。本發明氯沙坦鉀氫氯噻嗪片劑就是由氯沙坦鉀與氫氯噻嗪組成的複方降壓製劑。氯沙坦鉀是由默克公司開發上市的第一代口服非肽類血管緊張素II受體抑制劑，1994年首先在瑞典上市，於1998年在我國正式上市，現已在全球75個國家作為臨床治療藥物廣泛應用。化學名稱為2-丁基-4-氯-[[2'-(lH-四唑-5-基)[l，l'-聯苯基]-4-基]甲基]-lH-咪唑-5-甲醇單甲鹽。為血管緊張素II受體(AT1型)拮抗劑。可以阻斷內源性及外源性的血管緊張素II所產生的各種藥理作用(包括促使血管收縮，醛固酮釋放等作用)。可選擇性地作用於AT1受體，不影響其他激素受體或心血管中重要的離子通道的功能，也不抑制降解緩激肽的血管緊張素轉化酶(激肽酶II)，不影響血管緊張素II及緩激肽的代謝過程。臨床上用於治療原發性高血壓，是抗高血壓的一線用藥，其藥效強、作用時間長、耐受性好、具有極少發生乾咳不良反應的優點，同時還具有對腎臟的保護作用機制。氫氯噻嗪，別名雙氫氯噻嗪、雙氫克尿塞、雙氫氯消疾、雙氫氯散疾，化學名為6-氯-3，4-二氫-2H-l，2，4-苯並噻二嗪-7-磺醯胺-l，l-二氧化物，為中效利尿藥。氫氯噻嗪主要抑制髓袢升支皮質部對Na+和Cl—的再吸收，從而促進腎臟對氯化鈉的排洩而產生利尿作用。還有降壓作用，並能增強其它降壓藥的降壓作用，臨床上作為基礎降壓藥與其它降壓藥配伍應用，已成為肯定能加強其它降壓藥無療效的聯合用藥基礎。氯沙坦鉀和氫氯噻嗪合用時抗高血壓作用相加，與單獨使用其中任一成分相比，合用降低血壓的幅度更大。這是因為這兩種成份具有協同作用。而且，作為利尿作用的結果，氫氯噻嗪增加血漿腎素活性，增加醛固酮分泌，降低血鉀，增加血管緊張素水平。服用氯沙坦鉀可阻斷所有與血管緊張素有關的生理作用，並通過抑制醛固酮而減少與利尿劑相關的鉀丟失。氯沙坦鉀有輕微和短暫的促尿酸尿作用。氫氯噻嗪可引起尿酸中度身高，聯合使用氯沙坦鉀和氫氯噻嗪可減輕利尿劑所致的高尿酸血症。抗高血壓可持續24小時，在為期至少一年的臨床研究中，.連續服用本品其抗高血壓作用保持不變，儘管本品能明顯降低血壓，它對心率卻無臨床意義的影響。臨床上用於治療高血壓，適用於聯合用藥治療的患者。目前臨床上應用的氯沙坦鉀氫氯噻嗪口服製劑主要為片劑。由於這些常規製劑製備工藝技術及劑型所具有的特點，使得這類口服製劑存在崩解時間長，起效慢，生物利用度較低等缺點，從而影響藥效的充分發揮。WO2004/075892公開了將氯沙坦鉀和氫氯噻嗪聯合應用治療高血壓的方法。CN1987766A公開了一種用於治療高血壓的藥物氯沙坦鉀氫氯噻嗪滴丸及其製備工藝。氯沙坦鉀氫氯噻嗪滴丸由化學原料藥氯沙坦鉀(LosartanPotassium)、氫氯噻嗪(Hydrochrothiazide)與滴丸基質配製而成。本發明生物利用度高，藥品穩定性好，便於分劑量，服用攜帶方便。具有崩解溶散快，溶出度高，快速釋藥，快速顯效等特點，且生產工藝簡單，成本低。"氯沙坦鉀氫氯噻嗪片的工藝研究"[參見楊訓等的"氯沙坦鉀氫氯噻嗪片的工藝研究"，醫藥導報，2007(12)，12:1491-1493]通過對處方的篩選和影響因素實驗，研究各處方因素對片劑成型的影響，選擇氯沙坦鉀處方量1.6倍的微晶纖維素、預膠化澱粉為填充劑，3%聚乙烯吡咯垸酮為粘合劑，滑石粉、硬脂酸鎂為混合潤滑劑，低取代-羥丙基纖維素為崩解劑製備氯沙坦鉀氫氯噻嗪片。經影響因素試驗，在高溫、高溼、強光條件下，外觀性狀、溶出度未發生明顯變化，但有關物質、含量均略有下降，且在高溼條件下，吸溼明顯。該工藝研究中的製備方法為按處方量稱取氯沙坦鉀、氫氯噻嗪、微晶纖維素、預膠化澱粉以及半量低取代-羥丙基纖維素，混合均勻，用3%聚乙烯吡咯烷酮(80%)適量制軟材，過孔徑0.833mm(20目)篩制粒，溼顆粒於4(TC烘乾；整粒後加入剩餘量低取代-羥丙基纖維素、滑石粉、硬脂酸鎂後混勻，壓片，即得。本發明在進行氯沙坦鉀氫氯噻嗪片的製備工藝研究中發現由於氫氯噻嗪不溶於水，當與微晶纖維素一起制粒時，不溶性輔料微晶纖維素會對其產生吸附，阻礙溶出，從而使其所製備的片劑的溶出度不好，而且在高溼條件下，其吸溼明顯。