喹唑啉鉀通道抑制劑的製作方法

2023-05-13 14:27:06

專利名稱：喹唑啉鉀通道抑制劑的製作方法
背景技術：
本發明廣泛涉及用作鉀離子通道抑制劑的化合物。這類化合物可以用作治療和預防心臟心律不齊等等的Kv1.5拮抗劑，和用作治療免疫抑制，自身免疫疾病等等的Kv1.3抑制劑。
電壓閘控鉀通道(Kv)是多亞基膜蛋白，由四個α亞基構成並且經常與附屬β亞基締合。Kv通道一般在靜止膜電勢下閉合，但是膜去極化時打開。它們在作用電勢再極化中涉及，因此在神經和肌肉纖維的電應激性中涉及。Kv1類鉀通道由至少7個家族成員組成，稱作Kv1.1，Kv1.3，Kv1.5，等。功能電壓閘控K+通道或者以相同亞基構成的同源-寡聚物，或者以不同亞基成分構成的異源寡聚物存在。認為這種現象解釋K+通道的廣泛多樣性。然而，天然K+通道的亞基成分和特定通道所起的生理學作用在大多數情況下仍然不清楚。
在神經元，血細胞，破骨細胞和T-淋巴細胞中發現Kv1.3電壓閘控鉀通道。Kv1.3抑制作用對膜去極化作用顯示是防止T-細胞增殖的有效方法，因此應用於很多自身免疫疾病。假定人T-淋巴細胞質膜中K+通道的抑制作用通過調節細胞內Ca++內環境穩定而在激發免疫抑制應答中起作用，發現在T-細胞激活中是重要的。有人提出Kv1.3通道的阻斷是激發免疫抑制響應的新的機理(Chandy等，J.Exp.Med.160369，1984；Decoursey等，Nature，307465，1984)。然而，早期研究中應用的K+通道阻斷劑是非選擇性的。在後期研究中，只在T-細胞中阻斷Kv1.3的瑪格毒素，被證明在體外和體內模型中表現出免疫抑制活性(Lin等，J.Exp.Med，177637，1993)。然而，這種化合物的治療用途受到其潛在毒性的限制。最近，有人報導一類化合物可能是上述藥物吸引人的可選擇之一(美國專利Nos.5,670,504；5,631,282；5,696,156；5,679,705；和5,696,156)。在探究先前藥物的一些活性/毒性問題的同時，這些化合物傾向於大分子量，並且一般通過分離程序繁瑣勞動密集型的天然產物合成操作來製備。
心房纖維性顫動(AF)是臨床上最常見的持久的心臟心律不齊，可能隨著人口老齡化而普遍盛行。保守估計指示AF影響超過2百萬美國人，佔心血管疾病所有病例的5％以上，並且導致中風危險增加3-至5-倍(Kannel等，Am.J.Cardiol.，822N-9N，1998)。AF很少致命，但是它能影響心臟功能並且導致併發症，例如產生充血性心臟衰竭，血栓栓塞，或心室纖維性顫動。
再進入刺激(再進)被證明是人室上心律不齊基礎性突出機理(Nattel，S.，Nature，415219-226，2002)。再進入刺激要求緩慢單通道速度之間嚴格的平衡和讓多再進入迴路開始並保持同時存在並支持AF的足夠的短暫不應期。通過延長作用可能時間(APD)而增加心肌不應性防止和/或終止再進入心律失常。通過貢獻再極化鉀流IKr，IKs，和Ikur，以及瞬間向外電流Ito，來測定作用可能時間。因此預期這些電流中任一個的阻斷劑提高APD並且產生抗心律不齊作用。
目前，為了治療心室和心房室上心律不齊而開發出有效的抗心律失常藥。惡性心律不齊是對生命有直接威脅的並且需要急診救護。心室心律不齊的藥物治療包括Ia類(例如普魯卡因胺，異奎寧)，Ic類(例如哌氟醯胺，心律平)，和III類(安律酮)藥物，它們造成顯著的致心律失常危險。這些I類和III類藥物表現出將AF轉換成竇性心律並且防止AF的復發(Mounsey，JP，DiMarco，JP，Circulation，1022665-2670)，但是造成不可接受的潛在致命的心室致心律失常危險，因此可能提高死亡率(Pratt，CM，Moye，LA，Am J.Cardiol.，6520B-29B，1990；Waldo等，Lancet，3487-12，1996；Torp-Pedersen等，Expert Opin.Invest.Drugs，92695-2704，2000)。這些發現證明開發用於治療心臟心律不齊更安全更有效藥物的明確沒有滿足的醫療需求。
III類抗心律不齊藥物引起APD選擇性延長，不顯著抑制心臟傳導或收縮功能。只有對心房纖維性顫動臨床試驗證實的選擇的III類藥物是多非利特，它通過阻斷IKr介導其抗-心律不齊作用，快速激活人心房和心室中發現的IK成分(Mounsey，JP，DiMarco，JP，Circulation，1022665-2670)。因為IKr阻斷劑增加心房和心室中APD和不應性而不影響傳導本身，理論上它們代表用於治療心律不齊例如AF的潛在地有效的藥物(Torp-Pedersen，等，Expert Opin.Invest.Drugs，92695-2704，2000)。但是，這些藥物增加低心臟速率時致心律不齊的危險的嚴重傾向。例如，當使用這些化合物時發現了torsades點(Roden，D.M.″Current Status of Class HI Antiarrhythmic Drug Therapy″，Am J.Cardiol.，7244B-49B，1993)。這種低心率下誇大的影響稱作″反向頻率-依賴性″，與頻率-不依賴性或向著頻率-依賴性作用相反(Hondeghem，L.M.″Development of Class III Antiarrhythmic Agents″.J.Cardiovasc.Cardiol.，20(增刊2)S17-S22)。證明胺碘酮具有令人感興趣的III類性質(Singh B.N.，Vaughan Williams E.M.″A Third Class Of Anti-Arrhythmic ActionEffects On Atrial And Ventricular IntracellularPotentials And Other Pharmacological Actions On Cardiac Muscle，ofMJ 1999 and AH3747″Br.Pharmacol.，39675-689，1970；Singh B.N.，Vaughan Williams E.M，″The Effect Of Amiodarone，A New Anti-Anginal Drug，On Cardiac Muscle″，Br.J.Pharmacol.，39657-667，1970)，但是它不是選擇性III類藥物，因為它影響多離子通道；另外，它的用途是有限的，因為它的副作用(Nademanee，K.″TheAmiodarone Odyssey″.J.Am.Coll.Cardiol.，201063-1065，1992；Fuster等，Circulation，1042118-2150，2001；Bril，A.Curr.Opina.Phannacol.2154-159，2002)。因此，目前可獲得的藥物，例如胺碘酮和ClassIII藥物有明顯的副作用風險，包括產生可能致死的心室致心律失常。
在人心房中特異性發現了超速延遲整流器K+流，IKur，但是在心室中沒有發現。人心房中IKur的分子相關物是鉀通道，記作Kv1.5。在人心房組織中檢測到了Kv1.5mRNA(Bertaso，Sharpe，Hendry，and James，Basic Res.Cardiol.，97424-433，2002)和蛋白質(Mays，Foose，Philipson，和Tamkun，J.Clin.Invest.，96282-292，1995)。在完整人心房肌細胞中鑑定了超快激活延遲整流器K+流(IKur)，也已知是持續外流，Isus或Iso，這種電流具有和單獨人K+通道(hKv1.5，HK2)表達的那些相同的性質和動力學[Wang，Fermini和Nattel，Circ.Res.，731061-1076，1993；Fedida等，Circ.Res.73210-216，1993；Snyders，Tamkun和Bennett，J.Gen.Physiol.，101513-543，1993]和來自大鼠腦的類似克隆(Swanson等，Neuron，4929-939，1990)。此外，因為它激活的迅速和受限的慢的失活，相信IKur對人心房中的再極化有顯著貢獻。結果，一種IKur特定阻斷劑，即一種阻斷Kv1.5的化合物，通過延長不應性通過延遲人心房中的再極化，會克服其他化合物的缺點，而不引起心室再極化延遲，那是致心律失常去極化後作用和用目前III類藥物治療期間發現的獲得性長QT症候群的基礎。有人描述過具有這些性質的Kv1.5阻斷劑(Peukert等，J.Med.Chem.，46486-498，2003；Knobloch等，Naunyn-Schmedieberg′s Arch.Pharmacol.366482-287，2002；Merck Co.，Inc.WO0224655，2002).
