包含多巴胺受體配體的藥物組合物和使用多巴胺受體配體的治療方法

2023-05-25 17:24:01 1

專利名稱：包含多巴胺受體配體的藥物組合物和使用多巴胺受體配體的治療方法
技術領域：
本發明涉及使用多巴胺受體配體治療抑鬱症的方法。本發明還涉及包含多巴胺 受體配體和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的藥物組合物和使用多巴胺受體配體和選擇性 5_羥色胺再攝取抑制劑的聯合給藥治療例如精神分裂症、嚴重抑鬱症和雙相抑鬱症等疾病 的方法。
背景技術：
精神分裂症是終生殘疾性精神障礙，據報導的全世界發生率約1%，包括320萬美 國人(例如，參見Mueser和McGurk，Lancet，363，2063-72，2004)。該障礙通常在青春期 或年輕的成人期過程中表現出來；主要症狀分成三類陽性症狀，例如妄想和幻覺，陰性症 狀，例如無法駕駛和迴避社交，和認知症狀，例如注意力和記憶問題。這些導致社交和職業 功能障礙，不可避免地對家症和廣泛社會中受侵害個體的場所具有顯著影響。除精神症狀 夕卜，具有精神分裂症的患者還比一般人群處於更大的醫學並存病的風險中。目前的指導方針推薦非典型抗精神病藥物，包括利培酮，奧氮平，喹硫平，齊拉西 酮和阿立哌唑作為治療精神分裂症的一線治療藥物。這些藥物一致性的特徵在於其雙向作 用模式除拮抗多巴胺D2受體外，它們還是5-羥色胺5-HT2A受體的有效抑制劑。儘管相對於傳統的精神安定藥進行了改進，但是非典型抗精神病藥物在有效控制 疾病方面仍然存在缺陷。特別地，這些藥物與副作用的高發生率相關(例如在高劑量下的 錐體外系症狀[EPS]，鎮靜，心血管作用，例如QTc延長，血液學改變，對性功能的作用，體重 增長，代謝異常)。此外，治療抵抗性仍然保持較高水平，其中10-30%的患者對目前可利 用的抗精神病藥物幾乎沒有或沒有響應，且至多還有30%的患者僅具有部分治療響應(例 如，參見 Lehman 等，Am. J. Psychiatry, 161 (2 Suppl)，1-56，2004)。這導致通常的臨床實 踐試驗性地使用高劑量的非典型抗精神病藥物的多種藥物療法和使用其它精神治療藥物 強化(例如，參見 Zink 等，Eur. Psychiatry, 19 :56_58，2004 ；Stahl 和 Grady，Curr. Med. Chem.，11，313-27，2004)。雙相情感障礙是一種複雜的慢性病，它導致明顯的心境不穩和不尋常的精神和行 為轉換，最終導致功能缺損；它與顯著的發病率和死亡率相關。其自身表現為從幸福愉快感 和興奮性到抑鬱和精神運動性阻抑的情緒和精神改變(Goodwin和Jamison，1990 (Goodwin FK, Jamison KR. In :Manic_depressive illness. New York :0xfordUniversity Press, 642-647，1990)，並且與顯著的發病率和死亡率相關。在這種人群中的自殺率是所有精神病 中最高的(MUller-Oerlinghausen 等，Lancet，359 (9302)，241-7，2002)。在各期中治療雙 相情感障礙，其中各期呈現出其自身的一系列對治療醫生的挑戰。雙極躁狂佔精神病緊急發作的七分之一。急性躁狂和混合型發作通常與嚴重的行為、身體、功能和認知障礙相關，它們可以具有重要的個人和社會後果。目前可利用各種藥理學活性劑控制急性躁狂，包括情緒穩定劑，抗驚厥藥和抗精 神病藥。近年來，已經批准非典型抗精神病藥物(例如奧氮平，利培酮，喹硫平，齊拉西酮， 阿立哌唑)用於治療雙相情感障礙中的躁狂。與常用活性劑相比，非典型抗精神病藥物的 副作用特性更有利。然而，非典型抗精神病藥物與代謝副作用的風險增加相關，包括體重增 長，血脂異常，葡糖耐受不良和11型糖尿病。因這種風險增加，所以FDA要求對所有非典型 抗精神病藥物警示性標記糖尿病。其它副作用通常與雙相情感障礙患者中急性躁狂的目前 可利用的治療選擇相關，所述雙相情感障礙患者中的急性躁狂包括顫抖，精神運動緩慢，認 知損害，激動加劇，腎毒性，甲狀腺功能改變和性功能障礙。因此，儘管藥理學治療雙相情感障礙有了顯著發展，但是目前可利用的療 法仍然無法滿足治療需求，且僅低百分比的患者持續得益於治療(Sachs，J. Clin. Psychopharmaco 1. ,23(3 Suppl 1)，S2-8，2003)。大量百分比的患者無法對這些治療選項 作出完全響應並且持續經歷低於最低限度的症狀，且甚至復發。這些缺陷限制了它們的可 應用性和效果或導致患者不配合治療。心境障礙中的嚴重抑鬱症是最常見的之一，影響1/5人的壽命。世界衛生組織估 計抑鬱症目前是由殘疾導致的壽命減少的第四位最重要的世界性原因，並且到2020年會 成為第二位最重要的原因(例如，參見Science，288，39-40，2000)。嚴重抑鬱症是明顯侵害 個體生活質量的嚴重精神障礙。不同於正常的居喪或偶然發作的「沮喪」，MDD導致漫長期 限的憂鬱和絕望並且可能剝奪患者樂於活動或以前可享受的人際關係的能力。