非諾貝特化合物及其阿託伐他汀鈣非諾貝特藥用組合物的製作方法

2023-05-25 18:17:46 3

專利名稱：非諾貝特化合物及其阿託伐他汀鈣非諾貝特藥用組合物的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及到一種非諾貝特化合物及其阿託伐他汀鈣非諾貝特藥用組合物。
背景技術：
脂質代謝紊亂是發生冠心病的重要的危險因素，預防冠心病的重點之一在於調節血脂異常。他汀類降血脂藥自從上世紀90年代應用於臨床中後，取得較好的降脂療效。阿託伐他汀雖然降低密度脂蛋白(LDL)療效較強，但調節高密度脂蛋白(HDL)與甘油三酯 (TG)的作用不佳。單純使用阿託伐他汀調節血脂難以達到滿意的療效，尤其是對於混合型高脂血症患者。因此，需要聯合使用不同作用機制的降血脂藥，成為現在用藥的首選。木尼日汀·依明等研究證明阿託伐他汀聯合非諾貝特與單獨使用阿託伐他汀或非諾貝特相比， 具有更好的調節血脂的作用，且不良反應發生率較低。阿託伐他汀鈣為新一代的調節血脂藥，適用於原發性高膽固醇血症和混合型高脂血症和高膽固醇血症並有動脈粥樣硬化的危險病人，可降低升高的TC、LDL-C、ApoB 和TG水平。據報導美國食品藥品管理局以批准降低膽固醇藥物阿託伐他汀鈣用於降低患有2型糖尿慈寧病、不具有心臟病但具有其他危險因素者得腦卒中和心臟病發作風險；同時還批准該藥用於降低沒有糖尿病但存在其他多種危險因素者發生腦卒中的風險。該藥的化學名[R-(RlO]-2-(4-氟苯基)-β δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-IH-吡咯-1-庚酸鈣鹽O 1)三水合物，英文名R-(R*， R*)]-2- (4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl~4 -[(phenylamino)carbonyl]-ΙΗ-pyrrole-l-heptanoic acid, calcium salt(2 ； 1) trihydrate, CAS 號134523-03-8，分子量:1209. 42，分子式[(C33H34FN2O5) 2Ca. 3H20]。非諾貝特為氯貝汀酸衍生物類血脂調節藥，通過抑制極低密度脂蛋白和甘油三酯的生成並同時使其分解代謝增多，降低血低密度脂蛋白、膽固醇和甘油三酯；還使載脂蛋白 Al和All生成增加，從而增高高密度脂蛋白。該藥的化學名2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲醯基)苯氧基)丙酸異丙酉旨,英文名2- (4- (4-chlorobenzoyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid isopropyl ester, CAS 號49562-28_9，分子量:360. 84，分子式=C20H21ClO40現有的非諾貝特的生物利用度普遍偏低，因此，含有非諾貝特的藥物製劑療效難以進一步改善。歐洲專利EP-A-0330532專利公開了用於提高非諾貝特的生物利用度得方法。改專利僅描述了提高即刻釋放型非諾貝特藥物組合物的生物利用度得方法，該專利進一步描述了非諾貝特與表面活性劑共同微粒化的效果，同時導致了一種新的製劑形式的產生，其中所說的有效成分與固體表面活性劑共微粒化提高了非諾貝特的溶出度，由此增加了藥物的生物利用度。中國專利98801884. 5描述了一種即刻釋放型的非諾貝特組合物，其包括有至少一層包含微粒化形式的具有小於20um大小的非諾貝特、親水性聚合物和可有可無的表面活性劑的覆蓋層的惰性水溶性支持物。該專利製備的藥物組合物一定程度上提高了非諾貝特的生物利用度。但是上述組合物的製備方法都過於複雜，質量難以控制，此外非諾貝特的穩定性差，仍有待進一步改善。有鑑於此，特提出本發明。