本發明描述的化合物代表新結構的一類Kv1.5拮抗劑。
發明概述本發明涉及結構通式I的鉀通道抑制劑 本發明的化合物用於治療和預防心臟心律不齊，等等。含有式I的化合物和藥學載體的藥物製劑也在本發明範圍內。
本發明的詳細描述本發明是式I的化合物 或者其藥學可接受鹽，其中z是單鍵或雙健A是a)芳環，其中所有穩定的芳基成環原子獨立地是不被取代的或者被下面的取代1)滷原子，2)NO2，3)CN，
4)CR46＝C(R47R48)2，5)C＝CR46，6)(CRiRj)rOR46，7)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)rC(O)R46，9)(CRiRj)rC(O)OR46，10)(CRiRi)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CRiRj)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)0-2R61，16)(CRiRj)rN(R46)R61，17)(CRiRi)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧代，或者b)選自下面的雜芳基環有1，2，3或4個選自N，O或S的雜原子成環原子的5-元不飽和單環，有1，2，3或4個選自N，O或S的雜原子成環原子的6-元不飽和單環，有1，2，3或4個選自N，O或S的雜原子成環原子的9-或10-元不飽和雙環；其中所有穩定S雜芳基成環原子是沒有被取代的或者被氧代一取代或二取代，並且所有穩定C或N雜芳基成環原子獨立地是沒有被取代的或者被下面取代1)滷原子，2)NO2，3)CN，
4)CR46＝C(R47R48)2，5)C＝CR46，6)(CRiRj)rOR46，7)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)rC(O)R46，9)(CRiRj)rC(O)OR46，10)(CRiRi)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CRiRj)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)0-2R61，16)(CRiRj)rN(R46)R61，17)(CRiRi)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧代；R2，R8，R9和R10獨立地選自1)氫原子，2)滷原子，3)NO2，4)CN，5)CR43＝C(R44R45)，6)C≡CR43，7)(CReRf)pOR43，8)(CReRf)pN(R43R44)，9)(CReRf)pC(O)R43，10)(CReRf)pC(O)OR43，11)(CReRf)pR43，12)(CReRf)pS(O)0-2R60，
13)(CReRf)pS(0)0-2N(R43R44)，14)OS(O)0-2R60，15)N(R43)C(O)R44，16)N(R43)S(O)0-2R60，17)(CReRf)pN(R43)R60，18)(CReRf)pN(R43)R60OR44，19)(CReRf)pN(R43)(CRgRh)qC(O)N(R44R45)，20)N(R43)(CReRf)pR60，21)N(R43)(CReRf)pN(R44R45)，和22)(CReRf)pC(O)N(R43R44)，或者R2和R8獨立地如上定義，R9和R10與它們連接的原子一起形成下面的環 其中Rm是C1-6烷基；R1選自1)氫原子，2)(CRaRb)nR403)(CRaRb)nOR40，4)(CRaRb)nN(R40R41)，5)(CRaRb)nN(R40)C(O)OR41，6)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49，7)C3-8環烷基，8)(CRaRb)nC(O)OR40，9)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)1-3R41，10)(CRaRb)nS(O)0-2R6，11)(CRaRb)nS(O)0-2N(R40R41)，12)(CRaRb)nN(R40)R6OR41，13)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)0-6(C(O)N(R41R42)；或者當z是雙鍵時R1不存在；
R5選自1)C1-6烷基，2)＝O3)芳基4)C3-10環烷基5)C1-6烯烴基-C(O)R11，6)C1-6烯烴基-C(O)R137)C(O)R11，8)C(O)R13，9)C(O)OR11，10)C(O)OR13，11)C(O)N(R11R11)，12)C(O)N(R13R13)，13)C(O)N(R11R13)14)CN，15)NHC(O)R11，16)NHC(O)CF3，和17)NHC(O)C2-6烷基，或者R1和R5，與它們連接的原子一起形成 其中t是0，1，2，或3，並且Rn選自氫原子，-ORp，NRpRq，C(O)NRpRq，或C(O)ORp，其中Rp和Rq獨立地選自C1-6烷基和芳基；R11選自1)芳基，和2)有1，2，3或4個選自N，O或S的雜原子成環原子的4-6元不飽和或飽和單環構成的未被取代的或取代的雜環，和有1，2，3或4個選自N，O或S的雜原子成環原子的9-或10-元不飽和或飽和雙環R13選自
1)C1-6烷基，2)C1-6烷氧基，3)C1-6鏈烯基，4)C1-6炔烴基，和5)CF3；Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri，Rj，Rk，和Rl獨立地選自1)氫原子，2)C1-C6烷基，3)滷原子，4)芳基，5)R80，6)C3-C10環烷基，和7)OR4，所述烷基，芳基，和環烷基是未被取代的，被R7一取代，被R7和R15二取代，被R7，R15和R16三取代，或被R7，R15，R16和R17四取代；R4，R40，R41，R42，R43，R44，R45，R46，R47，R48，R49，R51，和R52獨立地選自1)氫原子，2)C1-C6烷基，3)C3-C10環烷基，4)芳基，5)R81，6)CF3，7)C2-C6鏈烯基，和8)C2-C6炔烴基，所述烷基，芳基，和環烷基是未被取代的，被R18一取代，被R18和R19二取代，被R18，R19和R20三取代，或被R18，R19，R20和R21四取代；R6，R60，R61，和R63獨立地選自1)C1-C6烷基，
2)芳基，3)R83，和4)C3-C10環烷基；所述烷基，芳基，和環烷基是未被取代的，被R26一取代，被R26和R27二取代，被R26，R27和R28三取代，或被R26，R27，R28和R29四取代；R7，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R26，R27，R28，和R29獨立地選自1)C1-C6烷基，2)滷原子，3)OR51，4)CF3，5)芳基，6)C3-C10環烷基，7)R84，8)S(O)0-2N(R51R52)，9)C(O)OR51，10)C(O)R51，11)CN，12)C(O)N(R51R52)，13)N(R51)C(O)R52，14)S(O)0-2R63，15)NO2，和16)N(R51R52)；R80，R81，R83和R84獨立地選自由有1，2，3或4個選自N，O和S的雜原子成環原子的4-6元不飽和或飽和的單環構成的未被取代的或取代的雜環，和有1，2，3或4個選自N，O和S的雜原子成環原子的9-或10-元不飽和或飽和的雙環；並且n，p，q，r，和s獨立地是0，1，2，3，4，5或6；前提是當R9是氫時，則A如上所述被取代。
在本發明一類化合物，或者其藥學可接受鹽中A是選自如上定義的未被取代或取代的苯基的芳基環，或者如上定義的未被取代或取代的雜芳基環，選自吡啶，嘧啶，吡嗪，噠嗪，吲哚，吡咯並吡啶，苯並咪唑，苯並唑，苯並噻唑，和苯並二唑；R2，R8，R9和R10獨立地選自1)氫原子，2)滷原子，3)OR43，和4)(CReRf)pR43，或者R2和R8獨立地如上定義，而R9和R10，與它們連接的原子一起形成環 其中Rm是C1-6烷基；和R1選自1)氫原子，2)(CRaRb)1-2R403)(CRaRb)1-2OR40，4)(CRaRb)1-2N(R40R41)，5)(CRaRb)1-2N(R40)C(O)OR41，6)(CRaRb)1-2N(R40)(CRcRd)2N(R41)(C(O)R49，7)(CRaRb)1-2C(O)OR40，8)(CRaRb)1-2N(R40)(CRcRd)1-3R41，和9)環丙基；並且或者R1和R5與它們連接的原子一起，形成 其中t是0，1，2，或3，並且Rn選自氫原子，-ORp，NRpRq，C(O)NRpRq，或C(O)ORp，其中Rp和Rq獨立地選自C1-6烷基和芳基。
在這類化合物的小類或者其藥學可接受鹽中，R2，R8，R9和R10獨立地選自氫原子和-OR43。
在一組小類化合物或者其藥學可接受鹽中，A選自苯基，氟代苯基和氯苯基。