在某些情況 中，抑鬱症發作看起來因明顯的疼痛情況引起，但MDD還可以在無具體應激源的情況下發 生。研究表明抑鬱症的最初發作可能是對具體刺激物的反應，但後期發作更可能在沒有觸 發情況下逐漸開始。患有嚴重抑鬱的人發現與職業相關的責任和其它這類任務作為行使父 母職責的負累，並且必須做出巨大努力。心理效率和記憶受影響，甚至導致簡單的工作成為 無聊和憤怒。性快樂減少；許多具有MDD的人變得孤獨和避免任何類型的社交活動。甚至 享受美餐或健康夜間睡眠的能力頻繁缺失；許多患抑鬱症的人報導長期全身不適感(廣泛 的不舒適或不安)。就某些情況而言，疼痛和患有伴隨的MDD變得如此的無法忍受，以致自 殺被視為唯一的選擇；MDD在任何精神障礙中具有最高的死亡率。患有嚴重抑鬱症的個體病症有時是因個體還患有焦慮症這一事實而並發。因此， 除其抑鬱症的疾病徵狀外，患者還可以表現出過度的或不受控制的煩惱、易怒、緊張感、恐 懼、煩亂不安和失眠的徵兆，難以集中和軀體多處主訴，例如疼痛和痛，顫搐，僵硬，肌陣攣 性反射，耳鳴，視力模糊，熱和冷潮紅等，所有這些徵狀均添加到個體的社會和職業損害中。藥物治療抑鬱症通常是不足的，其中許多患者典型地未達到病症消退，甚至在治 療幾個月之後也是如此。此外，存在高復發率--實現消退的約85%的患者出現嚴重抑鬱再 次發作。最終，許多目前可利用的抗抑鬱藥與副作用相關，這些副作用導致患者停止服用藥 物，從而瀕臨復發(進一步)抑鬱症和其它疾病的危險。因此，對許多患者而言，許多當今的藥物既不完全安全，也不完全可耐受。因此，對 治療病症例如精神分裂症、抑鬱症、嚴重抑鬱症、急性躁狂和雙相情感障礙的新製劑和新方 法存在現存的和持續的需求，這種藥物對廣泛的患者有效(特別是對於治療抵抗性患者)，它們是安全的和更可耐受的，或補償現存藥物的功效。

發明內容
在一個方面中，本發明涉及通過給予多巴胺受體配體治療抑鬱症的方法。在一個實施方案中，本發明涉及通過給予反式-4-{2-[4-(2，3- 二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙 基}-N，N- 二甲基氨基甲醯基_環己胺或其藥學可接受的鹽治療抑鬱症的方法。在另一個方面中，本發明涉及包含多巴胺受體配體和選擇性5-羥色胺再攝取抑 製劑的藥物組合物。在一個實施方案中，披露了包含反式-4-{2-[4-(2，3- 二氯苯基)_哌 嗪-1-基]-乙基} "N, N- 二甲基氨基甲醯基_環己胺或其藥學可接受的鹽和依他普侖或其 藥學可接受的鹽的藥物組合物。在其它實施方案中，披露了通過給予多巴胺受體配體和選 擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的組合來治療例如精神分裂症，嚴重抑鬱症和雙相抑鬱症等 疾病的方法。


圖1表示使用賦形劑和丙咪嗪長期治療對對照組(空心符號)和受到慢性輕度應 激的動物(實心符號)中蔗糖溶液消耗的效果。圖2表示使用賦形劑和鹽酸cariprazine長期治療對對照組(空心符號)和受到 慢性輕度應激的動物(實心符號)中蔗糖溶液消耗的效果。圖3表示使用賦形劑和草酸依他普侖長期治療對對照組(空心符號)和受到慢性 輕度應激的動物(實心符號)中蔗糖溶液消耗的效果。圖4表示使用賦形劑，草酸依他普侖和鹽酸cariprazine長期治療對對照組(空 心符號)和受到慢性輕度應激的動物(實心符號)中蔗糖溶液消耗的效果。圖5表示使用單獨給予的賦形劑，草酸依他普侖和鹽酸cariprazine或鹽酸 cariprazine與草酸依他普侖的聯合給藥長期治療對受到慢性輕度應激的動物中蔗糖 溶液消耗的效果。圖6表示使用單獨給予的賦形劑，草酸依他普侖和鹽酸cariprazine或鹽酸 cariprazine與草酸依他普侖的聯合給藥長期治療對受到慢性輕度應激的動物中蔗糖 溶液消耗的效果。圖7表示使用單獨的鹽酸cariprazine，單獨的草酸依他普侖或鹽酸cariprazine 與草酸依他普侖的聯合給藥長期治療對受到慢性輕度應激的動物中蔗糖溶液消耗的效果。
具體實施例方式在一個方面中，本發明涉及通過給予多巴胺受體配體治療抑鬱症的方法。在另一個方面中，本發明涉及包含選擇性5_羥色胺再攝取抑制劑和多巴胺受體 配體(例如多巴胺d2/D3受體配體)的藥物組合物。在一個實施方案中，本發明涉及藥物組合物，其包含選擇性5-羥色胺再攝取抑制 劑和式(I)的化合物formula see original document page 8其中R1和R2各自獨立地是氫，烷基，烯基，芳基，環烷基或芳醯基，或R1和R2與相鄰的氮原子一起形成雜環；X 是 0 或 S ；η 是 1 或 2 ；和/或其幾何異構體和/或立體異構體和/或非對映體和/或鹽和/或水合物和 /或溶劑合物和/或多晶型物。在某些實施方案中，當R1和/或R2表示烷基時，烷基部分是取代或未取代的飽和 烴基，其可以是直鏈或支鏈的並且包含約1-約6個碳原子(例如1-4個碳原子)，且任選被 一個或多個Cp6烷氧羰基，芳基(例如苯基)或(Cp6烷氧羰基)-Cp6烷基或其組合取代。在其它實施方案中，R1和R2與相鄰的氮原子一起形成雜環，其可以是飽和或不飽 和的任選取代的單環或雙環，該環可以進一步包含選自0，Ν或S的雜原子。