發明內容
本發明第一目的在於提供一種非諾貝特化合物，所提供的非諾貝特化合物具有更好的穩定性，大大提高了用藥安全。本發明第二目的在於提供一種含有上述非諾貝特化合物的阿託伐他汀鈣非諾貝特藥用組合物。為了實現上述發明目的，本發明採取如下技術方案一種非諾貝特化合物，所述的非諾貝特化合物用粉末X射線衍射測定法測定， 以2Θ 士0. 2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在9. 58°、14. 03°、16. 10°、19. 98°、 21.78° ,23. 01° ,24. 90°和41. 11°處顯示出特徵衍射峰。所述非諾貝特化合物的製備包括取非諾貝特粗品，加入體積為非諾貝特粗品重量8 10倍的體積比為8 2的丙酮正汀醇溶液，加熱至50 65°C ；非諾貝特粗品充分溶解後，加入活性碳脫色，過濾；濾液保持溫度40 45°C，並滴加體積為非諾貝特粗品重量2 4倍40% -55%的乙醇水溶液，所述滴加為在攪拌轉速18 22rmp下勻速滴加，滴加速度為每分鐘滴加乙醇水溶液總體積的1/5 1/3 ；滴畢，攪拌降溫，所述攪拌降溫為轉速16 20rmp攪拌下20 25min勻速降溫至12 18°C，靜置12 18小時，過濾，用60% 的乙醇水溶液洗滌濾餅，乾燥，得到所述的非諾貝特化合物。所述丙酮正汀醇溶液體積為非諾貝特粗品重量的9倍；所述乙醇水溶液體積為非諾貝特粗品重量的3倍。丙酮/正汀醇溶液加熱至55°C。加入活性炭脫色過濾後，濾液保持溫度42°C。所述滴加為在攪拌轉速20rmp下、滴加速度為每分鐘滴加乙醇水溶液總體積的 1/4。所述攪拌降溫為在轉速ISrmp攪拌下22min內勻速降溫至16°C。本發明所提供的非諾貝特化合物，其溶解性及穩定性更為優良，大大提高了患者的用藥安全。現有技術中非諾貝特水溶性差，因此含有菲諾貝特的藥物製劑普遍存在生物利用度不高的問題，發明人在實驗研究過程中意外發現本發明所提供的非諾貝特化合物的特殊結晶能夠顯著改善非諾貝特的水溶性及穩定性，使得製備的藥物製劑穩定性及生物利用度得到提高。根據前面所述的非諾貝特化合物，所述非諾貝特化合物的製備包括取非諾貝特粗品，加入體積為非諾貝特粗品重量8 10倍的體積比為8 2的丙酮正汀醇溶液，加熱至50 65°C ；非諾貝特粗品充分溶解後，加入活性碳脫色，過濾；濾液保持溫度40 45°C， 並滴加體積為非諾貝特粗品重量2 4倍40% -55%的乙醇水溶液，所述滴加為在攪拌轉速18 22rmp下勻速滴加，滴加速度為每分鐘滴加乙醇水溶液總體積的1/5 1/3 ；滴畢，攪拌降溫，所述攪拌降溫為轉速16 20rmp攪拌下20 25min勻速降溫至12 18°C，靜置12 18小時，過濾，用60%的乙醇水溶液洗滌，乾燥，得到所述的非諾貝特化合物(即晶體)。本發明中，所述的非諾貝特粗品即市售的的非諾貝特原料，發明人通過以特殊的重結晶方法對市售的非諾貝特粗品進行重結晶處理，得到具有更好的水溶性和穩定性結晶形式，這無疑提高了患者的用藥安全。根據前面所述的非諾貝特化合物，所述丙酮正汀醇溶液體積為非諾貝特粗品重量的9倍；所述乙醇水溶液體積為非諾貝特粗品重量的3倍。根據前面所述的非諾貝特化合物，丙酮/正汀醇溶液加熱至55°C。根據前面所述的非諾貝特化合物，加入活性炭脫色過濾後，濾液保持溫度42°C。根據前面所述的非諾貝特化合物，所述滴加為在攪拌轉速20rmp下、滴加速度為每分鐘滴加乙醇水溶液總體積的1/4。根據前面所述的非諾貝特化合物，所述攪拌降溫為在轉速ISrmp攪拌下22min內勻速降溫至16°C。根據前面所述的非諾貝特化合物，所述洗滌為本領域技術人員通常所知曉，本發明優選為乙醇水溶液0. 