在一組小類化合物或者其藥學可接受鹽中，R1選自C1-6烷基和C3-10環烷基，或者當z是雙鍵時R1不存在；R5選自C1-6烷基，＝O，芳基，和C3-10環烷基；或者R1和R5與它們連接的原子一起形成 優選的實施方案是選自下面的化合物5-(3-氟代苯基)-3-甲氧基-5，5a，6，7，8，9-六氫-11H-吡啶並[2，1-b]喹唑啉-11-酮，(5，6-順)-5-(3-氟代苯基)-3-甲氧基-11-氧代-5，6，7，8，9，11-六氫-5aH-吡啶並[2，1-b]喹唑啉-6-羧酸，(5，6-順)-11-氧代-5-苯基-5，6，7，8，9，11-六氫-5aH-吡啶並[2，1-b]喹唑啉-6-羧酸乙酯，7-甲氧基-2，3-二甲基-l-苯基-2，3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮，6-甲氧基-4-苯基-2，3，3a，4-四氫吡咯並[2，1-b]喹唑啉-9(m)-酮，3-甲氧基-5-苯基-5，5a，6，7，8，9-六氫-11H-吡啶並[2，1-b]喹唑啉-11-酮，3-甲氧基-5-苯基-5a，6，7，8，9，10-六氫吖庚因[2，1-b]喹唑啉-12(5H)-酮，7-甲氧基-2-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹唑啉-1-翁氯，2-叔丁基-7-甲氧基-1-苯基喹唑啉-4(1H)-酮，2-環己基-7-甲氧基-1-苯基喹唑啉-4(1H)-酮，和3-環丙基-7-甲氧基-1-苯基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮。
或者其藥學可接受鹽。
在下面描述的對於Kv1.5的一項或幾項測定中，上面列出的化合物是有活性的。
本發明的另一個實施方案是治療或預防哺乳動物病症的方法，所述治療或預防通過Kv1.5抑制作用而完成或促進，包括施用有效抑制Kv1.5量的式I的化合物。
優選的實施方案是治療或預防哺乳動物心臟心律不齊，例如心房纖維性顫動，心房撲動，心房心律不齊，和室上性心動過速，的方法，包括施用治療有效量的式I的化合物。
另一個優選的實施方案是預防血栓栓塞作用，例如中風，的方法。
另一個優選的實施方案是預防充血性心臟衰竭的方法。
另一個優選的實施方案是治療或預防免疫抑制或涉及免疫抑制的疾病的方法，例如AIDS，癌症，老年性痴呆，外傷(包括傷口癒合，手術和休克)慢性細菌感染，一些中樞神經失調，和包括器官或組織移植抗性，骨髓移植帶來的移植物抗受者疾病的病症。這種實施方案包括通過和免疫抑制化合物一起施用本發明的化合物來治療或預防免疫抑制的方法。
另一個優選的實施方案是治療或預防神經膠質瘤的方法，包括較低和較高惡性的那些，優選較高惡性那些。
另一個優選的實施方案是對患有心房纖維性顫動的患者誘導正常靜脈竇節律狀態的方法，其中所述誘導的節律符合對於和患者相似大小和年齡特徵的個體認為是正常的節律，所述方法包括使用本發明的化合物治療患者。
另一個優選的實施方案是對患者治療心動過速的方法(即，心率快，例如每分鐘跳100次)，包括與權利要求1的化合物聯合使用抗心動過速裝置(例如去纖顫器或起搏器)治療患者。
本發明還包括含有藥學可接受載體和式I的化合物或者其藥學可接受晶形或水合物的藥物製劑。優選的實施方案是另外含有第二種藥物的式I的化合物的藥物組合物。
本發明的化合物可以具有不對稱中心或不對稱軸，本發明包括所有的旋光異構體及其混合物。除非另外具體說明，涉及一種異構體的情況適用於兩種異構體。
另外，有碳-碳雙鍵的化合物可以存在Z-和E-型，化合物的所有異構形式包括在本發明中。
除非另有說明，這裡使用的″烷基″意在包括支鏈和直鏈飽和脂肪烴基，包括所有的異構體，具有特定數目的碳原子。說明書自始至終使用了對於烷基常規使用的縮寫，例如甲基以″Me″或CH3代表，乙基以″Et″或CH2CH3代表，丙基以″Pr″或CH2CH2CH3代表，丁基以″Bu″或CH2CH2CH2CH3代表，等等。例如″C1-6烷基″(或″C1-C6烷基″)意思是具有特定數目碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括所有異構體。C1-6烷基包括所有的己基和戊基異構體以及正-，異-，仲-和叔-丁基，正-和異丙基，乙基和甲基。″C1-4烷基″指正-，異-，仲-和叔-丁基，正-和異丙基，乙基和甲基。術語″烷氧基″表示通過氧橋連接的指定數目碳原子的直鏈或支鏈烷基。術語″亞烷基″指具有特定數目碳原子的二價烴基，例如C3亞烷基是-CH2CH2CH2-代表的亞丙基部分。
術語″鏈烯基″包括包含通過一個雙鍵連接的至少兩個碳原子的直鏈或支鏈不飽和烴基。烯1，2-亞乙基例如由″CH2CH2″或者由″H2C＝CH2″表示。例如″C2-5鏈烯基″(或″C2-C5鏈烯基″)意思是具有2-5個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，並且包括所有的戊烯基異構體以及1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，和乙烯基。類似的術語象″C2-3鏈烯基″有著類似意義。
術語″炔烴基″包括包含通過一個三鍵連接的至少兩個碳原子的直鏈或支鏈不飽和烴基。炔乙炔基例如由″CHCH″或者由″HC≡CH″表示。例如″C2-5炔烴基″(或″C2-C5炔烴基″)意思是具有2-5個碳原子的直鏈或支鏈炔烴基，並且包括所有的戊炔基異構體以及1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，和乙炔基。類似的術語象″C2-3炔烴基″有著類似意義。
除非另有說明，烷基，烷氧基，鏈烯基和炔烴基是未被取代的或者被下面的基團在每一個碳原子上1-3取代滷原子，C1-C20烷基，CF3，NH2，N(C1-C6烷基)2，NO2，氧代，CN，N3，-OH，-O(C1-C6烷基)，C3-C10環烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔烴基，(C0-C6烷基)S(O)0-2-，(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-，(C0-C6烷基)C(O)NH-，H2N-C(NH)-，-O(C1-C6烷基)CF3，(C0-C6烷基)C(O)-，(C0-C6烷基)OC(O)-，(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-，(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-，(C0-C6烷基)OC(O)NH-，芳基，芳烷基，雜環，雜環基烷基，滷代-芳基，滷代-芳烷基，滷代-雜環，滷代-雜環基烷基，氰基-芳基，氰基-芳烷基，氰基-雜環，和氰基-雜環基烷基。
象″C0-6烷基″這樣的表達中使用的術語″C0″是指一個直接的共價鍵。類似地，當定義基團中一定數目原子存在的整數等於零，意思是與之相鄰的原子通過一個鍵直接相連。例如，在下面的結構中 其中w是等於0，1或2的整數，當w是0時，該結構是 術語″C3-8環烷基″(或″C3-C8環烷基″)指總共具有3-8個碳原子的烷烴環(即，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，或環辛基)。術語″C3-7環烷基″，″C3-6環烷基″，″C5-7環烷基″等具有類似意義。
術語″滷原子″(或″滷代″)指氟原子，氯原子，溴原子和碘原子(或者稱作氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，和碘(I))。
術語″C1-6滷代烷基″(或者可以稱作″C1-C6滷代烷基″或″滷代C1-C6烷基″)指有一個或幾個滷代取代基的如上定義的C1至C6直鏈或支鏈烷基。術語″C1-4滷代烷基″具有類似意義。術語″C1-6滷代烷基″具有類似意義，除了滷代取代基限為氟。合適的滷代烷基包括(CH2)0-4CF3系列(即，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，3，3，3-三氟-正-丙基，等)。
除非另有說明，這裡使用的術語″碳環″(及其變化形式，例如″碳環的″或″碳環基″)指(i)C3至C8單環，飽和的或不飽和的環，或(ii)C7至C12雙環飽和的或不飽和環系。(ii)中的每一個環獨立於另一個環或者與另一個環稠合，並且每一個環是飽和的或不飽和的。碳環可以在任何碳原子上與分子的其餘部分連接，產生穩定的化合物。稠合的雙環碳環是一組碳環；即，術語″稠合雙環碳環″一般指C7至C10雙環環系，其中每個環是飽和的或不飽和的，並且環系中每個環共享兩個相鄰碳原子。其中一個環是飽和的並且另一個也是飽和的稠合雙環碳環是飽和雙環環系。其中一個環是苯而另一個是飽和的稠合雙環碳環是不飽和雙環環系。其中一個環是苯而另一個是不飽和的稠合雙環碳環是不飽和雙環環系。飽和碳環也稱作環烷基環，例如環丙基，環丁基等。除非另有說明，碳環是沒有被取代的或者被C1-6烷基，C1-6鏈烯基，C1-6炔烴基，芳基，滷原子，NH2或OH取代。一組稠合雙環不飽和碳環是那些雙環碳環，其中一個環是苯環而另一個環是飽和的或不飽和的，通過任何碳原子連接，產生穩定的化合物。這組化合物代表性例子包括下面的 術語″芳基″指芳香單環和多碳環環系，其中多環環系中的各碳環通過單鍵與另一個稠合或連接。合適的芳香基團包括苯基，萘基，和亞聯苯基。
