包含尼羅替尼或其鹽的藥物組合物的製作方法

2023-05-13 22:54:36

專利名稱：：包含尼羅替尼或其鹽的藥物組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及藥物組合物，該藥物組合物包含式I的治療性化合物(參見下文)、例如尼羅替尼(nilotinib)。該藥物組合物可以通過用於製備顆粒的溼法制粒方法製備，隨後將顆粒填充至膠嚢中。
背景技術：
：尼羅替尼是4-甲基-3-[4-(3-吡咬基)-2-嘧^^1氨基1-1^[5-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基苯甲醯胺。尼羅替尼的特別有用的鹽是尼羅替尼鹽酸鹽一水合物。這些治療性化合物具有Bcr-Abl的蛋白酪氨酸激酶(TK)活性抑制劑的作用。可以用該治療性化合物治療的病症的實例包括但不限於慢性粒細胞白血病和胃腸道基質腫瘤。需要將尼羅替尼和下文公開的其它治療性化合物配製為藥物組合物，特別是固體口服劑型，以便可以將化合物的治療性益處傳遞給需要的患者。本文提出了解決該需要的挑戰是該治療性化合物的物理化學性質。尼羅替尼及其鹽是水溶性差的化合物並且很難配製和傳遞(即當口服攝入後使其生物可利用)。本發明的目的是提供通過製備患者可以掘入的固體口服劑型形式的藥物組合物的示例性解決方法。發明概述本發明提供了新的藥物組合物，該藥物組合物包含式I的治療性化合物、例如尼羅替尼或其鹽。藥物組合物是固體口服劑型、特別A^嚢劑形式。膠囊劑用與外相混合的治療性化合物的顆粒填充，所述的外相包含至少一種可藥用賦形劑。製備顆粒的特別有用的方法是溼法制粒方法。治療性化合物和任何可藥用賦形劑(例如表面活性劑)與純化水(或有機溶劑)潤溼成團，隨後乾燥以形成顆粒。特別有用的表面活性劑的實例是泊洛沙姆、例如泊洛沙姆188。已經發現表面活性劑的應用使其它賦形劑(例如潤滑劑)的濃度降低。5在本發明另一個示例性實施方案中，製備顆粒的溼法制粒方法包括以下步驟a)形成治療性化合物(例如尼羅替尼或其鹽)和至少一種可藥用賦形劑的粉末混合物；b)在攪拌下將制粒液體加入至粉末混合物中以形成溼團塊；c)將溼團塊制粒以形成溼顆粒並且d)將溼顆粒乾燥。發明詳述本發明涉及包含治療性化合物的藥物組合物。該藥物組合物可以通過將治療性化合物與制粒液體進行溼法制粒以形成顆粒或顆粒混合物而製備。顆粒或顆粒混合可以隨後包嚢於硬明膠膠嚢中、壓製成片劑或填充至小藥嚢中以形成固體口服劑型。本文所用的術語"治療性化合物"指的是式I的嘧M氨基苯甲醯胺化合物以及該化合物的N-氧化物和可藥用鹽R,代表氫、低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、醯基氧基-低級烷基、M-低級烷基、低級烷氧基M-低級烷基或苯基-低級烷基；R2代表氫、任選被一個或多個相同的或不同的基團R3取代的低級烷基、環烷基、苯並環烷基、雜環基、芳基或者包含0、1、2或3個環氮原子以及0或1個氧原子和0或1個硫原子的單-或二環雜芳基，在每種情況中該基團是未取代的或者是單-或多取代的；並且R3代表羥基、低級烷氧基、醯基氧基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基曱醯基、N-單-或N,N-二取代的氨基甲醯基、氨基、單-或二取代的氨基、環烷基、雜環基、芳基或者包含0、1、2或3個環氮原子以及0或1個氧原子和0或1個硫原子的單-或二環雜芳基，在每種情況中該基團是未取代的或者是單-或多取代的；或者其中R,和R2—起代表具有4、5或6個碳原子的亞烷基，其任選6被以下基團單-或二取代低級烷基、環烷基、雜環基、苯基、羥基、低級烷氧基、氨基、單-或二取代的氨基、氧代、吡澱基、吡溱基或嘧"^基；具有4或5個碳原子的苯亞烷基；具有一個氧原子和3或4個碳原子的氧雜亞烷基；或者具有一個氮原子和3或4個碳原子的氮雜亞烷基，其中氮原子是未取代的或者被以下基團取代低級烷基、苯基-低級烷基、低級烷氧基羰基-低級烷基、_-低級烷基、氨基甲醯基-低級烷基、N-單-或N，N-二取代的氨基曱醯基-低級烷基、環烷基、低級烷氧基羰基、羧基、笨基、取代的笨基、吡梵基、嘧咬基或吡溱基；R4代表氬、低級烷基或滷素。該治療性化合物適於製備用於治療激齊農賴性疾病、特別是Bcr-Abl和Tie-2激降濃賴性疾病、例如作為治療一種或多種增殖性疾病的藥物的藥物組合物。在"治療性化合物"的定義中，前綴"低級，，指的是具有至多並且包括最大值7、特別是至多並且包括最大值4個碳原子的基團，所述基團是直鏈的或者是具有一個或多個分支的支鏈的。