有鑑於此，特提出本發明。本發明的目的在於提供一種溶出度好，尤其是氫氯噻嗪的溶出好，且在高溼條件下吸溼性小的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片。為實現上述目的，本發明採用如下技術方案一種氯沙坦鉀氫氯噻嗪片，包括片芯和薄膜衣層，其特徵在於，所述片芯以氯沙坦鉀和氫氯噻嗪為藥物活性成份和可藥用輔料組成，所述可藥用輔料為微晶纖維素、預膠化澱粉、一水乳糖、聚維酮K30和硬脂酸鎂。"氯沙坦鉀氫氯噻嗪片的工藝研究"[參見楊訓等的"氯沙坦鉀氫氯噻嗪片的工藝研究"，醫藥導報，2007(12)，12:1491-1493]公開了一種處方為氯沙坦鉀、氫氯噻嗪、微晶纖維素、預膠化澱粉、低取代-羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯垸酮、硬脂酸鎂和滑石粉的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片。本發明人發現採用此處方製備的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片的溶出不好。本發明的片芯處方中，氯沙坦鉀、氫氯噻嗪為主藥，微晶纖維素、一水乳糖為稀釋劑，預膠化澱粉、聚維酮為粘合劑、硬脂酸鎂為潤滑劑。本發明中，所述片芯的配方如下
發明內容氯沙坦鉀40-60份氫氯噻嗪10-15份微晶纖維素70-90份一水乳糖70-卯份預膠化澱粉10-14份聚維酮K302-2.8份硬脂酸鎂2-2.8份。優選的，本發明所述片芯的配方如下氯沙坦鉀50份氫氯噻嗪12.5份微晶纖維素80份一水乳糖80份預膠化澱粉12份聚維酮K302.4份硬脂酸鎂2.4份。本發明的另一目的在於提供一種氯沙坦鉀氫氯噻嗪片的製備方法，該方法包括如下步驟a)將氯沙坦鉀、氫氯噻嗪、微晶纖維素、預膠化澱粉和一水乳糖分別粉碎，過篩，備用；b)將經上述步驟粉碎、過篩的氯沙坦鉀、氫氯噻嗪和一水乳糖混合均勻，備用；c)將聚維酮K30溶於75X乙醇中；d)將步驟b)和步驟C)得到的產物混合均勻，制粒，乾燥，整粒；e)將步驟d)得到的產物與經步驟a)粉碎過篩的微晶纖維素和預膠化澱粉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片；f)將步驟e)製得的片置包衣鍋中，即得。"氯沙坦鉀氫氯噻嗪片的工藝研究"[參見楊訓等的"氯沙坦鉀氫氯噻嗪片的工藝研究"，醫藥導報，2007(12)，12:1491-1493]中報導的製備方法為按處方量稱取氯沙坦鉀、氫氯噻嗪、微晶纖維素、預膠化澱粉以及半量低取代-羥丙基纖維素，混合均勻，用3%聚乙烯吡咯垸酮(80%)適量制軟材，過孔徑0.833mm(20目)篩制粒，溼顆粒於4(TC烘乾；整粒後加入剩餘量低取代-羥丙基纖維素、滑石粉、硬脂酸鎂後混勻，壓片，即得。該製備方法中，氫氯噻嗪與微晶纖維素一起制粒，但本發明人發現由於氫氯噻嗪不溶於水，當與微晶纖維素一起制粒時，不溶性輔料微晶纖維素會對其產生的吸附，阻礙溶出。本發明中，先將氫氯噻嗪與易溶的氯沙坦鉀、一水乳糖混合後制粒，使氫氯噻嗪分散在易溶的氯沙坦鉀、一水乳糖中，再與微晶纖維素、預膠化澱粉、硬脂酸鎂混合、製片，包衣，用該法製得的片劑氫氯噻嗪溶出好。預膠化澱粉不僅有良好的崩解，粘合作用，而且當它取代一般處方中澱粉的5%時，可明顯改善片劑的硬度、崩解度與表面光亮度，更重要的是提高溶出度。用預膠化澱粉作稀釋劑，易制粒，顆粒成粒性和可壓性較好，硬度增大。作粘合劑，特別是乾燥粘合劑時，具有片劑的硬度好、脆裂度小、表面光滑等優點。與澱粉漿相比，大約需要4倍於預膠化澱粉量的澱粉漿才能壓製得同樣硬度的片劑。可壓性澱粉的壓縮成形性最好，只加入5%即可得到抗張強度較大的片劑；而澱粉的壓縮成形性較差，加入30%以上時才可製得強度合格的片劑。本發明中的預膠化澱粉作粘合劑，所製備的片劑硬度好、脆裂度小、表面光滑。