術語″雜環″(及其變化形式，例如″雜環的″或″雜環基″)廣義上指(i)穩定的4-至8-元，飽和或不飽和單環，或(ii)穩定的7-至12-元雙環環系，其中(ii)中的每一個環獨立於其他一個或幾個環或者與其他一個或幾個環稠合，並且每一個環是飽和的或不飽和的，並且單環或雙環環系包含一個或幾個選自N，O和S的雜原子(例如，1-6個雜原子，或者1-4個雜原子)，其餘的是以碳原子平衡(單環一般包含至少一個碳原子，環系一般包含至少兩個碳原子)；並且其中一個或幾個氮和硫雜原子任選地被氧化，並且一個或幾個氮雜原子任選地季銨化。雜環可以在任何雜原子或碳原子處連接，前提是連接導致穩定結構的產生。當雜環上有取代基時，要明白取代基可以與環中的任何原子連接，不管是雜原子或碳原子，條件是得到穩定的化學結構。
如這裡使用的，術語″取代的C3-C10環烷基″，″取代的芳基″和″取代的雜環″意在包括除了與化合物的其他部分連接點之外包含1-3個取代基的環基。優選地，取代基選自包括但不限於下面的基團滷原子，C1-C20烷基，CF3，NH2，N(C1-C6烷基)2，NO2，氧代，CN，N3，-OH，-O(C1-C6烷基)，C3-C10環烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔烴基，(C0-C6烷基)S(O)0-2-，(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-，(C0-C6烷基)C(O)NH-，H2N-C(NH)-，-O(C1-C6烷基)CF3，(C0-C6烷基)C(O)-，(C0-C6烷基)OC(O)-，(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-，(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-，(C0-C6烷基)OC(O)NH-，芳基，芳烷基，雜芳基，雜環基烷基，滷代-芳基，滷代-芳烷基，滷代-雜環，滷代-雜環基烷基，氰基-芳基，氰基-芳烷基，氰基-雜環，和氰基-雜環基烷基。
飽和雜環形成一組雜環；即，術語″飽和雜環″一般指如上定義的雜環，其中整個環系統(單環-或多環)是飽和的。術語″飽和雜環″指由碳原子和一個或幾個選自N，O和S的雜原子構成的4-至8-元飽和單環或穩定的7-至12-元雙環環系。代表性例子包括哌啶基，哌嗪基，azepanyl，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，唑烷基，異唑烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，噻唑烷基，異噻唑烷基，和四氫呋喃基。
雜芳香化合物形成另一組雜環；即，術語″雜芳香化合物″(或「雜芳基」)一般指如上定義的雜環，其中整個環系統(單環-或多環)是芳香環系。術語″雜芳香環″一般指由碳原子和一個或幾個選自N，O和S的雜原子構成的5-或6-元單環芳環或7-至12-元雙環環系。雜芳香環的代表性例子包括吡啶基，吡咯基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，噻吩基(或苯硫基)，噻唑基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，唑基，異唑基，二唑基，噻唑基，異噻唑基，和噻二唑基。
雙環雜環的代表性例子包括苯並三唑基，吲哚基，異吲哚基，吲唑基，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，喹啉基，喹唑啉基，肉啉基，苯並二氫吡喃基，異苯並二氫吡喃基，四氫喹啉基，喹啉基，四氫異喹啉基，異喹啉基，2，3-二氫苯並呋喃基，2，3-二氫苯並-1，4-二烯基(即， 咪唑並(2，1-b)(1，3)噻唑，(即， 和苯並-1，3-二氧戊環基(即， 在上下文中， 或者稱作有與相鄰的兩個碳原子連接的亞甲基二氧取代基的苯基。
除非有相反的表述，″不飽和″環是部分或全部不飽和環。例如，″不飽和單環C6碳環″指環己烯，環己二烯，和苯。
除非有相反的表述，這裡引述的所有的範圍都包括在內。例如，描述為包含″1-4個雜原子″的雜環指包含1，2，3或4個雜原子的雜環。
當描述本發明的化合物的任何構成或任何結構式中變項出現一次以上時，其出現的每一次定義與其他每次出現的定義是獨立的。還有，只有這樣的組合得到穩定化合物時，取代基和/或變項的組合才是允許的。
術語″取代的″(例如，″任選地被一個或幾個取代基取代的芳基...″中的)包括化學上允許的指定取代基的一取代和多取代達到一取代和多取代的程度(包括同一個位置的多取代)。
具有吡啶基N-氧化物部分的本發明的化合物中，利用常規表示方式結構描述吡啶基-N-氧化物部分，例如 其具有相同的意義。
對於包含具有反覆關係的術語變項定義，例如，(CRiRj)r，其中r是2的整數，Ri是定義的變項，Rj是定義的變項，Ri的值在其存在的各種情況下可以是不同的，而Rj的值在其存在的各種情況下也可以是不同的。例如，如果Ri和Rj獨立地選自甲基，乙基，丙基和丁基，則(CRiRj)2可以是 藥學可接受鹽包括金屬(無機)鹽和有機鹽；Remington′sPhannaceutical Sciences，第17版，第1418頁(1985)列出了這些鹽。本領域技術人員公知，根據物理和化學穩定性，流動性，吸溼度和溶解度來選擇合適的鹽型。本領域技術人員明白，藥學可接受鹽包括但不限於，有機酸鹽，例如鹽酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，氫溴酸鹽，硝酸鹽，和有機酸鹽，例如蘋果酸鹽，馬來酸鹽，延胡索酸鹽，酒石酸鹽，琥珀酸鹽，檸檬酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，甲磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽或棕櫚酸鹽，唾液酸鹽和硬脂酸鹽。類似地，藥學可接受陽離子包括但不限於鈉，鉀，鈣，鋁，鋰和銨(特別是帶有伯胺的銨鹽)。因為上述原因，本發明優選的鹽包括鉀鹽，鈉鹽，鈣鹽和銨鹽。包括在本發明範圍內的還有式I的化合物的晶形，水合物和溶劑合物。
下面的方案中詳細描述了製備本發明化合物的方法，除非另有說明，其中全部變項如上定義其他合成方案對於本領域技術人員是顯而易見的。
方案1 方案2 R3是H，F或Cl
方案3 R3是H，F或Cl方案4 下面的實施例詳細描述式I的化合物的製備，但是這些實施例不認為是限制附加的權利要求書中提出的本發明。提供實施例只是為了有助於進一步理解本發明。使用的特定材料，物質和條件是為了進一步詳細說明本發明，而不是為了限制其合理的範圍。所有情況下，對於每種產物的質子NMR與所示結構吻合。
實施例1
5-(3-氟代苯基)-3-甲氧基-5，5a，6，7，8，9-六氫-11H-吡啶並[2，1-b]喹唑啉-11-酮步驟A4-氟-2-氯-苯甲酸(10克)和甲醇鈉(393毫升，4.37M甲醇溶液)混合，並且在75℃下加熱46小時。將反應冷卻至室溫並且用1N HCl酸化。用EtOAc萃取混合物(3x)。然後將合併的萃取液乾燥(MgSO4)並濃縮，得到8.5克4-甲氧基-2-氯-苯甲酸，為白色固體。
步驟B4-甲氧基-2-氯-苯甲酸(2.0克)，碳酸鉀(1.78克)，3-氟苯胺(6.7毫升)和Cu粉(100毫克)混合，並且在125℃下加熱1小時。將反應冷卻並且分配在飽和碳酸鈉水溶液和乙醚之間。水溶液用乙醚萃取一次，然後用飽和碳酸鈉水溶液洗滌合併的有機溶液(2x)。用濃HCl將合併的水溶液酸化至pH3.5並且用EtOAc萃取(4x)。將合併的有機溶液乾燥(MgSO4)並濃縮。急驟層析(0至10％MeOH的CH2Cl2溶液)得到一種固體，用CH2Cl2/己烷重結晶，得到1.9克2-(3-氟-苯氨基)-4-甲氧基苯甲酸。
步驟C將2-(3-氟-苯氨基)-4-甲氧基苯甲酸(600毫克)溶解於15毫升二氯乙烷並且用亞硫醯氯(0.369毫升)處理。反應在室溫下攪拌1小時，然後濃縮並且與苯共沸(2x)，得到645毫克的醯氯。將這種物質的214毫克溶解於6毫升二氯乙烷。加入戊內醯胺溶液(0.73毫升二氯乙烷中76毫克)，並且反應在80℃下加熱過夜。混合物用甲醇稀釋並濃縮，然後重新溶解於甲醇並且冷卻至0℃。分批加入氫硼化鈉(152毫克)，並且在室溫下將反應攪拌2.5小時。混合物分配在EtOAc和碳酸氫鹽(bicarb)之間，有機溶液用鹽水洗滌一次。合併的含水洗出液用EtOAc萃取一次。然後將合併的有機萃取液乾燥(MgSO4)並濃縮。反相HPLC後通過製備TLC(50％EtOAc己烷溶液)得到標題化合物。HRMS(ES)實測值327.1511；計算值327.1503實施例2 (5，6-順)-5-(3-氟代苯基)-3-甲氧基-11-氧代-5，6，7，8，9，11-六氫-5aH-吡啶並[2，1-b]喹唑啉-6-羧酸根據對於5-(3-氟代苯基)-3-甲氧基-5，5a，6，7，8，9-六氫-11H-吡啶並[2，1-b]喹唑啉-11-酮的方法，使用2-氧哌啶-3-羧酸乙酯代替己內醯胺，獲得標題化合物。