本文用於化合物、鹽等的複數形式也指單數的化合物、鹽等。任何不對稱碳原子可以以(R)-、(S)-或(R,S)-構型存在，例如以(R)-或(S)-構型存在。因此，化合物可以作為異構體的混合物或作為純異構體存在，例如作為對映異構體-純非對映異構體存在。本發明還涉及式I化合物的任何可能的互變異構體的用途。低級烷基是例如具有從並且包括1至至多並且包括7個、例如從並且包括1至並且包括4個碳原子的烷基，並且其是直鏈的或支鏈的；例如低級烷基是丁基(例如正-丁基、仲-丁基、異丁基、叔-丁基)、丙基(例如正-丙基或異丙基)、乙基或曱基。例如低級烷基是甲基、丙基或叔-丁基。低級醯基是例如曱醯基或低級烷基羰基，特別是乙醯基。芳基是芳族基團，其通過位於基團的芳環碳原子上的鍵與分子鍵合。在一個示例性實施方案中，芳基是具有6至14個碳原子的芳族基團，特別是苯基、萘基、四氬萘基、藥基或菲基，並且其是未取代的或者被一個或多個、例如至多三個、特別是一個或兩個取代基取代，所述的取代基特別選自氨基、單-或二取代的氨基、卣素、低級烷基、取代的低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、苯基、羥基、醚化的或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷醯基、苯甲醯基、氨基甲醯基、N-單-或N，N-二取代的氨基曱醯基、脒基、胍基、脲基、巰基、磺基、低級烷基硫代、苯基疏代、苯基-低級烷基硫代、低級烷基苯基硫代、低級烷基亞磺醯基、苯基亞磺醯基、苯基-低級烷基亞磺醯基、低級烷基苯基亞磺醯基、低級烷基磺醯基、苯基磺醯基、苯基-低級烷基磺醯基、低級烷基苯基磺醯基、卣素-低級烷基巰基、卣素-低級烷基磺醯基(例如特別是三氟甲磺醯基)、二羥基硼基(-B(OH)2)、雜環基、單-或二環雜芳基以及在環的相鄰的C-原子上鍵合的低級亞烷基二氧基例如亞曱基二氧基。芳基是例如苯基、萘基或四氫萘基，其在每種情況中是未取代的或者獨立地被一個或兩個取代基取代，所述的取代基選自滷素，特別是氟、氯或溴；羥基；被低級烷基(例如曱基)、囟素-低級烷基(例如三氟甲基)或苯基醚化的羥基；與兩個相鄰的C-原子鍵合的低級亞坑基二氧基，例如亞甲基二氧基；低級烷基，例如曱基或丙基；卣素-低級烷基，例如三氟甲基；羥基-低級烷基，例如羥基甲基或2-羥基-2-丙基；低級烷氧基-低級烷基，例如曱氧基曱基或2-甲氧基乙基；低級烷氧基羰基-低級烷基，例如甲氧基-羰基甲基；低級炔基，例如l-丙炔基；酯化的羧基，特別是低級烷氧基羰基，例如曱氧基羰基、正-丙氧基羰基或異-丙氧基羰基；N-單-取代的氨基曱醯基，特別是被低級烷基(例如甲基、正-丙基或異-丙基)單取代的氨基甲醯基；氨基；低級烷基氨基，例如甲基氨基；二-低級烷基M,例如二曱基M或二乙基M;低級亞烷基-#^，例如吡咯烷子基或哌咬子基；低級氧雜亞烷基-氨基，例如嗎啉代；低級氮雜亞烷基-氨基，例如哌喚子基；醯基氨基，例如乙醯基氨基或苯甲醯基氨基；低級烷基磺酖基，例如甲基磺醯基；氨磺醯基；或苯基磺醯基。環烷基是例如環丙基、環戊基、環己基或環庚基，並且可以是未取代的或者被一個或多個、特別是一個或兩個取代基取代，所述的取代基逸自以上定義的芳基的取代基，例如低級烷基(例如曱基)、低級烷氧基(例如曱氧基或乙氧基)或羥基，並且進一步是氧代，或者與苯環稠合，例如苯並環戊基或苯並環己基。8取代的烷基是如以上定義的烷基，特別是低級烷基，例如甲基；其中可以存在一個或多個、特別是至多三個取代基，所述的取代基主要選自囟素(特別是氟)、氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N-低級烷醜基氨基、羥基、氰基、羧基、低級烷氧基羰基和苯基-低級烷氧基羰基。三氟甲基是特別有用的。單-或二取代的氨基特別是被一個或兩個基團取代的氨基，所述的基團彼此獨立地選自低級烷基，例如甲基；羥基-低級烷基，例如2-幾基乙基；低級烷氧基低級烷基，例如曱氧基乙基；苯基-低級烷基，例如節基或2-苯基乙基；低級烷醯基，例如乙醯基；苯甲醯基；取代的苯甲醯基，其中苯基特別是被一個或多個、例如一個或兩個取代基取代，所述的取代基選自硝基、M、滷素、N-低級烷基M、N，N-二-低級烷基氨基、羥基、氰基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷醯基和氨基曱醯基；以及苯基-低級烷氧基羰基，其中苯基是未取代的或者特別是被一個或多個、例如一個或兩個取代基取