用gnrh拮抗劑地加瑞克治療前列腺癌的方法

2023-05-13 19:35:21 4

專利名稱：用gnrh拮抗劑地加瑞克治療前列腺癌的方法
用GNRH拮抗劑地加瑞克治療前列腺癌的方法
背景技術：
前列腺癌是工業化國家中男性發病率和死亡率的一個主要原因。美國癌症協會 (American Cancer Society)估計在2007年，僅在美國即診斷有約218，890例前列腺癌新 病例。前列腺癌是美國男性中癌症死亡的第二主要原因，僅次於肺癌。然而，儘管在6名男 性中約有1人在其一生中會將被診斷為前列腺癌，但是在35人中僅有1人將會死於前列腺 癌。美國癌症協會(The American Cancer Society)估計在2007年在美國有27，050名男 性死於前列腺癌。前列腺癌佔男性中癌症相關的死亡的約9%。儘管前列腺癌發生率在20世紀80年代晚期急劇增加，但是認為大部分這種增加 反映了通過廣泛應用前列腺-特異性抗原(PSA)檢測在檢測和診斷中的提高。事實上，前 列腺癌的發生率自從20世紀90年代早期已經下降，並且自從20世紀90年代早期，前列腺 癌的死亡率也已經下降(見SEER規劃和國家健康統計中心(National Center for Health Statistics) (http://seer. cancer, gov/)。超過90%的前列腺癌在局部和區域性階段發現 (局部意味著其仍舊限於前列腺；區域性意味著其已經從前列腺擴散到附近區域，但是未 及遠端位點，如骨)。當與未患有癌症的相同年齡和種族的男性比較時(相對存活)，對於 這些男性的5年相對存活率接近100%，然而，對於診斷時，前列腺癌即已經擴散到身體的 遠距離部分的男性，5-年相對存活率僅為約32%。估計，僅在美國每年在前列腺癌治療上 的花費即為約80億美元(Cancer Trends Progress R印ort (癌症趨勢進展報導)(http:// progressreport. cancer, gov))。大多數前列腺癌的生長依賴於睪酮，目前對晚期前列腺癌的醫學管理包括雄激素 阻斷(androgen cbprivation)，其可通過雙側睪丸切除術或通過施用促性腺激素釋放激素 (GnRH)受體激動劑來實現。許多年來摘除睪丸(閹割)作為減少前列腺癌生長的手段是 阻止性腺分泌雄激素的標準方法。近年來，已經通過化學手段通過幹擾黃體生成素(LH)的 產生來擾亂雄激素的分泌，黃體生成素調節雄激素的合成。來自隨機化研究的證據強烈地 表明在伴有或不伴有淋巴結轉移的非轉移性局部晚期疾病中的早期內分泌治療與生存益 處相關(參見 Granfors 等(1998) J. Urol.(泌尿學雜誌)159 2030-34 ；Messing 等(1999) N. Eng. J. Med.(新英格蘭醫學雜誌)341 1781-88 ；以及(1997) Br. J. Urol.(英國泌尿學雜 志)79 235-46)。促性腺激素釋放激素(GnRH)是一種由下丘腦產生的天然激素，其在垂體中與受 體相互作用以刺激LH的產生。為了減少LH產生，已經開發了 GnRH受體(GnRH-R)的激動 劑，諸如亮丙立德(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)。所述GnRH激動劑通常是GnRH的 類似物，十肽 pyroGlu-HiS-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2。例如，與天然激素相 比，在6-位置具有D-異構體替換Gly的GnRH激動劑對於受體具有更強的結合親和性/強 度和更大的生物學潛力；一個實例是具有下式的