HRMS(ES)實測值399.1711；計算值399.1715實施例3 (5，6-順)-11-氧代-5-苯基-5，6，7，8，9，11-六氫-5aH-吡啶並[2，1-b]喹唑啉-6-羧酸乙酯根據對於5-(3-氟代苯基)-3-甲氧基-5，5a，6，7，8，9-六氫-11H-吡啶並[2，1-b]喹唑啉-11-酮的方法(步驟C)，使用N-苯基鄰氨基苯甲酸代替2-(3-氟-苯氨基)-4-甲氧基苯甲酸，並且使用2-氧哌啶-3-羧酸乙酯代替己內醯胺，獲得標題化合物。
HRMS(ES)實測值351.1715；計算值351.17031H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝8Hz，1H)；7.49(t，J＝8Hz，2H)；7.43(d，J＝8Hz，2H)；7.36(t，J＝7Hz，1H)；7.12(t，J＝8Hz，IH)；6.77(t，J＝7Hz，1H)；6.35(d，J＝8Hz，1H)；5.26(d，J＝4Hz，1H)；4.98(m，1H)；3.74(m，1H)；3.61(m，1H)；2.89(br s，1H)；2.69(dt，J＝13，3Hz，1H)；2.31(m，1H)；2.16(br d，J＝12Hz，1H)；1.73(m，1H)；1.48(brd，J＝12Hz，1H)；0.98(t，J＝7Hz，3H)實施例4 7-甲氧基-2，3-二甲基-l-苯基-2，3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮步驟A根據對於2-(3-氟-苯氨基)-4-甲氧基苯甲酸的方法，使用苯胺代替3-氟苯胺，獲得2-苯氨基-4-甲氧基苯甲酸。
步驟B在4毫升DMF中混合2-苯氨基-4-甲氧基苯甲酸(220毫克)，甲胺鹽酸鹽(100毫克)，三乙胺(0.31毫升)，EDC(260毫克)，和HOBt(210毫克)，並且在室溫下攪拌過夜。反應用EtOAc稀釋並且用10％檸檬酸(1x)，水，和10％碳酸氫鈉洗滌，然後乾燥(Na2SO4)濃縮，得到0.23克2-苯氨基-4-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺。
步驟C向2-苯氨基-4-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(100毫克)的2毫升二氯乙胺溶液加入乙醯氯(0.085毫升)，並且將反應加熱回流2小時。反應分配在EtOAc和碳酸氫鹽之間。部分濃縮有機溶液並且用二乙醚稀釋。過濾分離134毫克沉澱的白色固體。100毫克這種物質溶解於1毫升甲醇，加入氫硼化鈉(13毫克)。經2小時加入13毫克部分氫硼化鈉兩次以上，反應在室溫下攪拌過夜。反應分配在EtOAc和碳酸氫鹽之間，將有機溶液乾燥(Na2SO4)濃縮，得到標題化合物。計算值283；實測值283(FAB)實施例5 6-甲氧基-4-苯基-2，3，3a，4-四氫吡咯並[2，1-b]喹唑啉-9(lH)-酮步驟A根據對於7-甲氧基-2，3-二甲基-l-苯基-2，3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮的方法(步驟B)，使用氯化銨代替甲基胺鹽酸鹽，得到2-苯氨基-4-甲氧基苯甲醯胺。
步驟B向2-苯氨基-4-甲氧基苯甲醯胺(150毫克)的2毫升二氯乙烷溶液中加入4-溴丁醯氯(0.220毫升)，將反應加熱回流3小時。反應部分濃縮並且用二乙醚稀釋。過濾分離185毫克沉澱的白色固體。150毫克這種物質分配在CHCl3和碳酸氫鹽之間。分離有機層並且在室溫下攪拌過夜。將反應濃縮並且通過二氧化矽塞洗脫，使用EtOAc∶MeOH∶三乙胺95∶5∶1。將這樣得到的材料溶解於乙醇並且用氫硼化鈉處理(75毫克)。反應在室溫下攪拌過夜。反應分配在EtOAc和碳酸氫鹽之間，將有機溶液乾燥(Na2SO4)濃縮，急驟層析(50％EtOAc己烷溶液)得到標題化合物。計算值295；實測值295(FAB)實施例6
3-甲氧基-5-苯基-5，5a，6，7，8，9-六氫-11H-吡啶並[2，1-b]喹唑啉-11-酮根據對於6-甲氧基-4-苯基-2，3，3a，4-四氫吡咯並[2，1-b]喹唑啉-9(lH)-酮的方法，使用5-溴戊醯氯代替4-溴丁醯氯，得到標題化合物。[M+H+]計算值309；實測值309(FAB)實施例7 3-甲氧基-5-苯基-5a，6，7，8，9，10-六氫吖庚因[2，1-b]喹唑啉-12(5H)-酮根據對於6-甲氧基-4-苯基-2，3，3a，4-四氫吡咯並[2，1-b]喹唑啉-9(lH)-酮的方法，使用6-溴己醯氯代替4-溴丁醯氯，410毫克中間體推測是2-(4-溴丁醯基)-7-甲氧基-1-苯基-2，3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮。將200毫克這種材料溶解於2毫升DMF並且用碳酸銫(450毫克)處理。反應在室溫下攪拌72小時，然後分配在EtOAc和水之間。將有機溶液乾燥(Na2SO4)並濃縮。急驟層析(50％EtOAc己烷溶液)得到標題化合物。[M]+計算值322；實測值322(EI)實施例8
7-甲氧基-2-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹唑啉-1-翁氯向2-苯氨基-4-甲氧基苯甲醯胺(50毫克)的4毫升乙醇溶液加入乙醯基丙酮(0.050毫升)和一滴濃HCl。反應加熱回流3小時。另外加入乙醯基丙酮(0.025毫升)，反應加熱回流4小時。冷卻之後，反應用乙醚稀釋，並且過濾分離得到的沉澱物，得到標題化合物。[M+H+]計算值267；實測值267(FAB)實施例9 2-叔丁基-7-甲氧基-1-苯基喹唑啉-4(1H)-酮向2-苯氨基-4-甲氧基苯甲醯胺(150毫克)的5毫升二氯乙烷溶液加入新戊醯氮(0.229毫升)，反應加熱回流7小時。將反應冷卻並部分濃縮，然後用乙醚稀釋，過濾分離得到的沉澱物，得到180毫克固體產物。將這種材料溶解於CH2Cl2並且用10％碳酸鈉洗滌。將有機溶液乾燥(Na2SO4)並濃縮得到標題化合物。計算值309；實測值309(FAB)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.30(d，J＝10Hz，1H)；7.66-7.58(m，3H)；7.42-7.34(m，2H)；6.96(dd，J＝10,2Hz，1H)；5.77(d，J＝2Hz，1H)；3.64(s，3H)；1.23(s，9H)
實施例10 2-環己基-7-甲氧基-1-苯基喹唑啉-4(1H)-酮根據對於2-叔丁基-7-甲氧基-1-苯基喹唑啉-4(1H)-酮的方法，使用環己烷羰基氯代替新戊醯氯，得到標題化合物。計算值335；實測值335(FAB)實施例11 3-環丙基-7-甲氧基-1-苯基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮 步驟A4-甲氯基-2-{[(三氯甲基)磺醯基]氧}苯甲酸甲酯0℃下，向2-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(5克，27毫摩爾)和Hunig′s鹼(7.2毫升，41毫摩爾)在DCM(50毫升)中的混合物加入Triflic酸酐(6毫升，36毫摩爾)。讓反應混合物逐漸溫熱至室溫。將其倒入冰中並且用乙醚萃取。乙醚萃取液用NaHCO3水溶液洗滌並乾燥(Na2SO4)。濃縮，急驟層析(9∶1己烷/乙酸乙酯)得到triflate，為棕色油狀物(8.9克，超重)。
步驟B2-苯氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯100℃下，在密封的試管中，將起始物triflate(5克，16毫摩爾)，苯胺(2.9毫升，32毫摩爾)，Pd(OAc)2(180毫克，0.8毫摩爾)，BINAP(750毫克，1.2毫摩爾)和Cs2CO3(7.3克，22毫摩爾)在二烷(100毫升)中的混合物加熱3小時。過濾除去固體後用二氯甲烷和甲醇充分洗滌。將濾液濃縮，吸附到矽膠上，並且通過急驟層析純化，得到苯氨基酯，為淺黃色油狀物(4.05克)。
步驟C2-苯氨基-4-甲氧基苯甲酸將起始酯(0.5克，1.9毫摩爾)溶解於THF(3毫升)和MeOH(3毫升)。加入1N NaOH(4毫升)，並且將得到的混合物在60℃下加熱4小時。將反應混合物冷卻至室溫並且旋轉蒸出MeOH和THF。殘餘物用水稀釋並且用二氯甲烷萃取。然後用10％KHSO4將水相酸化，並且將產物萃取到二氯甲烷中。乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到白色固體酸(379毫克，89％)。