代，所述的取代基選自硝基、氨基、卣素、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、羥基、氰基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷醯基和氨基甲醯基；並且是例如N-低級烷基M(例如N-甲基氨基)、羥基-低級烷基M(例如2-羥基-乙基氨基或2-羥基丙基)、低級烷氧基低級烷基(例如曱氧基乙基)、苯基-低級烷基氨基(例如苄基氨基)、N，N-二-低級烷基氨基、N-苯基-低級烷基-N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基苯基氨基、低級烷醯基M(例如乙醯基氨基)，或者取代基選自苯甲醯基氨基和苯基-低級烷氧基羰基氨基，其中苯基在每種情況中是未取代的或者特別是被硝基或氨基或滷素、絲、N-低級烷基絲、N，N-二-低級烷基絲、羥基、絲、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷醯基、氨基甲醯基或M羰基氨基取代。二取代的氣基也是低級亞烷基-氨基，例如吡咯烷子基、2-氧代吡咯烷子基或哌啶子基；低級氧雜亞烷基-氨基，例如嗎啉代；或低級氮雜亞烷基-氨基，例如p底溱子基或N-取代的哌溱子基，例如N-曱基哌溱子基或N-曱氧基羰基艱溱子基。滷素特別是氟、氯、溴或碘，特別是氟、氯或溴。醚化的羥基特別是C8-C2Q烷氧基(例如正-癸氧基)、低級烷氧基(例如甲9氧基、乙氧基、異丙氧基或叔-丁氧基)、苯基-低級烷氧基(例如卡基氧基、苯基氧基)、滷素-低級烷氧基(例如三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基或1，1,2，2-四氟乙氧基)或者被單-或二環雜芳基取代的低級烷氧基，所述的雜芳基包含一個或兩個氮原子，例如被以下基團取代的低級烷氧基:咪唑基(例如1H-咪峻-l-基)、吡咯基、苯並咪唑基(例如l-苯並咪唑基)、吡^&(特別是2-、3-或4-吡梵基)、嘧M(特別是2-嘧M)、他嚷基、異會啉基(特別是3-異奮啉基)、喹淋基、吲咪基或噻唑基。酯化的羥基特別是低級烷醯基氧基、苯甲醯基氧基、低級烷^羰基氧基(例如叔-丁氧基羰基氧基)或苯基-低級烷氧基羰基氧基(例如千基氧基羰基氧基)。酯化的羧基特別是低級烷氧基羰基(例如叔-丁氧基羰基、異-丙氧基羰基、曱氧基羰基或乙氧基羰基)、苯基-低級烷氧基羰基或苯基氧基羰基。烷醯基主要是烷基羰基，特別是低級烷醯基，例如乙醯基。N-單-或N，N-二取代的氨基甲醯基特別被一個或兩個取代基取代，所述的取代基獨立地選自低級烷基、苯基-低級烷基和羥基-低級烷基或低級亞烷基、氧雜-低級亞烷基或任選在末端氮原子上被取代的氮雜-低級亞烷基。包含0、1、2或3個環氮原子以及0或1個氧原子和0或1個硫原子的單—或二環雜芳基，該基團在每種情況中是未取代的或者是單-或多取代的，指的是將雜芳基與式I分子的其餘部分連接的環是不飽和的雜環基並且例如是環，其中在連接的環中，但也任選在任何稠合的環中，至少一個碳原子被雜原子代替，所述的雜原子選自氮、氧和硫；其中連接的環例如具有5至12、例如5至6個環原子；並且其可以是未取代的或者被一個或多個、特別是一個或兩個取代基取代，所述的取代基選自以上定義的芳基的取代基，最例如低級烷基(例如曱基)、低級烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)或羥基。例如單-或二環雜芳基選自2H-p比唂基、吡咯基、咪哇基、苯並咪唑基、吡唑基、吲唑基、嘌呤基、吡咬基、吡嗪基、嘧咬基、碳噪基、4H-壹溱基、異壹啉基、壹啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、全唑啉基、查啉基、蝶#、中氮茚基、3H-吲咪基、吲咮基、異吲咮基、10噁唑基、異噴、唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、苯並[dl吡峻基、噻吩基和呋喃基。例如單-或二環雜芳基選自吡咯基、咪唑基(例如lH-咪唑-l-基)、苯並咪唑基(例如l-苯並咪唑基)、吲唑基(特別是5-吲唑基)、吡M(特別是2-、3-或4-吡#)、嘧M(特別是2-嘧<^)、吡溱基、異壹啉基(特別是3-異會啉基)、會啉基(特別是4-或8-壹啉基)、吲咪基(特別是3-吲哚基)、噻唑基、苯並[d吡唑基、噻吩基和呋喃基。在本發明的一個示例性實施方案中，吡咬基在氮原子的鄰位被羥基取代並且因此至少部分以相應的互變異構體形式存在，其是吡咬-(lH)2-酮。