九裡香酮的新合成方法及其新用途的製作方法

2023-05-25 06:58:41

專利名稱：九裡香酮的新合成方法及其新用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及九裡香酮的一種新的合成方法及其在製備防治骨關節炎藥物方面的新用途。
背景技術：
九裡香酮(murrayone)的化學名為7_甲氧基_8-(3_甲基_3_烯基_2_氧丁基)
苯並吡喃，是一種簡單香豆素類化合物，其結構如下所示九裡香酮是一種天然香豆素類化合物，系傳統中藥材九裡香、千裡香的主要成分之一。九裡香酮也是中藥九裡香在三九胃泰方劑中的主要藥效物質之一。九裡香酮在抗腫瘤方面也表現出顯著的活性，專利「香豆素類化合物九裡香酮在製備抗腫瘤藥物中的應用」(CN101474173A.)公開了九裡香酮在治療白血病、肝癌、結腸癌及宮頸癌等方面的作用。 九裡香中的香豆素類化合物具有明顯的抗炎鎮痛作用活性，但關於九裡香酮在防治骨關節炎方面未見有報導。九裡香酮在醫藥方面具有重要的應用價值，目前，它的製備多是從天然植物如九裡香或千裡香中提取得到，或採用香豆素類合化物半合成製得(中華人民共和國衛生部藥典委員會.中華人民共和國藥典I部.2005:9.)。然而，從天然植物中分離九裡香酮不僅原藥材有限，而且工藝複雜，成本很高。採用藥典法半合成製備九裡香酮，條件比較苛刻，操作也相對困難，並且產率比較低。

發明內容
針對上述問題，本發明提供一種原料簡單易得、反應條件較為溫和、實施操作相對簡單的合成九裡香酮的新方法。本發明所述九裡香酮的新合成方法是將2，6-二甲氧基苯乙酸與三溴化硼反應製得2-羥基-6-甲氧基苯乙酸；再與丙炔酸乙酯反應製得7-甲氧基-8-乙酸基香豆素；所得的7-甲氧基-8-乙酸基香豆素先與固體光氣反應製得醯氯化合物後，再加入二甲胺製得7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙醯氨基)香豆素；所得的7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙醯氨基)香豆素與格氏試劑異丙烯基溴化鎂反應製得九裡香酮。本
發明所提供九裡香酮的合成路線為
權利要求
1.一種九裡香酮的合成方法，其特徵在於所述合成方法依次包括如下步驟A :將2，6- 二甲氧基苯乙酸溶於無水CH2Cl2中，在低溫(_78°C -OV )攪拌下逐滴加入 BBr3,反應結束後加入冰水淬滅，製得2-羥基-6-甲氧基苯乙酸；B :將所得的2-羥基-6-甲氧基苯乙酸與丙炔酸乙酯混合，攪拌下加入無水Lewis酸， 反應溫度為60°C _140°C，反應時間為0-3h，加入冰水淬滅，製得7-甲氧基-8-乙酸基香豆素；C :將所得的7-甲氧基-8-乙酸基香豆素溶於含有三乙胺的無水CH2Cl2中，在冰浴下逐滴加入含有固體光氣的無水CH2Cl2,反應時間為0-24h，反應結束後逐滴加入含有二甲胺的無水CH2Cl2，加入冰水淬滅，製得7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙醯氨基)香豆素；D :將所得的7-甲氧基-8-(N，N- 二甲基乙醯氨基)香豆素溶於無水乙醚中，攪拌下加入格氏試劑異丙烯基溴化鎂，反應溫度為0°C至室溫，加入冰水淬滅，製得九裡香酮。
2.如權利要求I所述的合成方法，其特徵在於所述步驟A中，2，6_二甲氧基苯乙酸BBr3的摩爾比例為I : 1-1 I. 5，在滴加BBr3時的溫度等於或低於-30°C，滴加結束後，反應溫度為0°C至25°C,反應時間為6-14h。
3.如權利要求I所述的合成方法，其特徵在於所述步驟B中，2-羥基-6-甲氧基苯乙酸丙炔酸乙酯的摩爾比例為I : 2-1 3.5，Lewis酸選擇無水三氯化鋁、氯化鋅、 溴化鋅、四氯化錫的一種或幾種，2-羥基-6-甲氧基苯乙酸無水氯化鋅的摩爾比例為 1:1-1: I. 2，反應溫度為90-100°C，反應時間為I. 5-2h。
4.如權利要求I所述的合成方法，其特徵在於所述步驟C中，7-甲氧基-8-乙酸基香豆素三乙胺固體光氣的摩爾比例為I : I : 1-1 : 1.5 : I. 5，7-甲氧基-8-乙酸基香豆素二甲胺的摩爾比例為I : 1-1 2。
5.如權利要求I所述的合成方法，其特徵在於所述步驟D中，7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙醯氨基)香豆素異丙烯基溴化鎂的摩爾比例為I : 1-1 1.5。
6.如權利要求1-2所述的合成方法，其特徵在於所述步驟B中，2-羥基-6-甲氧基苯乙酸丙炔酸乙酯的摩爾比例為I : 2-1 3.5，Lewis酸選擇無水三氯化鋁、氯化鋅、 溴化鋅、四氯化錫的一種或幾種，2-羥基-6-甲氧基苯乙酸無水氯化鋅的摩爾比例為 1:1-1: I. 2，反應溫度為90-100°C，反應時間為I. 5-2h ;所述步驟C中，7-甲氧基-8-乙酸基香豆素三乙胺固體光氣的摩爾比例為I : I : 1-1 : 1.5 : 1.5，7_甲氧基-8-乙酸基香豆素二甲胺的摩爾比例為I : 1-1 2;所述步驟D中，7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙醯氨基)香豆素異丙烯基溴化鎂的摩爾比例為I : 1-1 1.5。
7.根據權利要求1-5所述合成方法製得的九裡香酮的一種新用途，其特徵在於所述九裡香酮可用於製備防治骨關節炎藥物。
全文摘要
本發明涉醫藥技術領域，具體涉及九裡香酮的一種新合成方法及其在製備防治骨關節炎藥物方面的新用途。本發明所述九裡香酮的合成方法是將2，6-二甲氧基苯乙酸與三溴化硼反應製得2-羥基-6-甲氧基苯乙酸，再與丙炔酸乙酯反應製得7-甲氧基-8-乙酸基香豆素，所得的7-甲氧基-8-乙酸基香豆素先與固體光氣反應製得醯氯化合物後，再加入二甲胺製得7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙醯氨基)香豆素，所得的7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙醯氨基)香豆素與格氏試劑異丙烯基溴化鎂反應製得九裡香酮。與現有技術相比，本發明所需原料易得，反應條件較為溫和，實施操作相對簡單。
文檔編號A61P19/02GK102603694SQ20121002822
公開日2012年7月25日 申請日期2012年1月13日 優先權日2012年1月13日
發明者吳龍火, 張劍, 曾靖 申請人:贛南醫學院