步驟D2-苯氨基-N-環丙基-4-甲氧基苯甲醯胺室溫下，向DMF(1毫升)中起始酸(105毫克，0.43毫摩爾)，EDC.HCl(99毫克，0.52毫摩爾)，HOAt(71毫克，0.52毫摩爾)，和環丙基胺(0.06毫升，0.86毫摩爾)的混合物加入NMM(218毫克，2.2毫摩爾)。非常慢地轉化為醯胺，過夜(～40％)。通過反相高效色譜直接純化反應混合物。只是部分地從起始酸分離。將富集產物的級分合併並汽提。殘餘物用10％Na2CO3稀釋並且用二氯甲烷萃取。乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到20毫克純醯胺，為油狀物。
步驟E3-環丙基-7-甲氧基-1-苯基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮將上步得到的醯胺溶解於二烷(2毫升)並且用過量NaH處理。加入光氣(在甲苯中過量)，並且將反應混合物加熱至80℃，直到LC顯示只存在產物。然後將反應混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO3稀釋並且用乙醚然後用DCM萃取。然後將合併的萃取液乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到產物，為黃色固體。用乙醚研磨，得到白色固體。MS(M+1)＝309.2利用上述方法對本發明的代表化合物進行評價，發現在Kv1.5分析中具有活性，從而證明和證實本發明的化合物作為Kv1.5抑制劑和抗心律失常藥的用途。這種類型的化合物表現出向著速度-依賴性，阻斷表面的K+流向更大程度或者優先以更快的去極化速度或心速。這樣一種化合物在如下所述的電生理學研究中被鑑定。例如，以1Hz和3Hz頻率釋放的去極化訓練期間，如果在3Hz的10秒訓練期間觀察到的阻斷的量大於1Hz下觀察到的，則阻斷是″速率-依賴性的″。Kv1.5阻斷劑還可以展示用途-依賴性，期間表面的K+流的阻斷隨著使用或者在心肌細胞反覆去極化作用期間而增加。阻斷的使用依賴性發生至更大程度，訓練中每一次連續極化作用或脈搏或去極化作用的後果都以給定的速度或頻率。例如，在以1Hz頻率的10次去極化作用訓練期間，如果阻斷的量第十次脈衝大於訓練第一次脈衝，則阻斷是″使用-依賴性″的。Kv1.5阻斷劑可以即表現出使用-依賴性也表現出速率-依賴性。Kv1.5阻斷劑還可以通過天然Ikur電生理學研究來鑑定，使用心肌細胞或其他來自各種物種的組織，包括但不限於，人，大鼠，小鼠，狗，猴，雪貂，兔子，豚鼠，或山羊。在天然組織中，Kv1.5可以以同源-寡聚物存在，或者作為與其他Kv家族成員的異源-寡聚物存在，或者可以在與β亞基的複合體中存在。本發明的化合物可以阻斷Kv1.5同源-寡聚物或異源-寡聚物或與β亞基的複合體中的Kv1.5。
Kv1.5分析高通量Kv1.5平面膜片鉗分析是一項系統初級篩選。它證實活性並且提供特異性影響Kv1.5鉀通道的藥物的藥效的功能量度。Kiss等(Assay and Drug Dev.Tech.，1(1-2)127-135，2003)和Schroeder等(J.of Biomol.Screen.，8(1)；50-64，2003)描述了這種儀器對Kv1.5以及其他電壓閘控離子通道的應用。
在補充有10％FBS，100U/毫升青黴素，100微克/毫升鏈黴素，1000微克/毫升G-418硫酸鹽的Ham′s F12培養基中培養從人心臟克隆的穩定表達人Kv1.5鉀通道α亞基的中國倉鼠卵巢細胞(CHO)，達到90-100％會合。通過用Versene處理，細胞繼代培養，然後懸浮於磷酸鹽-緩衝鹽水(PBS)並離心。將細胞沉澱物重新懸浮於PBS，並且將得到的懸浮液放置在IonWorksTMHT儀器的細胞池中。
用含有下面成分(mM)的細胞內溶液進行電生理學記錄K-葡萄糖酸鹽100，KC140，MgCl23.2，EGTA 3，N-2-羥基乙基哌嗪-N1-2-乙磺酸(HEPES)5，調節至pH7.3。將兩性黴素(Sigma)製備成30毫克/毫升貯備液，並且用內部緩衝液稀釋成0.1毫克/毫升的最終工作濃度。外部緩衝液是Dulbecco′s PBS(Invitrogen)並且含有(mM)CaCl20.90，KCl2.67，KPO41.47，MgCl20.50，NaCl138，NaPO48.10並且具有pH7.4。所有的化合物在DMSO中製備成10mM貯備液。化合物稀釋至外緩衝液中，然後在實驗期間從藥盤轉移到膜片盤(最終DMSO濃度＜0.66％體積)。
室溫下記錄Kv1.5離子流。放大膜電流(RMS～10pA)並且在10kHz取樣。通過在試驗脈衝之前施加160ms超極化(10mV)，脈衝前200ms，測量漏失的電導，在所有的實驗中進行漏失減法。膜片鉗刺激方案如下1.膜片盤孔加載3.5微升外緩衝液。
2.通過施加10mV來測定平面微量吸管孔電阻(Rp)，每個孔有160ms電勢差(Hole test)。
3.用吸移管將細胞移至膜片盤並且形成高電阻密封，每個膜片盤孔底部有1-2微米孔。進行密封試驗檢查，測定膜片盤孔中有多少形成密封。
4.為了使進入細胞的電荷量增加，含有兩性黴素的胞內溶液在膜片盤底部循環4分鐘。
5.對膜片盤上的每個孔施加加入化合物之前的試驗脈衝。方案用固定膜的夾子對細胞施加電壓15秒，電勢-80mV。接著施加5Hz刺激訓練(27×150ms去極化作用至+40mV)。膜電勢變成+40mV，喚起向外(正)離子流。
6.對膜片盤各個孔加入化合物。讓化合物溫育5分鐘。
7.進行加入化合物後試驗脈衝方案。方案用固定膜的夾子對細胞施加電壓15秒，電勢-80mV。接著施加5Hz刺激訓練(27×150ms去極化作用至+40mV)。
離線進行數據分析。利用加藥之前和加藥之後之間的配對比較來測定各種化合物的抑制作用。以27th去極化作用至+40mV(5Hz訓練)期間峰值對照流的抑制百分比％對拮抗劑濃度的函數做圖。通過對濃度響應數據套用Hill等式來測定將電流抑制50％需要的藥物的濃度(IC50)控制百分比％＝100X(1+([藥物]/IC50)p)-1對於每一個小池獲得四個算術量度1)封閉電阻
2)基準量度(第一次達+40mV的去極化作用之前-70mV的平均電流是5至45ms)3)電流升高量度(第一次去極化至+40mV期間加化合物之前的平均電流振幅減去第27th去極化作用至+40mV期間的平均電流振幅)4)峰電流(5Hz訓練期間第27th去極化作用至+40mV期間的最大電流振幅)。
加化合物之前和加化合物之後獲得所有的量度，如果是下面的情況，進一步分析中去除小池1)密封電阻＜50MΩ2)加化合物之前的基礎量度＞±100pA3)電流升高量度＞-0.2nA4)讀數之前峰量度＜400pA。
在上述高通量Kv1.5平面膜片鉗分析中，上面列出的化合物在33μM或更小濃度下提供≥20％抑制作用。
原子吸收光譜方案根據使用火焰原子吸收光譜法(FAAS)通過Rb+流量測量的，這項分析鑑定特異性阻斷CHO細胞中異源表達的人Kv1.5K+通道的物質。Terstappen等，Anal.Biochem.，272149-155，1999改進了用於測定離子通道活性的FAAS的應用。
表達人Kv1.5的CHO細胞如上所述進行培養，然後用胰蛋白酶-EDTA收集並且用培養基清洗。
1.在96-孔細胞培養板(分析板)中每孔接種40,000個細胞並且讓細胞在37℃下生長48小時。
2.去除培養基並且加入200微升Rb加載緩衝液(Aurora Biomed，Vancouver，BC)，在37℃下5％CO2培養3小時。
3.用200微升Hank平衡鹽溶液(HBSS)將細胞洗滌5次，接著加入100微升含有試驗化合物的HBSS或0.5％DMSO。
4.10分鐘之後，加入100微升含有140mM KCl的HEPES-緩衝鹽水，並且在溫和搖動下在RT下溫育培養板5分鐘。
5.然後立刻將150微升上清液轉移給新鮮的96孔板並且抽吸剩餘的上清液。
6.向分析板加120微升細胞溶解緩衝液(Aurora Biomed，Vancouver，BC)，分析之前搖動10分鐘。
7.使用ICR-8000自動AAS儀(Aurora Biomed，Vancouver，BC)對上清液(SUP)和溶解產物(LYS)測定Rb含量。
％FLUX＝100％*(SUP/(LYS+SUP))。％INH＝100％*(1-(A-B)/(C-B))，其中A是試驗化合物存在下的％FLUX，B是10mM(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)-N，N-二甲基甲銨氯存在下的％FLUX，C是0.25％DMSO存在下的％FLUX。
在上述AAS測定中，上面列出的化合物在25μM或更小濃度下提供≥25％抑制作用。
施用本發明化合物，通過影響活性成分化合物與溫血動物體中的作用部位接觸的任何方法，用於治療或預防根據本發明的苦惱，疾病和病痛。例如，給藥可以是口服，局部，包括經眼，眼部，口腔，鼻內，吸入，陰道內，直腸，腦池內和腸胃外。術語″腸胃外″在這裡用來指包括皮下，靜脈內，肌內，動脈內注射或灌注，胸骨內和腹膜內給藥方式。
所述化合物能通過對於與藥物聯合使用可行的任何常規方法給藥，或者作為單獨的治療藥物或者是治療藥物的混合物。它們可以單獨使用，但是一般與根據選擇的給藥途徑和標準藥學實踐為基礎的藥物載體給藥。