例如，所述雜環 可以是吡咯烷、哌嗪、哌啶或嗎啉。在其它實施方案中，當R1和/或R2表示烯基時，烯基部分可以具有2-7個碳原子 和1-3個雙鍵。在其它實施方案中，當R1和/或R2表示芳基時，芳基部分可以選自任選取代的 單_，雙-或三環芳基，例如，但不限於，苯基，萘基，氟壬基，或蒽醌基(例如苯基或萘基)。 所述芳基部分可以被一個或多個Ch6烷氧基，三氟-Cu烷氧基，CV6烷氧羰基，C1^6烷醯基， 芳基，C1^6烷硫基，滷素，氰基或其組合取代。在其它實施方案中，當R1和/或R2表示環烷基時，環烷基部分可以選自任選取代 的單_，雙-或三環環烷基，例如環己基或金剛烷基。在其它實施方案中，當R1和/或R2表示芳醯基時，其中的芳基部分如上述所定義， 例如苯基。式(I)化合物的合成披露在例如美國專利公開號US2006/0229297中。式(I)的 化合物是口服活性的和極為有效的多巴胺D3/D2受體拮抗劑，它們對D3受體的結合效力明 顯高於對D2受體。其對D3受體的拮抗高於對D2受體的拮抗約一個數量級，認為這能抵抗 由D2受體拮抗劑產生的某些錐體外系副作用。除其對多巴胺D3比對D2的親和力增加外， 式(I)的化合物還在其它受體位點例如5-HT2。、組胺H1和腎上腺素能受體位點上具有低效 力，這提示了對於副作用例如EPSs和體重增長的效力較低。在一個實施方案中，式(I)的化合物是反式-4-{2-[4-(2，3_ 二氯苯基)_哌 嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨基甲醯基-環己胺(INN=Cariprazine)或其藥學可接受 的鹽。例如，式(I)的化合物是反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N， N- 二甲基氨基甲醯基-環己胺鹽酸鹽(鹽酸cariprazine)。在典型的實施方案中，本發明涉及包含選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和cariprazine或其藥學可接受的鹽的藥物組合物(例如包含選擇性5_羥色胺再攝取抑制劑 和鹽酸cariprazine的藥物組合物)。可以使用的合適的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑包括，但不限於，西酞普蘭，依 他普侖，氟西汀，氟伏沙明，帕羅西汀，舍曲林及其藥學可接受的鹽和溶劑合物(例如水合 物)。依他普侖是西酞普蘭的S-對映體且具有如下結構
formula see original document page 9製備依他普侖的方法披露在，例如，美國專利號34，712和6，566，540和國際公開 號 WO 03/000672, WO 03/006449, WO 03/051861 和 WO 2004/083197 中。國際公開號WO 01/03694和WO 02/087566中披露了依他普侖在治療各種精神障 礙中的應用，所述精神障礙包括嚴重抑鬱症，廣泛性焦慮障礙，社交焦慮症，創傷後精神緊 張性障礙，驚恐發作，急性應激障礙，進食障礙(例如食慾亢進，厭食症和肥胖)，恐怖症，心 境惡劣，經前期症候群，認知障礙，衝動控制障礙，注意力缺陷伴多動障礙和藥物濫用。國 際公開號WO 02/087566還披露了依他普侖在治療難以對使用常規SSRI初步治療起反應 的患者中的應用，特別是治療具有嚴重抑鬱症的難以對使用常規SSRI初步治療起反應的 患者。草酸依他普侖目前在美國作為Lexapro 銷售，它用於治療嚴重抑鬱症和廣泛焦慮 症。Lexapro 以5、10和20mg依他普侖速釋片(作為草酸鹽)和5mg/mL 口服溶液得到。在另一個實施方案中，本發明涉及包含式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽和依 他普侖或其藥學可接受的鹽(例如草酸依他普侖，氫溴酸依他普侖)的藥物組合物。在另一個實施方案中，本發明涉及包含cariprazine或其藥學可接受的鹽和依他 普侖或其藥學可接受的鹽的藥物組合物。在另一個實施方案中，本發明涉及包含鹽酸cariprazine和草酸依他普侖的藥物 組合物。在另一個實施方案中，本發明涉及包含鹽酸cariprazine和氫溴酸依他普侖的藥 物組合物。藥學可接受的鹽包括通過使作為鹼起作用的主要化合物與無機酸或有機酸反應 生成的那些鹽，例如，與鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟腦磺酸、草酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、 甲酸、氫溴酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、水楊酸、扁桃酸和碳酸的鹽。藥學可接受的鹽還包括 作為酸起作用的主要化合物與適當鹼反應形成的鹽，例如鈉、鉀、鈣、鎂、銨和膽鹼鹽。本領 域技術人員進一步公認可以通過使化合物與適當的無機酸或有機酸經任意許多已知方法 反應來製備酸加成鹽。