-611冊(在美國專利號4，072，668 中所述):pGlu-HiS-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2。所述 GnRH-R 激動劑初始 的作用是刺激LH釋放，並且僅在延長治療後的作用是使GnRH-R脫敏，使得LH不再產生。該 激動劑對LH生產的初始刺激作用導致雄性激素生產的初始激增(initial surge)，使得對激動劑治療的初始反應是患者狀況的惡化，而非改善(例如，腫瘤生長可能加快)。此現象， 已知為「睪酮激增(testosterone surge) 」或「突發反應(flare reaction) 」可持續2-4周 之久。另外地，該激動劑的各次相繼給藥可導致額外的小的LH激增(已知為「慢性急性發 作(acute-on chronic) 」現象)，其可進一步使病症惡化。睪酮激增刺激前列腺癌並且可導 致當前症狀的惡化或新症狀諸如脊髓壓迫症、骨痛和尿道梗阻的出現(Thompson等(1990) J.Urol·(泌尿學雜誌)140 1479-80 ；Boccon-Gibod 等(1986) Eur. Urol.(歐洲泌尿學)12 400-402)。已經採取的避免該問題的一種方式已將GnRH-R激動劑與抗雄激素物質，諸如 氟他胺(flutamide)聯合施用(已知為完全雄激素阻斷治療(total androgenablation therapy) (AAT))。GnRH_R激動劑與抗雄激素物質聯合的激素治療已經被用作根治性前列腺 切除術之前的已知為輔助治療的預治療。然而，抗雄激素物質的應用與嚴重的肝臟和胃腸 道副作用有關。已經開發了促性腺激素釋放激素受體(GnRH-R)拮抗劑以克服與GnRH激動劑相關 的「睪酮激增」或「突發反應」。然而，GnRH拮抗劑肽經常與組胺釋放活性的發生有關。此 組胺釋放活性代表了此類拮抗劑的臨床應用的嚴重障礙，因為組胺釋放導致不良副作用諸 如水腫和瘙癢。對於改善的GnRH拮抗劑的研究已經導致了抗排卵肽(Antide)，即[AcHNal1， D-4ClPhe2，D-3Pal3，Lys (Nic)5，D-Lys (Nic)6，ILys8，D-Alaici]-GnRH ；和西曲瑞克 (Cetrorelix), BP [Ac-D^Nal1, D_4ClPhe2，D_3Pal3，D-Cit6，D-Ala1。]-GnRH 的製備。美國 專利號5，516，887描述了在抑制血漿睪酮方面，比抗排卵肽更有效的GnRH拮抗劑，例如 [Ac-D^Nal1, D-4ClPhe2，D_3Pal3，D_NE-氨基甲醯基 Lys6，Ilys8，D-Alaltl]-GnRH，其被稱為 安雷利克斯(Antarelix)。此外，美國專利號5，296，468公開了許多GnRH拮抗劑的設計和合 成，其中選擇的殘基的側鏈反應從而產生氰基胍基(cyanoguanidino)部分，其中一些隨後 自發轉化為需要的雜環，例如3-氨基-1，2，4-三唑(atz)。這樣的氰基胍基部分構建在氨基 酸側鏈，如賴氨酸、鳥氨酸、4-氨基苯丙氨酸(4Aph)或其延伸的鏈形式，如4-氨基高苯丙氨 酸(4Ahp)中的ω-氨基基團上。在5位和6位具有所述顯著修飾的或非天然胺基酸的GnRH 拮抗劑顯示良好的生物學潛力，並且在Aph上構建的那些通常被認為是特別有效的。特別 有用的一種是柳氮磺吡啶 B (Azaline B)，即[AcHNal1，D_4ClPhe2，D_3Pal3，4Aph (atz)5， D-4Aph(atz)6, ILys8,D-Ala10]-GnRHo 美國專利號 5，506，207 公開了在 5 位和 6-位具有醯 化的、氨基取代的苯丙氨酸殘基側鏈的生物有效的GnRH拮抗劑；一個所述十肽是Acyline， 即，[AcHNal1，D-4ClPhe2，D_3Pal3，4Aph (Ac)5，D_4Aph(Ac)6，ILys8, D-Ala1。]-GnRH。盡 管GnRH拮抗劑的該基團具有吸引人的性質，對於進一步改善的GnRH拮抗劑進行了持續的 研究，特別是顯示較長生物學作用延續時間的那些。