為了公開的目的，溫血動物是具有體內平衡機理的動物界的一員，包括哺乳動物和鳥類。
給藥劑量取決於接受者的年齡，健康和體重，疾病的程度，並行治療的類型，還有，治療的頻率以及期望的效果性質。通常，活性化合物的日劑量是每天大約1-500毫克。通常情況下，每天一次或幾次給與10至100毫克對於獲得期望的結果是有效的。這些劑量是治療和預防上述折磨、疾病和病痛的有效量，所述病痛例如，心臟心律不齊，例如心房纖維性顫動，心房撲動，心房心律不齊，和室上心搏過速，血栓栓塞進程，例如中風和充血性心臟衰竭，和免疫抑制。
活性成分可以以固體劑量形式給藥，例如膠囊，片劑，錠劑，糖衣丸，顆粒劑和粉末劑，或者以液體劑量形式給藥，例如酏劑，糖漿，乳劑，分散劑，和混懸劑。活性成分還可以以滅菌液體劑量形式腸胃外給藥，例如分散體，混懸劑或溶液。還能用來給與活性成分的其他劑型有用於局部給藥的軟膏，乳膏，滴劑，透皮貼或粉末劑，用於眼部給藥的眼液或懸浮液，即滴眼液，用於吸入或鼻內給藥的氣霧噴霧劑或粉末劑組合物，或者用於直腸或陰道內給藥的乳膏，軟膏，噴霧劑或栓劑。
明膠膠囊含有活性成分和粉末載體，例如乳糖，澱粉，纖維素衍生物，硬脂酸鎂，硬脂酸等等。類似的稀釋劑能被用來製備壓制的片劑。片劑和膠囊能被製備成持續釋放產物，在數小時內連續釋放藥物。壓制的片劑可以是糖包衣的或膜包衣的，來掩蔽所有不期望的味道並且保護片劑隔離大氣，或者腸衣包衣，用於在胃腸道中選擇性崩解。
用於口服的液體劑型可以含有著色劑和矯味劑來增加患者的接受程度。
一般情況下，水，合適的油，鹽水，右旋糖(葡萄糖)水溶液，和相關的糖溶液和乙二醇，例如丙二醇或聚乙二醇是合適的用於腸胃外用溶液的載體。用於腸胃外給藥的溶液優選含有活性成分的水溶性鹽，合適的穩定劑，如果需要，緩衝物質。抗氧化劑，例如亞硫酸氫鈉，亞硫酸鈉，或抗壞血酸，單獨的或混合的，是合適的穩定劑。還使用檸檬酸及其鹽和EDTA鈉。另外，腸胃外用溶液可以含有防腐劑，例如苄烷銨氯，對羥基苯甲酸甲酯或丙酯，和三氯叔丁醇。
Remington′s Pharmaceutical Sciences，A.Osol中描述了合適的藥學載體，這是本領域一部標準參考文獻。
對於吸入給藥，本發明的化合物可以以從加壓包或噴霧器施用的氣霧劑噴霧器形式方便地送遞。化合物還可以以可以配製的粉末劑和可以藉助吹入法粉末吸入器裝置吸入的粉末組合物送遞。用於吸入法的優選送遞系統是計量吸入(MDI)氣霧劑，其可以在合適的拋射劑例如碳氟化合物或烴中配製成式I的化合物的懸浮液或溶液。
對於眼部給藥，可以在合適的眼用賦形劑中用式I的化合物的合適重量百分比溶液或懸浮液配製眼用製劑，這樣化合物保持接觸眼表面足夠時間，讓化合物滲透眼的角膜和內部區。
施用本發明化合物的有用藥物劑型包括但不限於，硬和軟明膠膠囊，片劑，腸胃外可注射劑，和口服混懸劑。
通過用100毫克粉末化活性成分，150毫克乳糖，50毫克纖維素，和6毫克硬脂酸鎂填充每個標準兩段硬明膠膠囊製備大量單位膠囊。
製備活性成分在可消化油，例如豆油，棉籽油或橄欖油中的混合物，並且利用可靠漉泵注射到明膠中形成含有100毫克活性成分的軟明膠膠囊。將膠囊衝洗並乾燥。
通過常規程序製備大量片劑，使得單位劑量含有100毫克活性成分，0.2毫克膠態二氧化矽，5毫克硬脂酸鎂，275毫克微晶纖維素，11毫克澱粉和98.8毫克乳糖。可以使用合適的包衣來提高美味或延遲吸收。
通過將1.5％重量比的活性成分在10％體積比的丙二醇中攪拌來製備適合注射給藥的腸胃外組合物。用注射用滅菌水使溶液達到一定體積。
製備口服給藥的水混懸液，使得每5毫升含有100毫克研細的活性成分，100毫克羧甲基纖維素鈉，5毫克苯甲酸鈉，1.0克山梨醇溶液，U.S.P.，和0.025毫升香草醛。
當分步施用或者與另一種治療藥物聯合施用本發明化合物時，一般能使用相同的劑型。當物理組合施用藥物時，應該根據組合藥物的匹配性來選擇給藥途徑。因此，術語共同給藥理解是包括同時或依次或交替給與兩種藥物，以兩種活性成分的固定劑量聯合。
本發明的化合物可以作為單獨的活性成分或者與第二種活性成分聯合給藥，所述第二種活性成分包括具有Kv1.5阻斷活性的其他抗心律失常藥，例如奎尼丁，普羅帕酮，氨巴利特，胺碘酮，氟卡尼，甲磺胺心定，溴苯乙胺，多非利特，阿莫蘭特，苄普地爾，氯苯庚銨，具有Kv1.5阻斷活性的其他化合物，例如克黴唑，酮康唑，布比卡因，紅黴素，異搏停，心痛定，扎替雷定，雙吲哚基馬來醯亞胺，或者其他心血管藥，例如但不限於，ACE抑制劑，例如貝那普利，卡託普利，依那普利，福辛普利，賴諾普裡，莫西普利，培哚普利erbumine，奎那普利，雷米普利，和群多普裡，血管緊張素II拮抗劑，例如坎得沙坦，依普沙坦，依貝沙坦，氯沙坦，olmesartan，替米沙坦，和纈沙坦，心葡萄糖苷，例如地高辛，L-型鈣通道阻斷劑，T-型鈣通道阻斷劑，選擇性和非選擇性β阻斷劑，免疫抑制化合物，內皮素拮抗劑，凝血酶抑制劑，阿司匹林，除了阿司匹林的非選擇性NSAIDs，例如萘普生，華法令，因子Xa抑制劑，低分子量肝素，沒有分級分離的肝素，氯吡格雷，噻氯匹定，IIb/IIIa受體拮抗劑，例如替羅非班，5HT受體拮抗劑，氧基哌吲哚受體拮抗劑，血栓烷受體拮抗劑，TAFI抑制劑和P2T受體拮抗劑。本發明的化合物還可以作為單獨的活性成分給藥或者與起搏器或去纖顫器裝置聯合使用。
權利要求
1.下面結構的化合物 或者其藥學可接受鹽，其中，z是單鍵或雙鍵A是a)芳環，其中所有穩定的芳基成環原子獨立地是不被取代的或者被下面的取代1)滷原子，2)NO2，3)CN，4)CR46＝C(R47R48)2，5)C＝CR46，6)(CRiRj)rOR46，7)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)rC(O)R46，9)(CRiRj)rC(O)OR46，10)(CRiRi)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CRiRj)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)0-2R61，16)(CRiRj)rN(R46)R61，17)(CRiRi)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧代，或者b)選自下面的雜芳基環有1，2，3或4個選自N，O或S的雜原子成環原子的5-元不飽和單環，有1，2，3或4個選自N，O或S的雜原子成環原子的6-元不飽和單環，有1，2，3或4個選自N，O或S的雜原子成環原子的9-或10-元不飽和雙環；其中所有穩定S雜芳基成環原子是沒有被取代的或者被氧代一取代或二取代，並且所有穩定C或N雜芳基成環原子獨立地是沒有被取代的或者被下面取代1)滷原子，2)NO2，3)CN，4)CR46＝C(R47R48)2，5)C＝CR46，6)(CRiRj)rOR46，7)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)rC(O)R46，9)(CRiRj)rC(O)OR46，10)(CRiRi)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CRiRj)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)0-2R61，16)(CRiRj)rN(R46)R61，17)(CRiRi)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧代；R2，R8，R9和R10獨立地選自1)氫原子，2)滷原子，3)NO2，4)CN，5)CR43＝C(R44R45)，6)C≡CR43，7)(CReRf)pOR43，8)(CReRf)pN(R43R44)，9)(CReRf)pC(O)R43，10)(CReRf)pC(O)OR43，11)(CReRf)pR43，12)(CReRf)pS(O)0-2R60，13)(CReRf)pS(O)0-2N(R43R44)，14)OS(O)0-2R60，15)N(R43)C(O)R44，16)N(R43)S(O)0-2R60，17)(CReRf)pN(R43)R60，18)(CReRf)pN(R43)R60OR44，19)(CReRf)pN(R43)(CRgRh)qC(O)N(R44R45)，20)N(R43)(CReRf)pR60，21)N(R43)(CReRf)pN(R44R45)，和22)(CReRf)pC(O)N(R43R44)，或者R2和R8獨立地如上定義，R9和R10與它們連接的原子一起形成下面的環 