或者，可以通過使本發明化合物與適當的鹼經各種已知方法反應來 製備鹼金屬和鹼土金屬鹽。下面是可以通過與無機酸或有機酸反應得到的酸式鹽的其它實例乙酸鹽，己二 酸鹽，藻酸鹽，檸檬酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，二葡糖酸鹽，環戊烷丙酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽， 庚酸鹽，己酸鹽，富馬酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲 磺酸鹽，煙酸鹽，2-萘磺酸鹽，草酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸 鹽、新戊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽，甲磺酸鹽和十一酸鹽。例如，藥學可接受的鹽可以是鹽酸鹽、氫溴酸鹽或草酸鹽。用於本發明的某些化合物可以以不同多晶型存在。正如本領域公知的，多態現象是化合物作為一種以上不同結晶或「多晶型」種類結晶的能力。這種多晶型物的應用屬於 本發明的範圍。用於本發明的某些化合物可以以不同溶劑合物形式存在。當在結晶過程中溶劑分 子被摻入化合物分子的晶格結構時也形成本發明化合物的溶劑合物。例如，合適的溶劑合 物包括水合物，例如一水合物，二水合物，倍半水合物和半水合物。這種溶劑合物的應用屬 於本發明的範圍。本領域技術人員公認式I的化合物可以以不同互變體和幾何異構體形式存在。所 有這些化合物，包括順式異構體、反式異構體、非對映體混合物、外消旋物、對映體、基本上 純和純對映體的非外消旋混合物屬於本發明的範圍。基本上純的對映體含有不超過5% w/ w的相應的相對對映體，例如不超過2%，例如不超過1 %。可以根據常規方法，例如通過使用旋光酸或鹼形成非對映體鹽或形成共價非對映 體來拆分外消旋混合物，由此得到光學異構體。適當的酸的實例是酒石酸、二乙醯基酒石 酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯醯酒石酸和樟腦磺酸。可以將非對映體混合物基於其物理和 /或化學差異、通過本領域技術人員公知的方法分離成其各自的非對映體，所述本領域技術 人員公知的方法例如通過色譜法或分級結晶。然後使旋光鹼或酸從分離的非對映體鹽中釋 放。分離光學異構體的不同方法包括使用手性色譜法(例如手性HPLC柱)，其中使用或不 使用通常的衍生，進行最佳選擇以最大程度地分離對映體。合適的手性HPLC柱由Diacel， 例如Chiracel OD和Chiracel OJ等製造，均可常規地選擇。使用或不使用衍生而來的酶 分離物也是有用的。式I的旋光化合物同樣可以通過在不導致外消旋化的反應條件下在手 性合成方法中使用旋光原料得到。此外，本領域技術人員公認式I的化合物可以以不同富含的同位素形式使用，例 如富含2H，3H, "C，13C和/或14C。在一個具體的實施方案中，化合物被氘化。可以根據美國專 利US 5，846，514和6，334，997中所述的方法製備這種氘化形式。如美國專利US 5，846，514 和6，334，997中所述，氘化可以改善藥物功效並且增加其作用期限。可以使用各種方法合成氘代化合物，例如下列文獻中所述的方法Dean，Dennis C. ；Editor. Recent Advances in the Synthesis andApplications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery andDevelopment. [Curr., Pharm. Des. ,2000 ；6 (10)] (2000), 110pp. CAN 133:68895 AN 2000:473538 CAPLUS ；Kabalka, George W. ；Varma, Rajender S.The synthesis of radiolabeled compounds viaorganometal1ic intermediates. Tetrahedron(1989)，45(21)，6601-21，CODEN=TETRAB ISSN :0040_4020. CAN 112:20527 AN1990 20527 CAPLUS ；和 Evans，Ε·Anthony. Synthesis ofradiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem. (1981)，64(1-2)，9-32. CODEN JRACBN ISSN =0022-4081, CAN 95 76229 AN1981 =476229 CAPLUS