在另一個示例性實施方案中，嘧咬基在2位和4位被羥基取代並且因此以多種互變異構體形式存在，例如作為嘧咬-(lH、3H)2，4-二酮。雜環基特別是具有一個或兩個選自氮、氧和硫的雜原子的5、6或7-元雜環系，其可以是不飽和的或者是全部或部分飽和的，並且是未取代的或者特別是被以下基團取代低級烷基(例如甲基)、苯基-低級烷基(例如苄基)、氧代或雜芳基(例如2-哌溱基)；雜環基特別是2-或3-吡咯烷基、2-氧代-5-吡咯烷基、哌啶基、N-千基-4-哌啶基、N-低級烷基-4-哌啶基、N-低級烷基-哌漆基、嗎啉基(例如2-或3-嗎啉基)、2-氧代-lH-氮雜革-3-基、2-四氫呋喃基或2-曱基-l，3-二氧戊環-2-基。鹽特別是式I化合物的可藥用鹽。此類鹽例如形成酸加成鹽、例如與有機或無機酸形成酸加成鹽，由式I化合物與鹼性氮原子形成鹽，特別是可藥用鹽。適合的無機酸包括但不限於氫卣酸(例如鹽酸)、硫酸或磷酸。適合的有機酸是例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、羥基乙酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、胺基酸(例如穀氨酸或天冬氨酸)、馬來酸、羥基馬來酸、曱基馬來酸、環己烷羧酸、金剛烷羧酸、苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、鄰笨二甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、肉桂酸、曱-或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙-l，2-二磺酸、輛酸、2-糾酸、1，5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基絲酸、曱基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-環己基氨基磺酸、N-曱基-、N-乙基-或N-丙基-M磺酸或其它有機質子酸，例如抗壞血酸。ii在負電荷基團、例如羧基或磺基的存在下，鹽也可以與鹼形成，例如金屬鹽或銨鹽，例如鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鉀鹽，或者與氨或適合的有機胺例如^L單胺，例如三乙胺或三(2-羥基乙基)胺，或者雜環鹼，例如N-乙基-哌啶或N，N，-二曱基哌溱形成的鹽。當鹼性基團與酸性基團存在於同一分子中時，式I化合物也可以形成內鹽。對於分離或純化目的，也可能應用不可藥用鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。對於治療應用，僅應用可藥用鹽或游離化合物(其中可以藥物製劑的形式應用)，並且因此，這些是特別有用的。例如在新化合物的純化或鑑別中，考慮到游離形式的新化合物與它們的鹽(包括那些可以用作中間體的鹽)形式之間的緊密關係，適當並且方便的話，上下文中任何涉及游離化合物的將被理解為也涉及相應的鹽。在式1範圍內的化合物以及製備它們的方法在2004年1月15日公布的WO04/005281中公開，將其全部內容併入本申請作為參考。本發明中特別有用的治療性化合物是4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基氨基j—N-[5-(4-甲基-m-咪唑-l-基)-3-(三氟曱基)苯基苯曱醯胺(也稱為尼羅替尼)，其結構為尼羅替尼的特別有用的鹽是尼羅替尼鹽酸鹽一水合物或4-甲基—N-[3-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)-5-(三氟甲基)苯基-3-[(4-吡啶-3_基嘧啶-2-基)氨基l苯曱醯胺鹽酸鹽水合物。尼羅替尼適合的鹽及其多晶型物更通常在WO2007/015870和WO2007/015871中公開。本文所用的術語"藥物組合物"指的是例如包含在可藥用載體中的特12別量的治療性化合物、例如治療有效量的治療性化合物、施用於哺乳動物、例如人類以治療激酴農賴性疾病的混合物。本文所用的術語"可藥用的"指的是那些在正確的醫學判斷範圍內，適合與哺乳動物(特別是人類)組織接觸，沒有過多的毒性、刺激、過敏反應和其它與適當的益處/風險比有關的問題併發症的化合物、物質、組合物和/或劑型。