其中Rm是C1-6烷基；R1選自1)氫原子，2)(CRaRb)nR403)(CRaRb)nOR40，4)(CRaRb)nN(R40R41)，5)(CRaRb)nN(R40)C(O)OR41，6)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49，7)C3-8環烷基，8)(CRaRb)nC(O)OR40，9)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)1-3R41，10)(CRaRb)nS(O)0-2R6，11)(CRaRb)nS(O)0-2N(R40R41)，12)(CRaRb)nN(R40)R6OR41，13)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)0-6(C(O)N(R41R42)；或者當z是雙鍵時R1不存在；R5選自1)C1-6烷基，2)＝O3)芳基4)C3-10環烷基5)C1-6烯烴基-C(O)R11，6)C1-6烯烴基-C(O)R137)C(O)R11，8)C(O)R13，9)C(O)OR11，10)C(O)OR13，11)C(O)N(R11R11)，12)C(O)N(R13R13)，13)C(O)N(R11R13)14)CN，15)NHC(O)R11，16)NHC(O)CF3，和17)NHC(O)C2-6烷基，或者R1和R5，與它們連接的原子一起形成 其中t是0，1，2，或3，並且Rn選自氫原子，-ORp，NRpRq，C(O)NRpRq，或C(O)ORp，其中Rp和Rq獨立地選自C1-6烷基和芳基；R11選自1)芳基，和2)有1，2，3或4個選自N，O或S的雜原子成環原子的4-6元不飽和或飽和單環構成的未被取代的或取代的雜環，和有1，2，3或4個選自N，O或S的雜原子成環原子的9-或10-元不飽和或飽和雙環R13選自1)C1-6烷基，2)C1-6烷氧基，3)C1-6鏈烯基，4)C1-6炔烴基，和5)CF3；Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri，Rj，Rk，和Rl獨立地選自1)氫原子，2)C1-C6烷基，3)滷原子，4)芳基，5)R80，6)C3-C10環烷基，和7)OR4，所述烷基，芳基，和環烷基是未被取代的，被R7一取代，被R7和R15二取代，被R7，R15和R16三取代，或被R7，R15，R16和R17四取代；R4，R40，R41，R42，R43，R44，R45，R46，R47，R48，R49，R51，和R52獨立地選自1)氫原子，2)C1-C6烷基，3)C3-C10環烷基，4)芳基，5)R81，6)CF3，7)C2-C6鏈烯基，和8)C2-C6炔烴基，所述烷基，芳基，和環烷基是未被取代的，被R18一取代，被R18和R19二取代，被R18，R19和R20三取代，或被R18，R19，R20和R21四取代；R6，R60，R61，和R63獨立地選自1)C1-C6烷基，2)芳基，3)R83，和4)C3-C10環烷基；所述烷基，芳基，和環烷基是未被取代的，被R26一取代，被R26和R27二取代，被R26，R27和R28三取代，或被R26，R27，R28和R29四取代；R7，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R26，R27，R28，和R29獨立地選自1)C1-C6烷基，2)滷原子，3)OR51，4)CF3，5)芳基，6)C3-C10環烷基，7)R84，8)S(O)0-2N(R51R52)，9)C(O)OR51，10)C(O)R51，11)CN，12)C(O)N(R51R52)，13)N(R51)C(O)R52，14)S(O)0-2R63，15)NO2，和16)N(R51R52)；R80，R81，R83和R84獨立地選自由有1，2，3或4個選自N，O和S的雜原子成環原子的4-6元不飽和或飽和的單環構成的未被取代的或取代的雜環，和有1，2，3或4個選自N，O和S的雜原子成環原子的9-或10-元不飽和或飽和的雙環；並且n，p，q，r，和s獨立地是0，1，2，3，4，5或6；前提是當R9是氫時，則A如上所述被取代。
2.權利要求1的化合物，或者其藥學可接受鹽，其中A是選自權利要求1定義的未被取代或取代的苯基的芳基環，或者如權利要求1定義的未被取代或取代的雜芳基環，選自吡啶，嘧啶，吡嗪，噠嗪，吲哚，吡咯並吡啶，苯並咪唑，苯並唑，苯並噻唑，和苯並二唑；R2，R8，R9和R10獨立地選自1)氫原子，2)滷原子，3)OR43，和4)(CReRf)pR43，或者R2和R8獨立地如上定義，而R9和R10，與它們連接的原子一起形成環 其中Rm是C1-6烷基；和R1選自1)氫原子，2)(CRaRb)1-2R403)(CRaRb)1-2OR40，4)(CRaRb)1-2N(R40R41)，5)(CRaRb)1-2N(R40)C(O)OR41，6)(CRaRb)1-2N(R40)(CRcRd)2N(R41)(C(O)R49，7)(CRaRb)1-2C(O)OR40，8)(CRaRb)1-2N(R40)(CRcRd)1-3R41，和9)環丙基；並且或者R1和R5與它們連接的原子一起，形成 其中t是0，1，2，或3，並且Rn選自氫原子，-ORp，NRpRq，C(O)NRpRq，或C(O)ORp，其中Rp和Rq獨立地選自C1-6烷基和芳基。
3.權利要求2的化合物，或者其藥學可接受鹽，其中R2，R8，R9和R10獨立地選自氫原子和-OR43。
4.權利要求3的化合物，或者其藥學可接受鹽，其中A選自苯基，氟代苯基和氯苯基。
5.權利要求4的化合物，或者其藥學可接受鹽，其中R1選自C1-6烷基和C3-10環烷基，或者當z是雙鍵時R1不存在；R5選自C1-6烷基，＝O，芳基，和C3-10環烷基；或者R1和R5與它們連接的原子一起形成
6.權利要求5的化合物，或者其藥學可接受鹽，選自5-(3-氟代苯基)-3-甲氧基-5，5a，6，7，8，9-六氫-11H-吡啶並[2，1-b]喹唑啉-11-酮，(5，6-順)-5-(3-氟代苯基)-3-甲氧基-11-氧代-5，6，7，8，9，11-六氫-5aH-吡啶並[2，1-b]喹唑啉-6-羧酸，(5，6-順)-11-氧代-5-苯基-5，6，7，8，9，11-六氫-5aH-吡啶並[2，1-b]喹唑啉-6-羧酸乙酯，7-甲氧基-2，3-二甲基-1-苯基-2，3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮，6-甲氧基-4-苯基-2，3，3a，4-四氫吡咯並[2，1-b]喹唑啉-9(1H)-酮，3-甲氧基-5-苯基-5，5a，6，7，8，9-六氫-11H-吡啶並[2，1-b]喹唑啉-11-酮，3-甲氧基-5-苯基-5a，6，7，8，9，10-六氫吖庚因[2，1-b]喹唑啉-12(5H)-酮，7-甲氧基-2-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹唑啉-1-翁氯，2-叔丁基-7-甲氧基-1-苯基喹唑啉-4(1H)-酮，2-環己基-7-甲氧基-1-苯基喹唑啉-4(1H)-酮，和3-環丙基-7-甲氧基-1-苯基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮。
7.一種對哺乳動物治療疾病的方法，所述治療通過Kv1.5抑制作用而完成或促進，包括施用有效抑制Kv1.5量的權利要求1的化合物。
8.權利要求7的方法，其中所述病症是心臟心律不齊。
9.權利要求8的方法，其中所述心臟心律不齊是心房纖維性顫動。
10.權利要求8的方法，其中所述心臟心律不齊選自心房撲動，心房心律不齊，和室上性心動過速。
11.一種對哺乳動物預防疾病的方法，所述預防通過Kv1.5抑制作用而完成或促進，包括施用有效抑制Kv1.5量的權利要求1的化合物。
12.權利要求11的方法，其中所述病症是心臟心律不齊。
13.權利要求12的方法，其中所述心臟心律不齊是心房纖維性顫動。
14.權利要求12的方法，其中所述心臟心律不齊選自心房撲動，心房心律不齊，和室上性心動過速。
15.權利要求11的方法，其中所述病症是血栓栓塞作用。
16.權利要求15的方法，其中所述血栓栓塞作用是中風。
17.權利要求11的方法，其中所述病症是充血性心臟衰竭。
18.含有藥學可接受載體和權利要求1的化合物或者其藥學可接受晶形或水合物的藥物製劑。
19.將權利要求1的化合物和藥學可接受載體混合製備的藥物組合物。
20.一種治療心臟心律不齊的方法，包括與選自下面的化合物類中的一種一起施用權利要求1的化合物具有Kv1.5阻斷活性的其他抗心律失常藥，ACE抑制劑，血管緊張素II拮抗劑，心葡萄糖苷，L-型鈣通道阻斷劑，T-型鈣通道阻斷劑，選擇性和非選擇性β阻斷劑，內皮素拮抗劑，凝血酶抑制劑，阿司匹林，非選擇性NSAIDs，華法令，因子Xa抑制劑，低分子量肝素，沒有分級分離的肝素，氯吡格雷，噻氯匹定，IIb/IIIa受體拮抗劑，5HT受體拮抗劑，氧基哌吲哚受體拮抗劑，血栓烷受體拮抗劑，TAFI抑制劑和P2T受體拮抗劑。
21.一種對患有心房纖維性顫動的患者誘導正常靜脈竇節律狀態的方法，包括使用權利要求1的化合物治療患者。
22.一種對患者治療心動過速的方法，包括與權利要求1的化合物聯合使用抗心動過速裝置治療患者。
全文摘要
本發明涉及治療心臟心律不齊等用作鉀離子通道抑制劑的具有結構(I)的化合物。
文檔編號C07D239/72GK1856310SQ200480027471
公開日2006年11月1日 申請日期2004年9月17日 優先權日2003年9月23日
發明者B·W·特洛特, R·伊薩克斯 申請人:默克公司