鍾大量標準參考文獻可以利用，它們描述了製備各種適合於給予本發明化合物的制 劑的方法，例如，在 Handbook of PharmaceuticalExcipients, American Pharmaceutical Association (最新版)；Pharmaceutical Dosage Forms :Tablets (Lieberman, Lachman, 禾口 Schwartz,編輯)最新版，Marcel Dekker, Inc.出版,禾口 Remington' sPharmaceutical Sciences (Arthur Osol，編輯)，1553-1593 (最新版)中。給藥方式和劑型與用於指定治療應用所需的和有效的化合物或組合物的治療用 量緊密相關。合適的劑型包括但不限於口服、直腸、舌下、黏膜、鼻部、眼部、皮下、肌內、靜脈內、 透皮、脊柱、鞘內、關節內、動脈內、蛛網膜下、支氣管、淋巴管和尿道內給藥和用於全身遞送 活性成分的其它劑型。優選適合於口服給藥的製劑。為了製備這種藥物劑型，典型地將活性成分與藥用載體根據常規製藥混合技術混 合。所述載體可以採用各種形式，這取決於給藥所需的製劑形式。在製備口服劑型的組合物中，可以使用任意的常用的藥用介質。因此，就液體口服 製劑而言，例如混懸液、酏劑和溶液，其合適的載體和添加劑包括水、二醇類、油、醇類、矯味 齊U、防腐劑、著色劑等。就固體口服製劑而言，例如粉末、膠囊和片劑，其合適的載體和添加 劑包括澱粉、糖類、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。片劑和膠囊因其易於給藥而 代表了最有利的口服單位劑型。如果需要，可以通過標準技術給片劑包糖衣或包腸溶衣。就胃腸外製劑而言，載體通常包括無菌水，不過可以包括其它成分，例如，用於輔 助溶解或防腐的成分。還可以製備可注射溶液，在這種情況中可以使用適當的穩定劑。在某些應用中，有利的是使用「載體化」形式的活性劑，例如通過將活性劑包囊在 脂質體中或其它膠囊用材料的介質中，或通過固定活性劑，例如通過在適當的生物分子上 共價鍵合、螯合或結合配位，所述生物分子例如選自蛋白質、脂蛋白、糖蛋白和多糖類。本發明使用適合於口服給藥的製劑的治療方法可以作為離散單位提供，例如膠 囊、扁囊劑、片劑或錠劑，它們各包含預定量的作為粉末或顆粒的活性成分。任選可以使用 在含水液體或非水液體中的混懸液，例如糖漿劑、酏劑、乳劑或頓服劑。可以通過任選使用一種或多種輔助成分壓制或模製或溼法制粒而製備片劑。可 以通過在合適的機器中壓制自由流動形式，例如粉末或顆粒形式的活性化合物來製備壓制 片，所述粉末或顆粒任選與例如粘合劑、崩解劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或放電劑 混合。可以通過在合適的機器中模製製備由粉狀活性化合物與適當載體的混合物組成的模 製片。可以通過將活性化合物加入到濃糖、例如蔗糖的水溶液中，再向其中加入任意輔 助成分來製備糖漿劑。這種輔助成分可以包括矯味劑、合適的防腐劑、延緩糖結晶的試劑和 增加任意其它成分溶解度的試劑，例如多元醇，例如甘油或山梨醇。適合於胃腸外給藥的製劑通常包括活性化合物的無菌水製劑，其優選與接受者血 液等滲(例如生理鹽水溶液)。這種製劑可以包括助懸劑和增稠劑和為使化合物靶向至血 液成分或一種或多種器官而設計的脂質體或其它微粒系統。可以將製劑製成單位劑量或多 劑量形式。胃腸外給藥可以包括全身遞送或直接遞送至CNS的任意合適的形式。給藥可以是例如靜脈內、動脈內、鞘內、肌內、皮下、肌內、腹部內(例如腹膜內)等，並且可以通過輸注 泵(體外或植入)或任意其它適合於所需給藥方式的適當形式進行。鼻部和其它黏膜噴霧劑(例如可吸入形式)可以包括活性化合物與防腐劑和等滲 劑的純水溶液。優選將這種製劑調節至PH和與鼻部或其它黏膜相容的等滲狀態。或者，它 們可以是懸浮於氣體載體中的固體細粉形式。可以通過任意合適的方式或方法，例如通過 噴霧器、霧化器、計量劑量吸入器等遞送這種製劑。可以將直腸給藥用製劑製成含有適當載體的栓劑，所述載體例如可可脂，氫化油 脂或氫化脂肪羧酸。可以通過將活性劑摻入觸變或凝膠狀載體例如纖維素介質，例如甲基纖維素或羥 乙基纖維素製備透皮製劑，然後將得到的製劑包裝在適合安全接觸穿戴者皮膚表皮的透皮 裝置中。除上述成分外，本發明製劑還可以進一步包括一種或多種輔助成分，其選自稀釋 齊 、緩衝劑、矯味劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)寸。本發明的製劑可以具有速釋、持續釋放、緩釋或本領域技術人員公知的任意其它 釋放特性。通常以如下組合的每日劑量方案給予組合物中存在的活性成分(對成年患者而 言)例如，約0. Img-約500mg,例如約lmg-400mg,例如約IOmg-約250mg的口服劑量；或 約0. Img-約lOOmg，例如約0. Img-約50mg，例如約1-約25mg的靜脈內、皮下或肌內劑量。在某些實施方案中，所述藥物組合物包括約0. 05mg,約0. Img,約0. 2mg,約 0. 25mg,約 0. 3mg,約 0. 4mg,約 0. 5mg,約 0. 75mg,約 Img,約 1. 5mg,約 2mg,約 2. 5mg,約 3mg， 約 3. 5mg,約 4mg，約 4. 5mg,約 5mg，約 5. 