治療性化合物在藥物組合物中的濃度以一定量存在，例如以治療有效量存在，其取決於藥物的吸收、失活和排洩速率以及其它本領域普通技術人員已知的因素。另外，需要指出的是劑量值也隨著待緩和的病症的嚴重程度而不同。應當進一步理解的是，對於任何特別的受試者，應當根據個體需要和施用或管理藥物組合物的施用的人員的個人判斷隨著時間調整特別的劑量方案。治療性化合物可以施用一次或者可以分為多個較小的劑量在不同的時間間隔施用。因此，適合的量、例如適合的治療有效量是本領域普通技術人員已知的。例如，治療性化合物的劑量範圍將為每天約0.1至約100mg/kg受試者體重。可選擇的是，可以給出較低劑量，例如劑量為每天0.5至100mg;0.5至50mg;或0.5至20mg/kg體重。可藥用鹽的有效劑量範圍可以基於待傳遞的活性部分的重量計算。如果鹽本身顯示出活性，那麼有效劑量可以如上計算，應用鹽的重量或通過本領域技術人員已知的其它方法。本文所用的術語"速釋"指的是在相對短的時間內，例如在口服攝入後1小時、40分鐘、30分鐘或20分鐘內快速釋》文大部分治療性化合物，例如大於約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%或約90%。速釋特別有用的^ff是在口服攝入後30分鐘內釋放至少或等於約80。/。的治療性化合物。對於特別的治療性化合物，特別的速釋條件將是本領域普通技術人員公認或已知的。本文所用的術語"賦形劑"指的是通常用於製備顆粒和/或固體口服劑型製劑的製藥技術的可藥用成分。賦形劑種類的實例包括但不限於粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、穩定劑、填充劑和稀釋劑。本領域普通技術人員可以就顆粒和/或固體口服劑型的特別的預期性質，通過常規試驗並且無需任何負擔選擇一種或多種前述賦形劑。所用的每種賦形劑的量可以在本領域常規的範圍內變化。以下併入本文作為參考的文獻乂〉開了用於配製口服劑型的技術和賦形劑。參見TheHandbookofPharmaceuticalExcipients(藥物賦形劑手冊)，第4版，Rowe等人編，AmericanPharmaceuticalsAssociation(2003);和Remington:theScienceandPracticeofPharmacy(雷明頓藥物科學與實踐)，第20版，Gennaro編,LippincottWilliams&Wilkins(2000)。本文所用的術語"溼法制粒"指的是在制粒方法中應用制粒液體以隨後形成顆並立的普通方法，如在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(雷明頓藥物科學與實踐)，第20版(2000)，第45章中公開的，將其併入本文作為參考。在本發明的一個示例性實施方案中，溼法制粒包括以下步驟混合；潤溼和捏和，即潤溼成團；制粒(即在高剪切混合的情況下捏和)；乾燥；和篩分。這些步驟在下文更詳細地討論。溼法制粒方法從治療性化合物與至少一種可藥用賦形劑、特別是表面活性劑通過用例如藥用制粒設備混合而形成粉末混合物開始，前述成分(即開始直接的接近)在適合的容器中，以形成混合物。藥用制粒設備的實例包括但不限於剪切式制粒機(例如Hobart，Collette，Beken)與搖擺式制粒機組合；高速混合機/制粒機(例如Diosna，Fielder,Collette-Gral)和帶有隨後的篩分設備的流化床制粒機(例如Aeromatic，Glatt)。最初用於與治療性化合物混合的賦形劑包括例如表面活性劑、粘合劑、填充劑、崩解劑、稀釋劑和前述的任何組合。在粉末混合混合物中特別有用的是表面活性劑。可藥用表面活性劑的實例包括但不限於聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(也稱為泊洛沙姆)、烷基石克酸鹽(例如十二烷基石克酸鈉、十八烷J^1t酸鈉、油基硫酸鈉和十六烷基硫酸鈉)、烷基芳基磺酸鹽(例如十二烷基苯磺酸鈉和二烷基磺基丁二酸鈉)、聚乙二醇和聚山梨酯。本文所用的術語"泊洛沙姆，，指的是至少一種具有下式的聚合物HO(C2H4)a(C3H60)b(C2H40)aH，其中"a"和"b，，分別表示聚氧乙烯和聚氧丙烯單元的數目。特別有用的是泊洛沙姆188，其a和b值分別為75和30。表面活性劑可以以佔組合物重量(例如佔膠嚢填充重量)的0至約1%的濃度存在。