5倍，洗滌2次。所述的加入活性碳脫色為本領域常用技術手段，可以參見任何的脫色處理，本領域技術人員無需付出任何的創造性勞動，即可根據其自身掌握的現有技術進行適當的選擇，並實現本發明目的。譬如可以為回流下加入非諾貝特粗品重量0. 2 0. 4倍的活性碳，保溫攪拌20 40min。本發明還可優選在脫色後的過濾為使用超濾膜過濾。以進一步提高製劑產品質量。此外，本發明還提供一種含有前面所述非諾貝特化合物的非諾貝特組合物，所述組合物由下列重量份的物質組成(以下所述非諾貝特即本發明所述的非諾貝特晶體)阿託伐他汀鈣10或20份、非諾貝特100份、明膠130 200份、可壓性澱粉10 50份、微晶纖維素10 50份、低取代羥丙基纖維素10 30份、交聯聚乙烯吡咯烷酮10 30份、羧甲基纖維素鈉10 20份，麥芽糖糊精20 60份，月桂基硫酸鈉5 25份，硬脂酸鎂5 25份，碳酸氫鈉10 30份。優選地，所述的組合物包括阿託伐他汀鈣10份、非諾貝特100份、明膠180份、可壓性澱粉30份、微晶纖維素30份、低取代羥丙基纖維素20份、交聯聚乙烯吡咯烷酮30份、 羧甲基纖維素鈉15份，麥芽糖糊精35份，月桂基硫酸鈉15份，硬脂酸鎂15份，碳酸氫鈉20 份。現有技術公開了阿託伐他汀鈣聯合非諾貝特治療混合性高脂血症的技術方案，通常是採用每次口服阿託伐他汀鈣IOmg或20mg+ 口服微利化非諾貝特200mg，而在實際臨床試驗中發現，上述服用方式一是不方便，患者通常為老年人，每次服藥都必須服用兩片給老年人造成不便，容易漏服或者服錯；二是由於每種片劑都含有大量輔料，不同的輔料對藥物活性成分的釋放產生不同影響，因此，服用後難以控制兩種活性成分以理想的速度釋放，影響治療效果。因此，開發一種含有兩組分的複方藥物製劑具有重大意義。本發明著力於開發一種全新處方的阿託伐他汀鈣非諾貝特藥用組合物，此外，選擇溶解性和生物利用度得到明顯改善的非諾貝特晶體能夠獲得更好的療效。這是現有技術未公開的技術方案。更核心的，發明人致力於研究該複方製劑輔料的選擇及用量以進一步改善上述複方製劑的療效。最近20年，發表了許多涉及藥物-輔料相互作用的研究論文。這些研究旨在優化處方，包括提高難溶藥物的溶解度、增加溶出度、增加藥物釋放速率、提高穩定性、改變治療活性和提高生物利用度等諸方面。本領域技術人員知道，向機體施用藥物，無論哪種途徑和方法都需採用與之相適應的藥物劑型，而輔料可以賦予藥物劑型必要的物理或物理化學、生物學性質以適應醫療應用和確保治療效果。劑型中活性藥物是實質性主題部分，決定著作用的整個方向。輔料則保證藥物以一定的程序選擇性地運送到組織部位，防止藥物從主體釋出前失活，並使藥物在體內按一定的速度和時間、在一定的部位釋放。因此，由適宜的輔料組成的劑型對藥物的實際應用和療效的發揮，有著積極的關鍵作用。因此發明人針對製劑中主藥成分的理化性質，在大量研究及篩選試驗的基礎上提出了一種全新的處方，選擇了與二者具有最佳協同作用的輔料並確定了各組分最佳的重量配比，以達到最終提高複方製劑療效的目的。本領域技術人員知道，本發明所述的複方片劑組合物由於處方的科學合理，因此可以預見採用現有技術公開的其他片劑製備方法也能夠獲得療效好的片劑組合物，本發明優選但不僅限於如下所述的製備方法，所述藥用組合物的製備方法如下原輔料分別粉碎過篩，將阿託伐他汀鈣和非諾貝特混勻，取處方量明膠加熱融化，加入阿託伐他汀鈣和非諾貝特的混勻物，攪拌均勻，冷卻後粉碎過80目篩，得到阿託伐他汀鈣非諾貝特包裹物。將包裹物與可壓性澱粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、麥芽糖糊精、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、碳酸氫鈉，混勻，含量檢測，壓片即得。