5mg,約 6mg，約 6. 5mg,約 7mg，約 7. 5mg,約 8mg，約 8. 5mg,約 9mg,約 9. 5mg,約 IOmg,約 10. 5mg,約 Ilmg,約 11. 5mg,約 12. Omg,約 12. 5mg,約 13. Omg,約13. 5mg,約14. Omg,約14. 5mg或約15. Omg式I的化合物或其藥學可接受的鹽 (例如鹽酸 cariprazine)。例如，所述藥物組合物包括約0. Img,約0. 25mg,約0. 5mg,約Img,約1. 5mg,約 2mg，約 2. 5mg,約 3mg,約 5mg,約 6mg,約 7. 5mg,約 9mg,約 12. 5mg 或約 15. Omg 式 I 的化合 物或其藥學可接受的鹽(例如鹽酸cariprazine)。在其它實施方案中，式I的化合物或其藥學可接受的鹽在組合物中的存在量在任 意兩者下述劑量之間的範圍(例如約0. Img-約15mg，約0. 5mg-約12. 5mg,約1. 5mg-約 6mg,約 6mg-約 12. 5mg)。在另一個實施方案中，所述藥物組合物包括約lmg，約1. 5mg,約2. Omg,約2. 5mg， 約4mg，約5mg，約10mg，約15mg，約20mg，約25mg，約30mg的依他普侖或其藥學可接受的鹽 (例如草酸依他普侖，氫溴酸依他普侖)。在另一個實施方案中，所述藥物組合物包括約4mg，約8mg，約12mg，約16mg，約 24mg或約28mg的依他普侖或其藥學可接受的鹽(例如草酸依他普侖，氫溴酸依他普侖)。在其它實施方案中，以如下每日劑量給予式(I)的化合物約0.01mg/kg-約 10mg/kg,例如約 0. lmg/kg-約 lmg/kg (例如約 0. 03mg/kg,約 0. 065mg/kg,約 0. lmg/kg,約 0. 25mg/kg,約0. 3mg/kg或約lmg/kg)，並且以如下每日劑量給予SSRI 約0. 0lmg/kg-約lOmg/kg,例如約 0. lmg/kg-約 5mg/kg (例如約 0. lmg/kg,約 0. 5mg/kg,約 lmg/kg,約 2mg/ kg,約 3. 9mg/kg 或約 5mg/kg)。可以配製包含草酸依他普侖和鹽酸cariprazine的單位劑型，使得草酸依他普侖 和鹽酸cariprazine彼此不接觸。可以將所需劑量作為在全天內適當時間間隔給予的一次或多次每日亞劑量給予， 或者，例如以單劑量在早晨或晚上給藥。例如，可以將每日劑量分成一、二、三或四次分開的
日劑量。治療期限可以是數十年，數年，數月，數周或數天，只要有益性持續。可以同時給予式(I)的化合物和SSRI (作為分開的劑型或合併的劑型)或可以在 給予SSRI之前或之後給予式(I)的化合物。治療方法本發明的另一個方面涉及治療可通過巴胺受體配體(例如多巴胺D2/D3受體配 體)和/或SSRI緩解的病症的方法。在一個實施方案中，本發明涉及治療中樞神經系統(CNS)障礙的方法，通過給予 治療有效量的式I的化合物或其藥學可接受的鹽(例如鹽酸cariprazine)和選擇性5-羥 色胺再攝取抑制劑(例如依他普侖或其藥學可接受的鹽，例如草酸依他普侖)來進行。可以治療的CNS障礙的實例包括，但不限於，嚴重抑鬱症，雙相抑鬱症，廣泛性焦 慮症，社交焦慮症，創傷後精神緊張性障礙，驚恐發作，急性應激障礙，進食障礙(例如食慾 亢進，食慾減退和肥胖)，恐怖症，心境惡劣，經前期症候群，經前情緒障礙，認知障礙，衝動 控制障礙，注意力缺陷伴多動障礙和藥物濫用。所述聯合給藥還可以有效治療難以對用常 規SSRI初步治療起響應的患者，特別是有效治療患有嚴重抑鬱症且難以對用常規SSRI初 步治療起響應(「治療抗性嚴重抑鬱症」)的患者。所述聯合給藥可以進一步治療或減輕有 此需要的患者的自殺念頭和改善中風後的無殘疾存活。在其它實施方案中，CNS障礙是嚴 重抑鬱症(例如治療抗性嚴重抑鬱症)或雙相抑鬱症。另一個實施方案是治療患有治療抗性抑鬱症的患者的方法，通過給予有效量的式 I的化合物或其藥學可接受的鹽(例如鹽酸cariprazine)和選擇性5-羥色胺再攝取抑制 劑(例如依他普侖或其藥學可接受的鹽，例如草酸依他普侖)來進行。另一個實施方案是治療患有治療抗性嚴重抑鬱症的患者的方法，通過給予有效量 的式I的化合物或其藥學可接受的鹽(例如鹽酸cariprazine)和選擇性5-羥色胺再攝取 抑制劑(例如依他普侖或其藥學可接受的鹽，例如草酸依他普侖)來進行。在另一個實施方案中，本發明提供了給予SSRI (例如依他普侖)後減少治療效力 下降的方法，包括共同給予所述SSRI和式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽。該方法優選 通過對哺乳動物，最優選人共同給予SSRI和式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽來實施。式(I)的化合物是多巴胺D2/D3受體配體。