此外，"氯沙坦鉀氫氯噻嗪片的工藝研究"[參見楊訓等的"氯沙坦鉀氫氯噻嗪片的工藝研究"，醫藥導報，2007(12)，12:1491-1493]中的預膠化澱粉作填充劑，可能這些輔料的協同作用也對本發明的片劑的溶出起到了一定的作用。上述製備方法中,步驟a)中的過篩為將粉碎後的氯沙坦鉀和氫氯噻嗪過IOO目篩，粉碎後的微晶纖維素、預膠化澱粉和一水乳糖過60目篩。上述製備方法中，步驟e)中的壓片為在環境溫度18-26'C、溼度45-65%的條件下壓片。環境條件對壓片也可造成直接的影響，眾所周知，當空氣溼度過高時，吸溼性比較強的藥物顆粒出現粘衝的現象極為明顯。本發明人經過大量的試驗發現，當在環境溫度18-26°C，相對溼度45-65%的條件下壓片時，本發明的片劑的成型性好，片面光潔，不出現粘衝現象。優選的，溼度控制在45-50%。優選的，本發明所述的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片的製備方法包括如下步驟a)將氯沙坦鉀和氫氯噻嗪分別粉碎，過100目篩；微晶纖維素、預膠化澱粉和一水乳糖分別粉碎，過60目篩，備用；b)將經上述步驟粉碎、過篩的氯沙坦鉀、氫氯噻嗪、一水乳糖混合均勻，備用；c)將聚維酮K30溶於75X乙醇中；d)將步驟b)和步驟c)得到的產物混合均勻，用18-24目篩網制粒，50-7CTC乾燥得到幹顆粒，將幹顆粒過18-24目篩網整粒；e)將步驟d)得到的產物與經步驟a)粉碎過篩的微晶纖維素和預膠化澱粉、硬脂酸鎂混合均勻，測定主藥含量，確定片重後在環境溫度18-26°C、溼度45-65%的條件下壓片；f)將步驟e)製得的片置包衣鍋中包衣，即得。本發明所用的包衣液處方是OPADRYII和純化水組成的溶液。OPADRYII:在普通歐巴代的基礎上，加入了多糖類的附著力改良劑，使得膜與片芯之間的粘合力大大加強，十分適合片芯有臘質或油性表面，或易發生橋接的情況。以全水為溶劑，15%_20%的固含量，包衣效率大大提高。其安全穩定，且成本降低。因其特殊的處方工藝，使包衣後顏色的穩定性比常規配方有較大的提高。與現有技術相比，本發明具有如下優點(1)本發明的片劑溶出度好，尤其是氫氯噻嗪的溶出度好；在高溼條件下吸溼性小；(2)本發明的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片的穩定性更好；(3)本發明的製備方法中，先將氫氯噻嗪與易溶的氯沙坦鉀、一水乳糖混合後制粒，使氫氯噻嗪分散在易溶的氯沙坦鉀、一水乳糖中，再與微晶纖維素、預膠化澱粉、硬脂酸鎂混合、製片，包衣，用該法製得的片劑溶出度好，尤其是氫氯噻嗪的溶出好。具體實施方式以下為本發明的具體實施方式，是限制本發明。(1)處方片芯處方氯沙坦鉀微晶纖維素一水乳糖預膠化澱粉聚維酮K30硬脂酸鎂所述的實施例是為了進一步描述本發明，而不實施例150mg12.5mg80mg80mgUmg2.4mg2.4mg共239.3mg包衣液處方:(2)製備方法OpadryII純化水7.2mg36mg(a)將氯沙坦鉀、氫氯噻嗪、一水乳糖混合均勻；(b)將聚維酮K30溶於75X乙醇中；(c)將步驟(a)和步驟(b)得到的產物混合均勻，用24目篩網制粒，60°C乾燥，幹顆粒過24目篩網整粒；(d)將步驟(c)得到的產物與微晶纖維素、預膠化澱粉、硬脂酸鎂混合均勻，測定主藥含量，確定片重後壓片；(e)將步驟(d)製得的片置包衣鍋中，用20%的Opadry⑧II水溶液包衣，即得。實施例2(1)處方片芯處方氯沙坦鉀40mg10mg70mg70mg10mg2mg2mg包衣液處方OpadryII7.2mg純化水36mg(2)製備方法(a)將氯沙坦鉀、氫氯噻嗪、一水乳糖混合均勻；(b)將聚維酮K30溶於75X乙醇中；(c)將步驟(a)和步驟(b)得到的產物混合均勻，用24目篩網制粒，60°C乾燥，幹顆粒過24目篩網整粒；(d)將步驟(c)得到的產物與微晶纖維素、預膠化澱粉、硬脂酸鎂混合均勻，測定主藥含量，確定片重後壓片，壓片為在環境溫度18'C、溼度45%的條件下壓片；(e)將步驟(d)製得的片置包衣鍋中，用20%的OpadryII水溶液包衣，即得。