本發明採用直接壓片法，如果輔料選擇和用量不恰當，會使片劑在短時間內不能崩解和溶解，故使口內產生砂礫感。本發明採用明膠、可壓性澱粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、麥芽糖糊精、卵磷脂、硬脂酸鎂、碳酸氫鈉作為輔料。本製備方法中，先將阿託伐他汀鈣非諾貝特粉碎過篩並混勻後，用明膠製成包裹物。此法，可以使得主藥成份充分混勻並能均勻分散，使得該組合物具有很好的穩定性、具有較好的崩解時限和溶出度。明膠不溶於冷水，但可緩慢吸水膨脹軟化，明膠可吸收相當於其重量5 10倍的水。明膠可溶於熱水，形成熱可逆性凝膠，它具有極其優良的物理性質，如膠凍力、親和性、 高度分散性、低粘度特性、分散穩定性、持水性。微晶纖維素(MCC)MCC可壓性好，兼有粘合、助流等作用，適用於直接壓片法。含有 MCC的片劑具有崩解快、硬度大和脆性低的特性，由於其溶脹性能弱，一般和其他溶脹性能強的輔料如低取代羥丙基纖維素(L-HPC)聯合使用。低取代羥丙基纖維素(L-HPC) L-HPC有較強的親水性、膨脹性和吸溼性，遇水溶脹而不溶解，其顆粒表面具有毛糙結構，可增強藥粉和顆粒間的鑲嵌作用，同時具有較大的表面積和孔隙率，可壓性強，易成形，壓製片外觀整潔美觀，硬度大而又崩解迅速，溶出速率高，是優良的崩解劑和黏合劑，用量一般為2% 5%。交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)PVPP具有高效毛細管作用和顯著的水合作用，崩解效果好。研究表明，PVPP的含量為5% 8%時，潤溼時間短，而在8% 15%之間，潤溼時
6間反而延長。PVPP含量約為8%時，能獲得最佳的崩解性能。吳奕生進行了口腔速崩片的製備研究，發現當選用8% PVPP作為崩解劑，硬度為^gf,片徑為8mm時空白速崩片具有最短的崩解時間。交聯羧甲基澱粉鈉(C-CMS-Na) C-CMS-Na具有良好的吸水1生和膨脹性，充分膨脹後體積可增大200 300倍，具有良好的可壓性，常用於直接壓片，可改善片劑的成形性，增加片劑的硬度而不影響其崩解性能。用量一般為4% 8%。MCC是優良的崩解劑和填充劑，可壓性好，且兼有黏合、助流等作用，但溶脹性差； L-PHC有很強吸水性和溶脹性，兩者聯用具有較好的崩解效果，但MCC沙礫感較強，因此用量不宜過多；PVPP具有較強的毛細管作用及水合能力，吸溼性強，崩解迅速。三者優勢互補，使片劑崩解效果更佳。處方正交試驗設計對粉末直接壓片法工藝來說，物料的流動性和可壓性是最關鍵的指標，另外片劑還必須有良好的溶出性能。因此，選擇微晶纖維素(因素A)、低取代羥丙基纖維素(因素 B)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(因素C)用量為影響因素，分別取3個水平，以粉體休止角、片子溶出度、片子硬度為評價指標進行處方篩選，結果見表1、2。表1因素水平表
權利要求
1.一種非諾貝特化合物，其特徵在於，所述的非諾貝特化合物用粉末X射線衍射測定法測定，以2Θ 士0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在9. 58°、14.03°、16. 10°、 19.98° ,21. 78° ,23. 01° ,24. 90° 和 41. 11° 處顯示出特徵衍射峰。