通常重要的是，肽類似物應該顯示關於 LH分泌的長活性延續時間，即對於短期和長期治療適應症，一種可以在體內通過肽對蛋白 水解酶降解的抗性得以增強的性質。此外，為了在沒有明顯膠凝作用的情況下，促進將這些 化合物施用於哺乳動物，特別是人，認為這些GnRH拮抗十肽在正常生理pH，即約pH 5到約 PH 7. 4在水中具有高溶解性是非常有利的。儘管將GnRH激動劑和拮抗劑用在雄激素阻斷療法中來治療前列腺癌已經產生 了有前景的結果，仍然存在對於可獲得藥物的相對安全性的關注。例如，發現GnRH阿巴 瑞克(abarelix)具有嚴重變態反應的風險，包括具有低血壓和昏厥的過敏性反應，並且還在一些情形中發現在治療過程中失去功效。實際上，最終批准了阿巴瑞克 (在美國的 Plenaxis )，但是僅用於患有晚期前列腺癌的患者，並且最終因為與這些問題明顯相關的 商業原因，在2005年從市場撤回。此外，儘管前列腺癌_特異性的死亡率已經減少，在該組 中對於死亡率存在較少的整體效果，顯示由非前列腺癌相關原因導致的增加的死亡風險的 可能性。具體地，已經顯示某些雄激素阻斷療法可以不利地影響心血管健康(見，Yarmucci 等.(2006) T. Urology (泌尿學雜誌)176 520-525 ；和 Etzioni 等(1999) T. Natl. Cane. Inst.(國家癌症研究雜誌)91 1033)。因此，需要關於前列腺癌的新的治療方案，其不存在GnRH激動劑睪酮峰值 (spike)的不良後果，以及可獲得的GnRH拮抗劑療法的不合乎需要的副作用。發明概述申請人:已經發現每28天約一次(例如，每月一次地)遞送的相對低劑量的地加瑞 克(ClegareIix)GnRH拮抗劑，可以安全地和快速地抑制前列腺癌患者中的睪酮水平到治療 水平，而不導致睪酮峰值，並且具有略微減少的導致與雄激素阻斷療法相關的不合乎需要 的副作用(除了施用位點，例如注射位點相關的副作用之外)的風險，所述不合乎需要的副 作用如心臟疾病，關節疼痛和/或尿路感染。將地加瑞克用於治療前列腺癌的益處可以包 括對於器官或組織的不良反應、不良事件或副作用的症狀的減少的發生可能性和/或減少 的嚴重性。根據本發明，在第一方面中，提供用於治療受試者中的前列腺癌的包含地加瑞克 的組合物，所述治療具有除注射位點相關副作用之外的副作用的減少的發生率和/或可能 性。可以將所述組合物用於治療受試者中的前列腺癌，所述治療具有除施用位點相關副作 用之外的副作用的減少的發生率和/或可能性。根據本發明，在另一方面中，提供將地加瑞 克用於製備藥物的應用，所述藥物用於治療受試者中的前列腺癌，所述治療具有除注射位 點相關的副作用之外的副作用的減少的發生率和/或可能性。所述治療可以關於下列，或與下列相關心血管和/或血管副作用(例如 失 T Iil 才I ^E (myocardial infarction)、月匈 M (chest pain)、月匈 _ 胃皿(chest pain development)、心臟雜音(cardiac murmur)、心臟雜音發展(cardiac murmur development)、心肌缺血(myocardial ischemia)、房室傳導阻滯(atrioventricular blockage) > # E ifil ^(deep veinthrombosis) (DVT)、 W ^f Jr (cardiac arrhythmia) > S ^ Ift ^ (coronaryartery disorder)禾口 / D± ^ (cardiac disorder)中的一種或多種的減少的發生率和/或可能性)、肌骨骼疾病(例如關節痛 (arthralgia)和/或肌骨骼強直(musculoskeletal stiffness))、結締組織疾病、泌尿和 /或腎臟系統疾病中的一種或多種的減少的發生率或可能性。所述組合物(或藥物)可以用於以160_320mg的起始劑量；和隨後每20_36天一 次以60-160mg的維持劑量來施用地加瑞克。