在其它實施方案中，本發明提供了治療 需要調控多巴胺D3和/或D2受體的病症的方法，通過給予有效量的式I的化合物或其藥學 可接受的鹽(例如鹽酸cariprazine)和選擇性5_羥色胺再攝取抑制劑(例如依他普侖或 其藥學可接受的鹽，例如草酸依他普侖)來進行。多巴胺能神經遞質系統的功能障礙分別涉及幾種神經精神性和神經變性疾病的 病理學，例如精神分裂症、藥物濫用和帕金森病。多巴胺的作用通過至少5種不同的多巴胺受體介導，這些受體屬於D1-^1, D5) ^ D2-(D2, D3, D4)家族。已經證實D3受體在大腦多巴 胺能系統中具有特徵性分布。即，在某些緣結構，例如伏核和科雷加島中發現高密度。因 此，優先靶向D3受體可能是更具選擇性地調控多巴胺能功能和由此在幾種異常情況中成 功進行治療幹預的富有希望的方法，所述異常情況例如為精神分裂症、情緒或認知功能障 礙和成癮(例如，參見 Sokoloff, P.等=Nature, 1990，347，146 ；Schwartz, J. C.，等=Clin. Neuropharmacol. 1993,16,295 ；Levant, B. Pharmacol. Rev. 1997，49，231)，成癮(例如，參 見 Pi 11a，C.等=Nature 1999，400，371)和帕金森病(例如，參見 Levant，B.等=CNS Drugs 1999，12，391)或疼痛(例如，參見 Levant，B.等Neurosci. Lett. 2001，303，9)。多巴胺D2受體廣泛分布於腦中並且已知涉及大量生理功能和病理狀態。D2拮抗劑廣泛作為例如抗精神病藥的藥物使用。然而，還眾所周知D2受體的顯著拮抗作用導致不 想要的副作用，例如錐體束外運動症狀、精神運動鎮靜作用或認識障礙。這些副作用嚴重地 限制了 D2 拮抗劑化合物的治療應用(Wong Α. H. C.等=Neurosci. Biobehav. Rev. 2003，27， 269。)在另一個方面中，本發明提供了治療需要優先調控多巴胺D3和/或D2受體的病 症的方法，所述病症例如為精神病(例如精神分裂症，情感分裂型精神症)，伴隨精神分裂 症的認知損害，輕度至中度認知缺陷，痴呆，與痴呆相關的精神病狀態，精神性抑鬱，躁狂， 急性躁狂，偏執型精神障礙和妄想症，運動障礙，例如帕金森病，神經安定藥誘發的帕金森 綜合症，遲發性運動障礙、進食障礙(例如貪食症)，注意力缺陷障礙，兒童多動症，抑鬱症， 焦慮，性功能障礙，睡眠障礙，嘔吐，侵犯，孤獨症和藥物濫用，該方法包括給予有效量的式I 的化合物或其藥學可接受的鹽(例如鹽酸cariprazine)和選擇性5_羥色胺再攝取抑制劑 (例如依他普侖或其藥學可接受的鹽，例如草酸依他普侖)。典型治療方法包括治療精神分裂症，情感分裂性精神症，伴隨精神分裂症的認知 損害，輕度至中度認知缺陷，痴呆，與痴呆相關的精神病狀態，精神病性抑鬱症，躁狂，偏執 型精神障礙和妄想症，運動障礙，例如帕金森病，神經安定藥誘發的帕金森綜合症，抑鬱症， 焦慮，藥物濫用(例如古柯鹼濫用)。上述兩種受體作用的特定組合使得D3拮抗作用(例如認知增強作用、抑制錐體束 外運動症狀、對藥物濫用的抑制作用)和D2拮抗作用(例如抗精神病作用)的有益效果同 時表現出來。此外，相同的組合令人意外地導致抵償了 D2拮抗作用的不利特徵(例如錐體 束外症狀、精神運動鎮靜作用、認識障礙)。典型實施方案是治療患有精神分裂症的患者的方法，通過給予有效量的式I的化 合物或其藥學可接受的鹽(例如鹽酸cariprazine)和選擇性5_羥色胺再攝取抑制劑(例 如依他普侖或其藥學可接受的鹽，例如草酸依他普侖)來進行。另一種典型實施方案是治療患有躁狂(例如急性躁狂)的患者的方法，通過給予 有效量的式I的化合物或其藥學可接受的鹽(例如鹽酸cariprazine)和選擇性5-羥色胺 再攝取抑制劑(例如依他普侖或其藥學可接受的鹽，例如草酸依他普侖)來進行。另一種典型實施方案是治療患有雙相抑鬱症的患者的方法，通過給予有效量的式 I的化合物或其藥學可接受的鹽(例如鹽酸cariprazine)和選擇性5-羥色胺再攝取抑制 劑(例如依他普侖或其藥學可接受的鹽，例如草酸依他普侖)來進行。根據另一個方面，本發明涉及治療抑鬱症的方法，包括對有此需要的患者給予有效量的式⑴的化合物
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其中R1和R2各自獨立地是氫，烷基，烯基，芳基，環烷基或芳醯基，或R1和R2與相鄰的氮原子一起形成雜環；X是 0或 S;η是 1 或2;和/或其幾何異構體和/或立體異構體和/或非對映體和/或鹽和/或水合物和 /或溶劑合物和/或多晶型物。在某些實施方案中，當R1和/或R2表示烷基時，烷基部分是取代或未取代的飽和 烴基，其可以是直鏈或支鏈的並且包含約1-約6個碳原子(例如1-4個碳原子)，且任選被 一個或多個Cp6烷氧羰基，芳基(例如苯基)或(Cp6烷氧羰基)-Cp6烷基或其組合取代。在其它實施方案中，R1和R2與相鄰的氮原子一起形成雜環，它可以是飽和或不飽 和的任選取代的單環或雙環，該環可以進一步包含選自0，Ν或S的雜原子。例如，所述雜環 可以是吡咯烷、哌嗪、哌啶或嗎啉。