2.根據權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述非諾貝特化合物的製備包括取非諾貝特粗品，加入體積為非諾貝特粗品重量8 10倍的體積比為8 2的丙酮正汀醇溶液，加熱至50 65°C ；非諾貝特粗品充分溶解後，加入活性碳脫色，過濾；濾液保持溫度 40 45°C，並滴加體積為非諾貝特粗品重量2 4倍40% -55%的乙醇水溶液，所述滴加為在攪拌轉速18 22rmp下勻速滴加，滴加速度為每分鐘滴加乙醇水溶液總體積的1/5 1/3 ；滴畢，攪拌降溫，所述攪拌降溫為轉速16 20rmp攪拌下20 25min勻速降溫至12 18°C，靜置12 18小時，過濾，用60%的乙醇水溶液洗滌濾餅，乾燥，得到所述的非諾貝特化合物。
3.根據權利要求2所述的非諾貝特化合物，其特徵在於，所述丙酮正汀醇溶液體積為非諾貝特粗品重量的9倍；所述乙醇水溶液體積為非諾貝特粗品重量的3倍。
4.根據權利要求2所述的非諾貝特化合物，其特徵在於，丙酮/正汀醇溶液加熱至 55 °C。
5.根據權利要求2所述的非諾貝特化合物，其特徵在於，加入活性炭脫色過濾後，濾液保持溫度42 °C。
6.根據權利要求2所述的非諾貝特化合物，其特徵在於，所述滴加為在攪拌轉速20rmp 下、滴加速度為每分鐘滴加乙醇水溶液總體積的1/4。
7.根據權利要求2所述的非諾貝特化合物，其特徵在於，所述攪拌降溫為在轉速ISrmp 攪拌下22min內勻速降溫至16°C。
8.一種含有權利要求1所述非諾貝特化合物的阿託伐他汀鈣非諾貝特的藥用組合物， 其特徵在於，所述組合物組分包括所述的組合物包括阿託伐他汀鈣10份或20份、非諾貝特100份、明膠130 200份、可壓性澱粉10 50份、微晶纖維素10 50份、低取代羥丙基纖維素10 30份、交聯聚乙烯吡咯烷酮10 50份、羧甲基纖維素鈉10 20份，麥芽糖糊精20 50份，月桂基硫酸鈉5 25份，硬脂酸鎂5 25份，碳酸氫鈉10 30份。
9.根據權利要求1所述的藥用組合物，其特徵在於，所述組合物組分包括所述的組合物包括阿託伐他汀鈣10份、非諾貝特100份、明膠180份、可壓性澱粉30份、微晶纖維素30 份、低取代羥丙基纖維素20份、交聯聚乙烯吡咯烷酮30份、羧甲基纖維素鈉15份，麥芽糖糊精35份，月桂基硫酸鈉15份，硬脂酸鎂15份，碳酸氫鈉20份。
10.根據權利要求8所述的藥用組合物，其特徵在於所述藥用組合物的製備方法如下原輔料分別粉碎過篩，將阿託伐他汀鈣和非諾貝特混勻，取處方量明膠加熱融化，加入阿託伐他汀鈣和非諾貝特的混勻物，攪拌均勻，冷卻後粉碎過80目篩，得到阿託伐他汀鈣非諾貝特包裹物。將包裹物與可壓性澱粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、麥芽糖糊精、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、碳酸氫鈉，混勻，含量檢測，壓片即得。
全文摘要
本發明涉及一種非諾貝特化合物，所述的非諾貝特化合物用粉末X射線衍射測定法測定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在9.58°、14.03°、16.10°、19.98°、21.78°、23.01°、24.90°和41.11°處顯示出特徵衍射峰。本發明還涉及一種含有上述非諾貝特化合物的藥用組合物，該組合物包括阿託伐他汀鈣、非諾貝特、明膠、可壓性澱粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、麥芽糖糊精、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、碳酸氫鈉。本藥物組合物處方合理、質量穩定可靠、具有較好的崩解時限和溶出度；採用直接壓片法製備、工藝簡單、易於產業化生產。
文檔編號A61K31/216GK102424653SQ20111044496
公開日2012年4月25日 申請日期2011年12月27日 優先權日2011年12月27日
發明者鍾正明, 馬鷹軍 申請人:海南錦瑞製藥股份有限公司