所述組合物(或藥物)可以用於治療，其中與 用GnRH激動劑亮丙立德的治療相關的這樣的副作用的發生率或可能性比較，除了注射/或 施用位點相關的副作用之外的副作用的發生率和/或可能性減少。所述組合物(或藥物)可以用於治療，其中所述受試者至治療的第28天時具有至 少95%的可能性維持小於或等於0. 5ng/ml的治療性低血清睪酮水平，例如，其中所述受試 者從治療的第28天至第365天具有至少95%的可能性維持小於或等於0. 5ng/ml的治療性低血清睪酮水平。所述組合物(或藥物)可以用於治療，其中所述受試者至治療的第14天 時具有至少30%的前列腺特異性抗原(PSA)的減少(例如至少50%的減少)。所述組合物 (或藥物)可以用於治療，其中所述受試者至治療的第28天時具有至少60%的前列腺特異 性抗原(PSA)的減少(例如至少75%的減少)。所述組合物(或藥物)可以用於治療，在 治療過程中，具有至少80%的可能性來維持少於5ng/mL的前列腺特異性抗原(PSA)水平。所述組合物(或藥物)可以例如，在經治療的受試者中以心血管和/或血管副作 用的減少的發生率和/或可能性用於治療。例如，其可以以減少的發生率和/或可能性用 於治療心肌梗死、胸痛、胸痛發展、心臟雜音、心臟雜音發展、心肌缺血、房室傳導阻滯、深靜 脈血栓形成(DVT)、心律不齊、冠狀動脈疾病和/或心臟疾病的一種或多種。所述組合物(或藥物)可以例如在經治療的受試者中以減少的發生率和/或可能 性用於治療肌骨骼疾病和/或結締組織疾病中的一種或多種。例如，其可以以減少的發生 率或可能性用於治療關節痛和/或肌骨骼強直(例如，在患有局部晚期前列腺癌的受試者 中和/或不到65歲的受試者中)。所述組合物(或藥物)可以例如以減少的發生率和/或可能性用於治療泌尿或腎 髒系統疾病。例如，其可以以減少的發生率和/或可能性治療泌尿道回縮和/或尿路感染 (例如，非感染性膀胱炎)的增加。所述組合物(或藥物)可以用於治療具有局部晚期前列 腺癌的受試者。所述組合物(或藥物)可以用於治療身體質量指數(BMI)少於30kg/m2的受試者， 例如用於治療身體質量指數(BMI)在20-30kg/m2之間的受試者，例如在20_25kg/m2之間的 受試者。所述組合物(或藥物)可以用於治療膽固醇水平大於或等於4mmol/L的受試者。根據本發明，在另一方面，提供包含地加瑞克的組合物，其用於治療身體質量指數 在20-30kg/m2之間的受試者的前列腺癌，例如身體質量指數在20-25kg/m2之間的受試者的 前列腺癌。根據本發明，在另一方面，提供包含地加瑞克的組合物，其用於治療膽固醇水平 大於或等於4mmol/L的受試者的前列腺癌。在一個方面中，本發明提供以減少的導致睪酮峰值或促性腺激素釋放激素(GnRH) 激動劑療法的其它副作用的可能性治療受試者中前列腺癌的方法。所述方法包括將約 240mg起始劑量的地加瑞克施用於受試者；和隨後將約80mg維持劑量的地加瑞克以約28 天一次施用於受試者，並由此以減少的導致睪酮峰值或其它GnRH激動劑副作用的可能性 治療受試者中的前列腺癌。在另一個方面中，本發明提供以減少的導致睪酮峰值或促性腺激素釋放激素 (GnRH)激動劑療法的其它副作用的可能性治療受試者中前列腺癌的方法。所述方法包括將 160-320mg起始劑量的地加瑞克施用於受試者；和隨後將60_160mg維持劑量的地加瑞克以 每20-36天一次施用於受試者，並由此以減少的導致睪酮峰值或其它GnRH激動劑副作用的 可能性治療受試者中的前列腺癌。在本發明這些方法的某些實施方案中，維持劑量以每月一次進行施用。在另外的 實施方案中，與用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑亮丙立德進行的治療比較，經治療的 受試者在治療過程中具有減少的發展或經歷不合乎需要的副作用的可能性。