微晶纖維素一水乳糖預膠化澱粉聚維酮K30實施例3(1)處方片芯處方:氯沙坦鉀60mg15mg90mg衡g14mg2.8mg2.8mg微晶纖維素一水乳糖預膠化澱粉聚維酮K30硬脂酸鎂(2)製備方法(a)將氯沙坦鉀、氫氯噻嗪、一水乳糖混合均勻；(b)將聚維酮K30溶於75X乙醇中；(c)將步驟(a)和步驟(b)得到的產物混合均勻，用24目篩網制粒，60°C乾燥，幹顆粒過24目篩網整粒；(d)將步驟(c)得到的產物與微晶纖維素、預膠化澱粉、硬脂酸鎂混合均勻，測定主藥含量，確定片重後壓片，壓片為在環境溫度26'C、溼度65%的條件下壓片；(e)將步驟(d)製得的片置包衣鍋中，用20%的Opadry⑧II水溶液包衣，即得。[比較例]影響因素試驗分別按照本發明的實施例1和"氯沙坦鉀氫氯噻嗪片的工藝研究"[參見楊訓等的"氯沙坦鉀氫氯噻嗪片的工藝研究"，醫藥導報，2007(12)，12:1491-1493]報導的方法所製備的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片)(以下稱對比文件)的方法製備l批產品，分別為A和B，照《中華人民共和國藥典》2000版附錄XIXC進行影響因素實驗。(1)高溫試驗將上述2批氯沙坦鉀氫氯噻嗪片，置6(TC恆溫箱中放置10d，分別於第5，10天取樣，測定含量，檢査有關物質、溶出度，並和零時比較。結果見表l。表1、高溫實驗下樣品外觀、溶出度、吸溼量、含量與有關物質檢査結果tableseeoriginaldocumentpage12從表1中可以看出，本發明的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片的溶出度較對比文件的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片的溶出度更好，在高溫條件下無吸溼現象，外觀性狀、溶出度、氯沙坦鉀和氫氯噻嗪含量及有關物質總量均無顯著變化，其穩定性好。(2)高溼試驗將上述2批氯沙坦鉀氫氯噻嗪片，置恆溫恆溼箱中[25'C，相對溼度(RH)75%;25°C，RH92.5。/。]放置10d，分別於第5,IO天取樣，測定含量，檢査有關物質、溶出度及吸溼性，並和零時比較。結果見表2。表2、高溼實驗下樣品外觀、溶出度、吸溼量、含量與有關物質檢査結果tableseeoriginaldocumentpage12tableseeoriginaldocumentpage159從表2中可以看出，本發明的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片的溶出度較對比文件的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片的溶出度更好，且在高溼條件下無吸溼現象，外觀性狀、溶出度、氯沙坦鉀和氫氯噻嗪含量及有關物質總量均無顯著變化，其穩定性好。(3)光照實驗將上述2批氯沙坦鉀氫氯噻嗪片，置光照箱中[光強為(4500±500)lx]放置10d，分別於第5，10天取樣，測定含量，檢査有關物質、溶出度，並和零時比較。結果見表3。表3、光照實驗下樣品外觀、溶出度、吸溼量、含量與有關物質檢查結果tableseeoriginaldocumentpage159從表3中可以看出，本發明的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片的溶出度較對比文件的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片的溶出度更好，在光照條件下無吸溼現象，外觀性狀、溶出度、氯沙坦鉀和氫氯噻嗪含量及有關物質總量均無顯著變化，其穩定性好。權利要求1、一種氯沙坦鉀氫氯噻嗪片，包括片芯和薄膜衣層，其特徵在於，所述片芯以氯沙坦鉀和氫氯噻嗪為藥物活性成份和可藥用輔料組成，所述可藥用輔料為微晶纖維素、預膠化澱粉、一水乳糖、聚維酮K30和硬脂酸鎂。