一種用於治療糖尿病痛性神經病變的複方製劑及其應用的製作方法
2023-05-13 11:57:46
一種用於治療糖尿病痛性神經病變的複方製劑及其應用的製作方法
【專利摘要】本發明屬於醫藥領域，提供了一種用於治療糖尿病痛性神經病變的複方製劑及其應用。本發明的複方製劑，各藥效成分的重量份為：西洛他唑45～55；甲鈷銨0.9～1.1；知母百合浸膏粉180～220。本發明還提供了上述複方製劑的製備及製藥用途。本發明的複方製劑能用於治療糖尿病痛性神經病變，不僅療效佳，副作用小，而且不具有成癮性。
【專利說明】一種用於治療糖尿病痛性神經病變的複方製劑及其應用
【技術領域】
[0001]本發明屬於醫藥領域，尤其涉及一種用於治療糖尿病痛性神經病變的複方製劑及其應用。
【背景技術】
[0002]全世界有2.4億糖尿病患者，糖尿病已成為嚴重危害人類健康的第三大疾病。糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy, DPN)是最常見的糖尿病慢性併發症之一，患病率約為60%左右。DPN起病隱匿，過程緩慢，受累範圍廣泛，可涉及軀體神經及自主神經。常見症狀有麻木、感覺過敏、燒灼樣疼痛、電擊或針刺樣痛、深部肌肉痛和運動障礙等，以下肢多見，夜間加劇，甚至導致足部潰瘍、壞疽，以至截肢，嚴重影響患者的生活質量。
[0003]肢體麻木感、針刺樣刀割樣疼痛、痛覺過敏等主觀症狀往往是糖尿病神經病變患者就醫的首要原因，嚴重者還可伴有心境和情緒方面的異常，如焦慮和抑鬱，後者是影響生活質量的主要因素。有研究發現糖尿病患者發生抑鬱症的比例是非糖尿病患者的2倍，約30%的糖尿病患者存在不同程度的抑鬱症狀，而DPN患者伴抑鬱的概率則遠高於該比例。日本千葉醫科大學開展的一項調查研究顯示，合併抑鬱症的糖尿病患者比非抑鬱患者更有可能出現神經病變，糖尿病的併發症(尤其是神經病變)與糖尿病患者的抑鬱獨立相關。焦慮、抑鬱等情感障礙加重並誇大了糖尿病周圍神經病變患者的主觀症狀，嚴重影響生活質量，使治療變得更加棘手。
[0004]目前，一些針對糖尿病神經病變發病機理的藥物被證實有一定療效，如前列腺素E等改善微循環藥物，西洛他唑等抗血小板聚集等改善神經組織血供藥物，甲基維生素B12等改善神經營養藥物、新一代醒糖還原酶抑制劑依帕司他，抗氧化劑Ct-硫辛酸等。然而,對於主觀症狀較重、伴有焦慮、抑鬱等情緒障礙的糖尿病痛性神經病變患者，臨床療效並不理想。現臨床上常用於治療神經痛的藥物有以下幾種:
[0005]中樞性鎮痛藥物:主要作用於中樞痛覺傳導通路的阿片受體，提高疼痛閾值，常見的有曲馬多、可待因、美沙酮等，但因具有成癮性限制了其使用。一般認為在非阿片類藥物治療失敗後才考慮應用，或臨時應用於間斷性劇烈疼痛的患者。
[0006]抗抑鬱藥物如選擇性 5-HT再攝取抑制劑(SSIs)、5_HT/NE再攝取抑制劑(SNRI)、單胺氧化酶抑制劑(MAOs)和三環類抗抑鬱藥(TCAs)，雖然能收到良好的短期效果，但是由於其嚴重的嗜睡、抗膽鹼能的副作用並不適合患者長期使用。
[0007]抗癲癇藥物治療DPN已多年，主要有卡馬西平、苯妥英鈉、加巴噴丁等，其通過降低神經細胞膜的鈉離子通透性，抑制神經細胞多突觸傳導，從而降低神經元的過度興奮，恢復膜的穩定性而緩解疼痛，但臨床療效並不理想。
[0008]由於副作用大、療效不佳、具有成癮性等問題，上述藥物並不推薦用於糖尿病周圍神經病變的早期治療。
【發明內容】
[0009]本發明的目的在於提供一種治療糖尿病痛性神經病變的複方製劑及其製備方法與應用。
[0010]所述的這種用於治療糖尿病痛性神經病變的複方製劑及其製備方法要解決現有技術中治療糖尿病痛性神經病變的藥物效果不佳而且又有副作用的技術問題。
[0011]本發明提供了一種用於治療糖尿病 痛性神經病變的複方製劑，各藥效成分的重量份為:
[0012]西洛他唑45~55
[0013]甲鈷銨0.9~1.1
[0014]知母百合浸膏粉180~220
[0015]較佳的，所述複方製劑中，各藥效成分的重量份為:
[0016]西洛他唑50
[0017]甲鈷銨I
[0018]知母百合浸膏粉200
[0019]較佳的，所述知母百合浸膏粉為將知母、百合按配比混合後，經水提醇沉、噴霧乾燥製得，具體包括如下步驟:
[0020]I)水提取:將知母、百合按配比混合後，加水煎煮、收集合併煎煮液、濃縮，得水提取濃縮液，轉入固液分離工序；
[0021]2)固液分離:將I)中所得水提取濃縮液進行固液分離；
[0022]3)醇沉澱:將2)中經固液分離所得水提取濃縮液加適量乙醇水溶液進行沉澱，過濾，得精製液；
[0023]4)濃縮:將3)中所得精製液進行水分蒸發濃縮，製備知母百合浸膏；
[0024]5)噴霧乾燥:將4)中所得知母百合浸膏，經噴霧乾燥得知母百合浸膏粉。
[0025]更佳的，步驟I)中，所述知母和百合的重量比為1:2。
[0026]進一步的,所述的知母為百合科植物知母Anemarrhena asphodeloides的乾燥根莖。
[0027]進一步的，所述的百合為百合科多年生草本植物百合Lilium的乾燥地下鱗莖。
[0028]本發明中，複方製劑的原料配方十分關鍵，在獲知原料藥配方後，本【技術領域】的技術人員即可採用各種常規方式將其混配後作為用於治療糖尿病痛性神經病變的藥物或者生產該類藥物的原料。
[0029]本發明還提供了上述的複方製劑在製備治療糖尿病痛性神經病變藥物中的應用。
[0030]進一步的，本發明的用於治療糖尿病痛性神經病變的複方製劑還包括一種或多種常規的藥學上可接受的輔料。主藥藥效成分與藥學上可接受載體的總重量比例可為I: 0.1 ~10。
[0031]藥學上可接受的輔料包括但並不限於藥物可接受的載體、稀釋劑、填充劑、結合劑及其它賦形劑。本領域枝術人員已知的治療惰性的無機或有機的載體包括但不限於乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、植物油、臘、脂肪、多羥基化合物例如聚乙二醇、水、蔗糖、乙醇、甘油，諸如此類，各種防腐劑、潤滑劑、分散劑、矯味劑。保溼劑、抗氧化劑、甜味劑、著色劑、穩定劑、鹽、緩衝液諸如此類也可加入其中，這些物質根據需要用於幫助配方的穩定性或有助於提高活性或它的生物有效性或在口服的情況下產生可接受的口感或氣味。
[0032]本發明的複方製劑，可以製備成任何一種藥劑學上所說的劑型。
[0033]本發明的複方製劑可以製備成口服製劑，如膠囊、片劑、分散片、口含片、咀嚼片、泡騰片、緩釋片、顆粒劑等。優選為膠囊。
[0034]本發明的複方製劑可採用常規方法製備，如將各有效成分混勻，或者根據各種製劑的常規製法，將藥效成分與相應輔料混配後製備獲得。本發明的複方製劑物還可與其他治療劑一起使用。
[0035]本發明的複方製劑的有效治療劑量為:以藥效成分的總重量為基準計，口服安全有效量通常為約0.502g藥效成分/50千克體重*(1。當然，具體劑量還應考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫師技能範圍之內的。
[0036]本發明的用於治療糖尿病痛性神經病變的複方製劑具有以下優點:
[0037]1.首次發現:一 方面，知母百合對西洛他唑甲鈷胺改善糖尿病大鼠周圍神經病變的作用起到了協同或者增效作用；另一方面，西洛他唑與甲鈷胺對知母百合的抗抑鬱、抗焦慮作用具有促進作用，也就是說西洛他唑、甲鈷胺與知母百合在主觀症狀的改良上產生了協同或增效作用。
[0038]2.當前現有的糖尿病痛性神經病變治療藥物不僅效果不佳，而且副作用較大。本發明採用西洛他唑、甲鈷胺、知母、百合作為複方製劑的藥效成分治療糖尿病痛性神經病變，不僅藥物效果好而且副作用低，不具有成癮性。
[0039]3.採用本發明的複方製劑，可擴張血管、改善微循環；調整自主神經系統的功能紊亂，消除疼痛誘發的情感障礙，減輕過度的交感神經興奮以及鎮痛、抗焦慮、抑鬱治療，有效緩解症狀並改善生活質量和預後。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0040]圖1為大鼠尾神經神經電生理檢查。
[0041]圖2為大鼠尾神經MCV測定記錄結果。
[0042]圖3表示光鏡下(X 400)各組小鼠尾神經有髓神經纖維陽性面積測定界面，其中A為正常對照組(NC) ；B為糖尿病模型組(DM) ；C為知母百合組；D為西甲組；E為複方製劑膠囊小劑量組(CRl) ；F為複方製劑膠囊大劑量組(CR2)。
【具體實施方式】:
[0043]本發明承下述基金的資助完成:軍隊中醫藥科研專項課題:2010z228 ;國家自然科學基金青年項目:81100586、81300672 ;上海市衛生局青年科研項目:20114Y115 ;上海市衛生局中醫藥科研基金:2012J002A ;上海市科委自然科學基金面上項目:10ZR1439400。
[0044]本發明所採用的原料藥(或藥材)均可從普通醫藥商店或中藥材銷售公司購買得到，其規格符合國家醫藥標準或符合中國藥典等有關規定。
[0045]本發明的複方製劑可以採用製劑的常規方法製備成任何常規內服製劑，包括膠囊齊?、片劑、顆粒劑、散劑、口服液、軟膠囊、丸劑、合劑、糖漿劑、凝膠劑及緩控釋製劑等。為使上述劑型能夠實現，需在製備這些劑型時加入藥學上可接受的輔料，如填充劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑等。[0046]以下列舉具體實例以進一步闡述本發明，應理解，實例並非用於限制本發明的保護範圍。
[0047]本發明的知母百合浸膏粉為將知母、百合按配比混合後，經水提醇沉、噴霧乾燥製得，具體包括如下步驟:
[0048]1)水提取:將知母、百合按重量比1:2混合後，加8倍水煎煮2次，每次小時，收集合併兩次煎煮液、濃縮，得水提取濃縮液，轉入固液分離工序；
[0049]2)固液分離:將I)中所得水提取濃縮液採用80目振動篩裝置進行固液分離；
[0050]3)醇沉澱:將2)中經固液分離所得水提取濃縮液加適量95%乙醇水溶液進行沉澱，過濾，得精製液；
[0051]4)濃縮:將3)中所得精製液在薄膜濃縮機上進行水分蒸發濃縮，轉到收膏鍋內進一步濃縮，收至每ml濃縮液相當於藥材6g，得知母百合浸膏；
[0052]5)噴霧乾燥:將4)中所得知母百合浸膏，經噴霧乾燥，進風溫度150°C，出風溫度145°C，得知母百合浸膏粉。
[0053]實施例1複方製劑膠囊製備
[0054]表1-1
【權利要求】
1. 一種用於治療糖尿病痛性神經病變的複方製劑，各藥效成分的重量份為: 西洛他唑45~55 甲鈷銨0.9~1.1 知母百合浸膏粉 180~220。
2.如權利要求1所述的複方製劑，各藥效成分的重量份為: 西洛他唑50 甲鈷銨I 知母百合浸膏粉 200。
3.如權利要求1-2任一項權利要求所述的複方製劑，其特徵在於，所述知母百合浸膏粉的製備方法為:將知母、百合按配比混合後，經水提醇沉、噴霧乾燥獲得知母百合浸膏粉。
4.如權利要求3所述的複方製劑，其特徵在於，所述知母百合浸膏粉的製備方法，具體包括如下步驟: 1)水提取:將知母、百合按配比混合後，加水煎煮、收集合併煎煮液、濃縮，得水提取濃縮液，轉入固液分離工序； 2)固液分離:將I)中所得水提取濃縮液進行固液分離； 3)醇沉澱:將2)中經固液分離所得水提取濃縮液加適量乙醇水溶液進行沉澱，過濾，得精製液； 4)濃縮:將3)中所得精製液進行水分蒸發濃縮，製備知母百合浸膏； 5)噴霧乾燥:將4)中所得知母百合浸膏，經噴霧乾燥得知母百合浸膏粉。
5.如權利要求4所述的複方製劑，其特徵在於，所述知母和百合的重量比為1:2。
6.如權利要求1-5任一項權利要求所述的複方製劑，其特徵在於，所述複方製劑還包括一種或多種常規的藥學上可接受的輔料。
7.如權利要求6所述的複方製劑，其特徵在於，所述複方製劑中，主藥藥效成分與藥學上可接受載體的重量比例為1: 0.1~10。
8.如權利要求1-7任一項權利要求所述的複方製劑，其特徵在於，所述複方製劑為口服製劑。
9.如權利要求8任一項權利要求所述的複方製劑，其特徵在於，所述複方製劑為膠囊。
10.如權利要求1-9任一項權利要求所述的複方製劑為將各有效成分按配比混勻或根據各種製劑的常規製法藥效成分與相應輔料混配後製備獲得。
11.如權利要求1-10任一項權利要求所述的複方製劑在製備治療糖尿病痛性神經病變藥物中的應用。
【文檔編號】A61P25/02GK103908567SQ201410093578
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2014年3月14日 優先權日:2014年3月14日
【發明者】石勇銓, 孫亮亮, 湯瑋, 鄒俊傑, 寶軼, 陳海燕, 陳向芳, 鄭驕陽, 葉菲, 張貝 申請人:中國人民解放軍第二軍醫大學