可藥用崩解劑的實例包括但不限於澱粉；粘土；纖維素；藻酸鹽；膠；交聯聚合物，例如交聯聚乙烯吡咯烷酮或交聯聚維酮，例如來自InternationalSpecialtyProducts(Wayne,NJ)的POLYPLASDONEXL;交聯羧甲基纖維素鈉，例如來自FMC的AC-DI-SOL;和交聯羧甲基纖維素鈣；大豆多糖；和瓜爾膠。崩解劑可以以佔組合物重量(例如佔膠嚢填充重量)的約0至約50%的濃度存在。可藥用粘合劑的實例包括但不限於澱粉；纖維素及其衍生物，例如微晶纖維素，例如來自FMC(Philadelphia，PA)的AVICELPH，羥丙基纖維素、羥乙基纖維素和幾丙基甲基纖維素，例如來自DowChemicalCorp.(Midland,MI)的METHOCEL;蔗糖；右旋糖；玉米糖漿；多糖；聚維酮和明膠。粘合劑可以以佔組合物重量(例如佔膠嚢填充重量)的約0至約50%的濃度存在。可藥用填充劑和可藥用稀釋劑的實例包括但不限於confectioner糖、可壓糖、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、粉末纖維素、山梨醇和蔗糖。填充劑可以以佔組合物重量(例如佔膠囊填充重量)的約0至約80°/。的濃度存在。在自動膠嚢填充的過程中觀察到本發明膠嚢劑的粘結問題。令人驚奇的是，發現包含佔組合物重量的低於約40%的量的乳糖一水合物的膠嚢劑沒有該粘結問題。因此，在一個實施方案中，本發明涉及本文描述的膠嚢劑，該膠嚢劑包含低於膠嚢總重量的約40%w/w、更特別的是低於膠嚢外相的約25%、更特別的是低於約20%w/w的量的乳糖一7JC合物。下一個步驟是通過加入制粒液體將粉末混合物潤溼成團，同時攪拌粉末混合物直至粉末混合物被制粒液體潤溼以形成溼團塊。例如，將10%至35。/。(w/w)制粒液體加入至粉末混合物中。可選擇的是，可以將10%至15。/。(w/w)制粒液體加入至粉末混合物中。制粒液體，例如是可藥用的並且是可揮發的。適合的制粒液體的實例包括但不限於水(例如純化水)、有機溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮)，它們單獨或組合應用。組合的制粒液體的實例包括水、乙醇和異丙醇在一起。可選擇的是，溼法制粒方法可以從治療性化合物本身作為粉末開始。在潤溼成團的過程中，引入至粉末中的制粒液體是包含或不包含一種或多種溶解的賦形劑、例如粘合劑和/或表面活性劑的溶劑。無論潤溼成團如何進行，在潤溼成團後，粉末混合物都要被制粒液體潤溼。在一個示例性實施方案中，純化水用作制粒液體。隨後，在用制粒液體處理後，溼團塊可以任選進行篩分形成潤溼的或潮溼的顆粒。溼團塊例如可以通過5至至多10mm、例如6-或8-目的篩進行篩分。本領域普通技術人員可以選擇適合大小的篩以形式最適合的粒徑。在可選擇的實施方案中，可以應用粉碎機代替篩。粉碎機的實例包括但不限於Stokes振蕩器、Colton旋轉式制粒機、Fitzpatrick粉碎機、Stokes龍巻風式粉碎機。在另一個可選捧的實施方案中，安裝有例如粉碎葉片的高速混合機可以用於代替篩或粉碎機。在這種情況中，制粒步驟稱為捏和。例如允許潤溼成團和制粒合併為一個步驟。例如隨後將溼顆粒乾燥。例如，可以將溼顆粒收集在盤中並且轉移至乾燥箱中。可選擇的是，可以將溼顆粒置於具有循環空氣流和恆溫熱控制的乾燥箱中。另外的選擇是將溼顆粒在流化床乾燥器中乾燥。在該示例性實施方案中，將溼顆粒懸浮並且在溫熱的空氣流中攪動以便溼顆粒保持在運動中。例如，空氣溫度可以是約室溫至約卯。C、例如70'C。將溼顆粒乾燥至乾燥失重("LOD")值小於或等於組合物重量的約5%、例如小於2%、例如0.5至2%。另外的選擇是單罐(singlepot)方法，制粒和乾燥在同一設備(例如具有用於乾燥的雙壁的高剪切混合機，如ZanchettaRotoP或TurbosphereMoritz)中進行。乾燥可以在藥物制粒設備中進行或者不在藥物制粒設備中進行。乾燥後，可以將顆粒進一步篩分，即乾燥篩分，其單獨或與至少一種賦形劑組合。其典型地產生更均勻的顆粒粒徑，製備顆粒用於進一步處理為固體口服劑型。可以將顆粒與另外的可藥用賦形劑一起配製以形成直接的混合物，該16混合物隨後形成口服形式，例如固體口服劑型，例如片劑、丸劑、錠劑、膠嚢形片劑、膠嚢劑或小藥嚢。本文所用的術語"外相"指的是在形成最終的劑型前加入至顆粒中的另外的賦形劑。所用的任何另外的賦形劑可以如在前面提及的乾燥篩分步驟中描述的與顆粒篩分分別進行或與顆粒的篩分一起進行。本領域普通技術人員將意識到每種組分需要的粒徑，這是配製的特別的藥物組合物所必須的。例如，適合的粒徑包括那些小於等於1,000pm、750pm、500|um或250|am的粒徑。