在其它實施方案中，當R1和/或R2表示烯基時，烯基部分可以具有2-7個碳原子 和1-3個雙鍵。在其它實施方案中，當R1和/或R2表示芳基時，芳基部分可以選自任選取代的 單-，雙-或三環芳基，例如，但不限於，苯基，萘基，氟壬基，或蒽醌基(例如苯基或萘基)。 所述芳基部分可以被一個或多個烷氧基，三氟-Cp6烷氧基，CV6烷氧羰基，C1^6烷醯基， 芳基，C1^6烷硫基，滷素，氰基或其組合取代。在其它實施方案中，當R1和/或R2表示環烷基時，環烷基部分可以選自任選取代 的單_，雙-或三環環烷基，例如環己基或金剛烷基。在其它實施方案中，當R1和/或R2表示芳醯基時，其中的芳基部分如上述所定義， 例如為苯基。在一個實施方案中，用於治療抑鬱症的式(I)的化合物是反式-4-{2-[4-(2，3_ 二 氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨基甲醯基-環己胺(INN=Cariprazine) 或其藥學可接受的鹽。例如，式(I)的化合物是反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌 嗪-1-基]-乙基}_Ν，N- 二甲基氨基甲醯基-環己胺鹽酸鹽(鹽酸cariprazine)。在一個典型的實施方案中，本發明涉及治療抑鬱症的方法，包括對有此需要的 患者給予有效量的反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲 基氨基甲醯基-環己胺或其藥學可接受的鹽，例如反式_4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌 嗪-1-基]-乙基} -N, N- 二甲基氨基甲醯基-環己胺鹽酸鹽。在某些實施方案中，所述抑鬱症是嚴重抑鬱症。在其它實施方案中，所述抑鬱症是治療抗性抑鬱症。
為了治療抑鬱症，通常以如下每日劑量方案給予式(I)的化合物或其藥學可接 受的鹽(例如鹽酸cariprazine)(就成年患者而言)例如，約0. Img-約500mg,例如約 Img-約400mg，例如約IOmg-約250mg的口服劑量；或約0. Img-約lOOmg，例如約0. Img-約 50mg，例如約1-約25mg的靜脈內、皮下或肌內劑量。在某些實施方案中，為治療抑鬱症所給予的式(I)的化合物或其藥學可接受的 鹽(例如鹽酸 cariprazine)的量是約 0. 05mg,約 0. Img，約 0. 2mg,約 0. 25mg,約 0. 3mg,約 0.4mg,約 0. 5mg,約 0. 75mg,約 Img,約 1. 5mg,約 2mg,約 2. 5mg,約 3mg,約 3. 5mg,約 4mg, 約 4. 5mg,約 5mg，約 5. 5mg,約 6mg，約 6. 5mg,約 7mg，約 7. 5mg,約 8mg，約 8. 5mg,約 9mg，約 9. 5mg,約 10mg，約 10. 5mg,約 llmg，約 11. 5mg,約 12. Omg,約 12. 5mg,約 13. Omg,約 13. 5mg, 約14. Omg,約14. 5mg或約15. Omgo例如，為治療抑鬱症所給予的式(I)的化合物或其藥 學可接受的鹽(例如鹽酸cariprazine)的量是約0. Img,約0. 25mg,約0. 5mg,約Img,約
1.5mg,約 2mg，約 2. 5mg,約 3mg，約 5mg，約 6mg，約 7. 5mg,約 9mg，約 12. 5mg 或約 15. Omg。在其它實施方案中，為治療抑鬱症所給予的式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽 (例如鹽酸cariprazine)的量在任意兩者這些劑量之間的範圍(例如約0. Img-約15mg， 約 0. 5mg-約 12. 5mg,約 1. 5mg-約 6mg,約 6mg-約 12. 5mg)。在其它實施方案中，為治療抑鬱症所給予的式⑴化合物的每日劑量是約 0. 01mg/kg-約 10mg/kg,例如約 0. lmg/kg-約 lmg/kg (例如約 0. 03mg/kg,約 0. 065mg/kg, 約 0. lmg/kg,約 0. 25mg/kg,約 0. 3mg/kg 或約 lmg/kg)。^X本文所用的術語「依他普侖」包括1-[3_( 二甲氨基)丙基]-1-(對-氟苯 基)-5-異苯並呋喃腈(phthalancarbonitrile)，優選包含低於3，2，1，0. 5或0. 2%重量的 其R-對映體(基於100 %總重量的1- [3- ( 二甲氨基)丙基]-1-(對-氟苯基)-5-異苯並 呋喃腈)，即，具有97，98，99，99.5或99.8% (按重量計)對映體純度的S-西酞普蘭。依他 普侖的優選的藥學可接受的鹽包括，但不限於，草酸依他普侖和氫溴酸依他普侖。術語「依 他普侖」還包括依他普侖及其藥學可接受的鹽的多晶型物、水合物、溶劑合物和非晶型。草 酸依他普侖和氫溴酸依他普侖的晶體，例如如國際公開號WO 03/011278和美國專利申請
發明者G·薩莫裡斯基, N·阿德哈姆 申請人:吉瑞工廠