2、根據權利要求l所述的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片，其特徵在於，所述片芯的配方如下氯沙坦鉀40-60份氫氯噻嗪10-15份微晶纖維素70-90份一水乳糖70-90份預膠化澱粉10-14份聚維酮K302-2.8份硬脂酸鎂2-2.8份。3、根據權利要求2所述的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片，其特徵在於，所述片芯的配方如下氯沙坦鉀50份氫氯噻嗪12.5份微晶纖維素80份一水乳糖80份預膠化澱粉12份聚維酮K302.4份硬脂酸鎂2.4份。4、權利要求1所述的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片的製備方法，其特徵在於，該方法包括如下步驟a)將氯沙坦鉀、氫氯噻嗪、微晶纖維素、預膠化澱粉和一水乳糖分別粉碎，過篩，備用；b)將經上述步驟粉碎、過篩的氯沙坦鉀、氫氯噻嗪和一水乳糖混合均勻，備用；c)將聚維酮K30溶於75X乙醇中；d)將步驟b)和步驟c)得到的產物混合均勻，制粒，乾燥，整粒；e)將步驟d)得到的產物與經步驟a)粉碎過篩的微晶纖維素和預膠化澱粉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片；f)將步驟e)製得的片置包衣鍋中，即得。5、根據權利要求4所述的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片的製備方法，其特徵在於，步驟a)中的過篩為將粉碎後的氯沙坦鉀和氫氯噻嗪過100目篩，粉碎後的微晶纖維素、預膠化澱粉和一水乳糖過60目篩。6、根據權利要求5所述的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片的製備方法，其特徵在於，步驟e)中的壓片為在環境溫度18-26'C、溼度45-65%的條件下壓片。7、根據權利要求6所述的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片的製備方法，其特徵在於，該方法包括如下步驟a)將氯沙坦鉀和氫氯噻嗪分別粉碎，過100目篩；微晶纖維素、預膠化澱粉和一水乳糖分別粉碎，過60目篩，備用；b)將經上述步驟粉碎、過篩的氯沙坦鉀、氫氯噻嗪、一水乳糖混合均勻，備用；c)將聚維酮K30溶於75X乙醇中；d)將步驟b)和步驟c)得到的產物混合均勻，用18-24目篩網制粒，50-70'C乾燥得到幹顆粒，將幹顆粒過18-24目篩網整粒；e)將步驟d)得到的產物與經步驟a)粉碎過篩的微晶纖維素和預膠化澱粉、硬脂酸鎂混合均勻，測定主藥含量，確定片重後在環境溫度18-26'C、溼度45-65%的條件下壓片；f)將步驟e)製得的片置包衣鍋中包衣，即得。8、根據權利要求7所述的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片的製備方法，其特徵在於，步驟e)中所述的溼度控制在45-50%。全文摘要本發明涉及一種氯沙坦鉀氫氯噻嗪片及其製備方法，所述的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片包括片芯和薄膜衣層，其特徵在於，所述片芯以氯沙坦鉀和氫氯噻嗪為藥物活性成份和可藥用輔料組成，所述可藥用輔料為微晶纖維素、預膠化澱粉、一水乳糖、聚維酮K30和硬脂酸鎂。其製備方法為先將氫氯噻嗪與易溶的氯沙坦鉀、一水乳糖混合後制粒，使氫氯噻嗪分散在易溶的氯沙坦鉀、一水乳糖中，再與微晶纖維素、預膠化澱粉、硬脂酸鎂混合、製片，包衣，用本發明的方法製得的片劑氫氯噻嗪溶出好，在高溼條件下無吸溼性。文檔編號A61P9/00GK101327195SQ200810126748公開日2008年12月24日申請日期2008年6月20日優先權日2008年6月20日發明者王小樹申請人:海南錦瑞製藥有限公司