顆粒與外相組裝成直接的混合物可以應用任何常規的本領域普通技術人員已知的製藥方法、例如混合、壓制、共粉碎、壓緊或共微粉化完成。可以將混合的混合物例如隨後壓製成片劑(例如通過應用壓片機)或填充至膠嚢或小藥嚢中(例如通過應用包嚢機)。本領域已知的任何膠嚢可以用於將混合的混合物包嚢。該膠嚢的實例是硬明l^囊，例如CapsugelofMorrisPlains,NewJersey製備的CONI-SNAP。該膠嚢適合的大小包括但不限於00號至5號。膠嚢劑形式的藥物組合物可以每粒膠嚢包含例如5mg至500mg治療性化合物；例如每粒膠嚢包含25mg、50mg、100mg或200mg治療性^匕合物。通常應用的加入至外相的可藥用賦形劑是助流劑。該賦形劑使混合的混合物在操作設備中易於流動。可藥用助流劑的實例包括但不限於膠態二氧化矽、三矽酸鎂、澱粉、滑石粉、正磷酸鉀、硬脂酸鋁、碳酸鎂、氧化鎂和粉末纖維素。助流劑可以以佔藥物組合物總重量的約0至10%、例如0至10%、可選擇的是約1%、例如1%重量的濃度存在。另一種通常應用的加入至外相的可藥用賦形劑是潤滑劑。此類賦形劑幫助在操作設備中避免任何粘結。儘管潤滑劑增強了可操作力，但是其可能影響治療性化合物從劑型中的釋放。通常，潤滑劑是疏水的並且因此在速釋劑型中延緩或減慢治療性化合物的釋放。令人驚奇的是，已經發現在溼法制粒方法中包含表面活性劑產生更可處理的顆粒並且使潤滑劑減少。潤滑劑濃度的降低比不應用表面活性劑產生具有更好溶出曲線的藥物組合物。不聯繫任何特別的理論，潤滑劑的應用可以防止水進入其它賦形劑，這是由於其疏水性，並且因此減慢溶出。例如，在本發明的示例性實施方案中，潤滑劑的濃度佔藥物組合物重量的小於1%、例如0.5%。潤滑劑、例如可藥用潤滑劑的實例包括但不限於滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸4弓、碳酸鎂、聚乙二醇、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸、氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯和硬脂醯醇富馬酸鈉。潤滑劑可以以佔藥物組合物總重量的約0至10%、例如0至10%、可選擇的是約2%、例如2%重量的濃度存在。以下實施例說明本文描述的本發明，但不限制本文描述的本發明的範圍。實施例僅意味著表明實踐本發明的方法。在每個實施例中應用的由佔藥物組合物重量的百分比表示的成分的定量在位於各自的描述之後的各自的表中列出。對於膠嚢劑，當計算藥物組合物的重量(即膠囊填充重量)時，將膠嚢殼本身的重量從計算中排除。實施例1在該實施例中的治療性化合物是尼羅替尼鹽酸鹽一水合物。該治療性化合物在水性介質中具有低溶解度。另外，該治療性化合物具有輕微的吸溼趨勢。表l顯示實施例1的製劑tableseeoriginaldocumentpage18將尼羅替尼鹽酸鹽一水合物、乳糖一水合物和聚乙烯吡咯烷酮應用高剪切混合機混合在一起以形成粉末混合物。將泊洛沙姆188用純化水溶解，然後加入至粉末混合物中以潤溼粉末混合物。然後，將混合物捏和並且在流化床乾燥器中乾燥以形成顆粒。應用具有0.8nim篩的搖擺式制粒機將乳糖一水合物和膠態二氧化矽(作為外相的一部分)與顆粒一起篩分。應用箱式混合機以提供另外的混合。分別將硬脂酸鎂在1.9mm篩上篩分並且加入至混合物中，用於最終的混合。將混合物填充至膠嚢中。由於尼羅替尼鹽酸鹽一水合物的輕^L的吸溼趨勢，預期填充的硬明膠膠嚢殼將隨著時間而變形。令人驚奇的是，填充的硬明膠膠嚢的物理穩定性在加速老化(即將膠嚢進行更高溫度和相對溼度條件(40'C/75。/。RH))的可視檢查過程中基本沒有變形。優選的是，為了獲得該穩定性，膠嚢的含水量應當很低以至於在80。C下將膠嚢乾燥10分鐘，失重應當低於3.0%。在自動膠嚢填充的過程中觀察到了本發明膠嚢劑的粘結問題。令人驚奇的是，發現包含佔膠囊劑總重量的低於約40%的量的乳糖一水合物的膠嚢劑沒有該粘結問題。實施例2-溶出曲線溶出試驗應用轉籃法才艮據Ph.Eur.2.9.3'Dissolutiontestforsoliddosageforms(固體劑型溶出試驗)，和USP'Dissolution(溶出)，進行，100rpm，1000mL0.1NHC1作為溶出介質。確定溶出的藥物的量是用UV檢測方法進行的。已經確認該方法的選擇性、準確度、精密度和線性。表2:實施例1的膠囊劑的溶出結果tableseeoriginaldocumentpage19應當理解的是，本發明已經進行了詳細描述，前面的描述旨在說明本發明並且不限制本發明的範圍，本發明是由以下權利要求的範圍定義的。