在具體的實 施方案中，與用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑亮丙立德進行的治療比較，在治療過程 中，經治療的受試者具有減少的發展或經歷心血管副作用如心肌梗死、胸痛、心臟雜音或血管副作用(例如，深靜脈血栓形成(DVT))的可能性。在其它實施方案中，所述方法為經治 療的受試者提供減少的發展選自由下列各項組成的組中的副作用的可能性心律不齊、冠 狀動脈疾病、和心臟疾病。在特別有用的實施方案中，經治療的受試者具有少於30kg/m2的 身體質量指數(BMI)，特別是少於25kg/m2的BMI。在其它有用的實施方案中，經治療的受 試者具有大於或等於4mm0l/L(155mg/dL)的膽固醇水平。在另外的實施方案中，本發明的方法用於治療處於發展心血管疾病的危險中的受 試者。在特別有用的實施方案中，本發明的方法還包括鑑定通過所述方法進行治療的前列 腺癌受試者的步驟，所述受試者也處於心血管疾病的危險中。在其它實施方案中，與用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑亮丙立德進行的治 療相比，經治療的受試者在治療過程中具有減少的發展或經歷關節痛和/或肌骨骼強直增 加的可能性。在其特別有用的實施方案中，經治療的受試者具有局部晚期前列腺癌和/或 年齡不到65歲。在其它實施方案中，與用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑亮丙立德進行的治 療相比，在治療過程中，經治療的受試者具有減少的發展肌骨骼疾病和/或結締組織疾病 的可能性。在具體的實施方案中，所述肌骨骼疾病和/或結締組織疾病是關節痛。在其它 實施方案中，所述肌骨骼疾病和/或結締組織疾病是肌骨骼強直。在本發明的這些方法的其它實施方案中，與用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動 劑亮丙立德進行的治療相比，經治療的受試者在治療過程中具有減少的發展非感染性膀胱 炎的可能性。在另一個實施方案中，與用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑亮丙立德進行的 治療相比，經治療的受試者具有減少的發展泌尿或腎臟系統疾病的可能性。在某些實施方 案中，泌尿或腎臟系統疾病是尿路感染。在其特別有用的實施方案中，經治療的受試者具有 局部晚期前列腺癌。在另外的實施方案中，所述泌尿或腎臟系統疾病是尿瀦留的增加。在 另外的實施方案中，所述泌尿或腎臟系統疾病是非感染性膀胱炎。在其它實施方案中，與用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑亮丙立德進行的治 療相比，在治療過程中，經治療的受試者具有減少的發展勃起功能障礙的可能性。在其它實 施方案中，與用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑亮丙立德進行的治療相比，在治療過程 中，經治療的受試者具有減少性慾降低的可能性。在本發明上述方法的特定實施方案中，到治療的第28天，經治療的受試者具有至 少約95%的可能性維持少於或等於0. 5ng/mL的治療性低血清睪酮水平。在某些實施方案 中，到治療的第28天至第364天，經治療的受試者具有至少約95%可能性維持少於或等於 0. 5ng/ml的治療性低血清睪酮水平。在其它實施方案中，到治療的第14天，經治療的受試 者在前列腺特異性抗原(PSA)上具有至少約30%的減少。在具體實施方案中，到治療的第 14天，經治療的受試者在前列腺特異性抗原(PSA)上具有至少約50%的減少。在其它實施 方案中，到治療的第28天，經治療的受試者在前列腺特異性抗原(PSA)上具有至少約60% 的減少。在其它實施方案中，到治療的第28天，經治療的受試者在前列腺特異性抗原(PSA) 上具有至少約75%的減少。在本發明方法的其它實施方案中，在治療過程中，經治療的受試者具有至少約 80% (例如，95%)的可能性維持少於約5ng/mL的低前列腺特異性抗原(PSA)水平。