其它方面、優點和修飾在權利要求的範圍內。權利要求1.藥物組合物，該藥物組合物是膠囊劑形式，其包含在直接混合物中的包含治療性化合物的顆粒以及至少一種可藥用賦形劑，其中所述的治療性化合物是式I的嘧啶基氨基苯甲醯胺化合物或所述的式I的嘧啶基氨基苯甲醯胺化合物的N-氧化物或可藥用鹽其中R1代表氫、低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、醯基氧基-低級烷基、羧基-低級烷基、低級烷氧基羰基-低級烷基或苯基-低級烷基；R2代表氫、任選被一個或多個相同的或不同的基團R3取代的低級烷基、環烷基、苯並環烷基、雜環基、芳基或者包含0、1、2或3個環氮原子以及0或1個氧原子和0或1個硫原子的單-或二環雜芳基，在每種情況中該基團是未取代的或者是單-或多取代的；並且R3代表羥基、低級烷氧基、醯基氧基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基甲醯基、N-單-或N，N-二取代的氨基甲醯基、氨基、單-或二取代的氨基、環烷基、雜環基、芳基或者包含0、1、2或3個環氮原子以及0或1個氧原子和0或1個硫原子的單-或二環雜芳基，在每種情況中該基團是未取代的或者是單-或多取代的；或者其中R1和R2一起代表具有4、5或6個碳原子的亞烷基，其任選被以下基團單-或二取代低級烷基、環烷基、雜環基、苯基、羥基、低級烷氧基、氨基、單-或二取代的氨基、氧代、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；具有4或5個碳原子的苯亞烷基；具有一個氧原子和3或4個碳原子的氧雜亞烷基；或者具有一個氮原子和3或4個碳原子的氮雜亞烷基，其中氮原子是未取代的或者被以下基團取代低級烷基、苯基-低級烷基、低級烷氧基羰基-低級烷基、羧基-低級烷基、氨基甲醯基-低級烷基、N-單-或N，N-二取代的氨基甲醯基-低級烷基、環烷基、低級烷氧基羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；R4代表氫、低級烷基或滷素；其中前綴「低級」指的是具有至多並且包括最大值7個碳原子的基團，所述基團是直鏈的或者是具有一個和多個分支的支鏈的。2.權利要求l的藥物組合物，其中所述的治療性化合物是尼羅替尼或其可藥用鹽。3.權利要求2的藥物組合物，其中所述的治療性化合物是尼羅替尼鹽酸鹽一水合物。4.權利要求1的藥物組合物，其中所述的顆粒進一步包含表面活性劑。5.權利要求4的藥物組合物，其中所述的表面活性劑的濃度為佔所述藥物組合物重量的0至1%。6.權利要求l的藥物組合物，其中所述的藥物組合物包含潤滑劑，並且所述的潤滑劑的濃度不超過藥物組合物重量的1%。7.權利要求6的藥物組合物，其中所述的潤滑劑是硬脂酸鎂。8.權利要求5的藥物組合物，其中所述的表面活性劑是泊洛沙姆。9.權利要求1至8中任意一項的藥物組合物，其中乳糖一水合物的量小於組合物重量的約40%。10.製備藥物組合物的方法，該方法包括以下步驟形成權利要求1中描述的治療性化合物或其可藥用鹽以及至少一種可藥用賦形劑的粉末混合物；將粉末混合物用制粒液體潤溼成團並且捏和以形成溼顆粒；並且將溼顆粒乾燥以形成顆粒。11.權利要求10的方法，其進一步包括將顆粒填入膠嚢。12.權利要求10的方法，其中所述的治療性化合物是尼羅替尼或其可藥用鹽。13.權利要求12的方法，其中所述的治療性化合物是尼羅替尼鹽酸鹽一水合物。14.權利要求10的方法，其中制粒液體包括水。15.權利要求14的方法，其中制粒液體以佔粉末混合物重量的約10%至約25%的濃度存在。16.權利要求10的方法，其進一步包括篩分顆粒的步驟。17.權利要求10的方法，其中將溼顆粒乾燥至乾燥失重值小於或等於乾燥前溼顆粒重量的約2%。18.權利要求10的方法，其中所述的粉末混合物包含表面活性劑。19.權利要求18的方法，其中所述的表面活性劑是泊洛沙姆。20.權利要求19的方法，其中所述的泊洛沙姆是泊洛沙姆188。21.根據權利要求19的方法製備的藥物組合物。全文摘要本發明涉及藥物組合物，特別是膠囊劑，該膠囊劑包含顆粒，所述的顆粒包含尼羅替尼或其鹽以及至少一種可藥用賦形劑。顆粒可以通過溼法制粒方法製備。文檔編號A61P35/00GK101516344SQ200780035356公開日2009年8月26日申請日期2007年9月25日優先權日2006年9月27日發明者N·布呂諾申請人:諾瓦提斯公司