在本發明方法的其它實施方案中，經治療的受試者具有局部晚期前列腺癌，並且 到治療的第14天，具有至少約40%的PSA減少。在其它實施方案中，經治療的受試者具有轉移性前列腺癌，並且到治療的第14 天，具有至少約60 %的PSA減少。在本發明上述方法的具體實施方案中，經治療的受試者具有少於30kg/m2 (尤其是 少於25kg/m2)的身體質量指數。根據本發明，在另一方面，提供包含地加瑞克的組合物，其 用於治療受試者中的前列腺癌，所述受試者具有增加的發展心血管疾病或病症的可能性。 根據本發明，在另一方面，提供將地加瑞克用於製備藥物的應用，所述藥物用於治療受試者 中的前列腺癌，所述受試者具有增加的發展心血管疾病或病症的可能性。所述組合物(或 藥物)可以用於以160-320mg地加瑞克的起始劑量；和隨後以60_160mg的維持劑量，以每 20-36天一次進行施用。所述組合物(或藥物)可以以約240mg地加瑞克的起始劑量；和每 治療約28天一次，以約80mg地加瑞克的維持劑量進行施用。所述組合物或藥物可以用於治 療，所述治療包括鑑定適合的具有前列腺癌和處於心血管疾病或病症危險中的受試者。所 述心血管疾病或病症可以例如是心臟雜音、房室傳導阻滯或心肌缺血。所述組合物或藥物可以用於治療受試者，其具有心血管疾病的增加的和/或高風 險的指示。心血管疾病的增加的風險的指示是高血壓、高低密度脂蛋白膽固醇、低高密度脂 蛋白膽固醇、高血糖和習慣性吸菸(habitualsmoking)中的一種或多種。所述組合物或藥 物可以用於治療血壓超過或等於130/85mm Hg的受試者。所述組合物或藥物可以用於治療 每日吸菸的受試者。所述組合物或藥物可以用於治療具有超過或等於約160mg/dL的低密 度脂蛋白膽固醇的受試者。所述組合物或藥物可以用於治療具有少於35mg/dL的高密度脂 蛋白膽固醇水平的受試者。所述組合物或藥物可以用於治療具有超過約120mg/dL的空腹 葡萄糖水平的受試者。關於心血管疾病的高風險的指示是高血清C-反應蛋白(CRP)、高血 清高半胱氨酸、高血清血纖蛋白原和高血清脂蛋白(a) (Lp (a))中的一種或多種。所述組合 物或藥物可以用於治療具有超過3mg/dL的C-反應蛋白水平的受試者。所述組合物或藥物 可以用於治療具有超過30 μ mol/L的血清高半胱氨酸水平的受試者。所述組合物或藥物可 以用於治療具有超過7. Og/L的血清血纖蛋白原水平的受試者。所述組合物或藥物可以用 於治療具有超過30mg/dL的血清Lp (a)水平的受試者。所述組合物或藥物可以用於治療身體質量指數少於30kg/m2，例如少於25kg/ m2的受試者。所述組合物或藥物可以用於治療身體質量指數在20-30kg/m2之間，例如在 20-25kg/m2之間的受試者。所述組合物或藥物可以用於治療膽固醇水平大於或等於4mmol/ L的受試者。在另一方面中，本發明提供治療有心血管疾病或病症風險的受試者的前列腺癌的 方法，所述方法通過將治療有效劑量的地加瑞克施用於有心血管疾病或病症風險的患有前 列腺癌的受試者進行。在具體實施方案中，治療有效劑量包括起始劑量為160-320mg的地 加瑞克，以及每月一次的維持劑量為60-160mg的地加瑞克。在其它實施方案中，治療有效 劑量的地加瑞克包括每治療約28天一次的約80mg地加瑞克的維持劑量。在其某些實施方 案中，治療有效劑量的地加瑞克還包括在治療開始時約240mg地加瑞克的單一起始劑量。在具體實施方案中，已經鑑定了處於特定的心血管疾病或病症風險中如心臟雜 音、房室傳導阻滯、和/或心肌缺血的風險中的受試者。
在其它實施方案中，經治療的受試者具有心血管疾病，例如高血壓、高低密度脂蛋 白膽固醇、低高密度脂蛋白膽固醇、高血糖和/或習慣性吸菸習慣的增加的風險的指示。在 具體實施方案中，經治療的受試者具有超過或等於130/85mm Hg的高血壓。在其它實施方 案中，經治療的受試者每日吸菸。在其它實施方案中，經治療的受試者具有大於或等於約 160mg/dL的升高水平的低密度脂蛋白膽固醇。在其它實施方案中，經治療的受試者具有少 於35mg/dL的低水平的高密度脂蛋白膽固醇。在其它實施方案中，經治療的受試者具有大 於約120mg/dL的升高的空腹葡萄糖水平。在其它特別有用的實施方案中，經治療的受試者具有心血管疾病如高血清C-反 應蛋白(CRP)、高血清高半胱氨酸、高血清血纖蛋白原、和/或高血清脂蛋白(a) (Lp (a))的 增加的風險的指示。在具體的實施方案中，經治療的受試者具有超過3mg/dL的升高水平的 C-反應蛋白。在其它實施方案中，經治療的受試者具有超過30 μ mol/L的升高水平的血清 高半胱氨酸。在其它實施方案中，經治療的受試者具有超過7. Og/L的升高水平的血清血纖 蛋白原。在其它實施方案中，經治療的受試者具有超過30mg/dL的升高水平的血清Lp(a)。在某些實施方案中，經治療的受試者具有少於30kg/m2 (特別是少於25kg/m2)的身 體質量指數。在其它實施方案中，與用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑亮丙立德進行的治 療相比，經治療的受試者具減少的有發展心血管副作用如心律不齊、冠狀動脈疾病、和/或 心臟疾病的可能性。在其具體的實施方案中，經治療的受試者具有少於30kg/m2(尤其是少 於25kg/m2)的身體質量指數(BMI)。在其它實施方案中，經治療的受試者具有大於或等於 4mmol/L(155mg/dL)的膽固醇水平。在另一個方面中，本發明提供治療處於心血管疾病或病症風險的受試者中的前列 腺癌的方法，所述方法通過首先鑑定也處於心血管疾病或病症風險中的患有前列腺癌的適 合的受試者進行。接著，對具有心血管疾病風險的適合的受試者施用約240mg地加瑞克的 起始劑量，隨後每約28天一次施用約80mg地加瑞克的維持劑量，由此治療處於心血管疾病 或病症風險中的受試者中的前列腺癌。在某些實施方案中，每月一次地施用維持劑量的地 加瑞克。在另一個方面中，本發明提供治療處於心血管疾病或病症風險中的受試者中的前 列腺癌的方法，所述方法通過首先鑑定患有前列腺癌並處於心血管疾病或病症風險中的適 合的受試者進行。接著，以160-320mg地加瑞克的起始劑量，隨後以每約28天一次遞送的 60-160mg地加瑞克的維持劑量向具有心血管疾病風險的適合的受試者進行施用，由此治療 處於心血管疾病或病症風險中的受試者中的前列腺癌，其中導致睪酮峰值或其它GnRH激 動劑副作用的可能性減少。在某些實施方案中，每月一次地施用維持劑量的地加瑞克。在 該方面的具體實施方案中，經治療的受試者具有少於30kg/m2 (特別是少於25kg/m2的BMI) 的身體質量指數。在其它實施方案中，經治療的受試者處於心血管疾病或病症的風險中， 如處於心臟雜音、房室傳導阻滯、和/或心肌缺血的風險中。在其它實施方案中，經治療的 受試者具有增加的心血管疾病的風險的指示。在其它具體的實施方案中，經治療的受試者 具有心血管疾病，例如高血壓、高低密度脂蛋白膽固醇、低高密度脂蛋白膽固醇、高血糖和/ 或習慣性吸菸習慣的增加風險的指示。在具體的實施方案中，經治療的受試者具有大於或 等於130/85mm Hg的高血壓。在其它實施方案中，經治療的受試者每天吸菸。在其它實施方
11案中，經治療的受試者具有大於或等於約160mg/dL的升高水平的低密度脂蛋白膽固醇。在 其它實施方案中，經治療的受試者具有少於35mg/dL的低水平的高密度脂蛋白膽固醇。在 其它實施方案中，經治療的受試者具有超過約120mg/dL的空腹葡萄糖水平。在其它實施方案中，經治療的受試者具有心血管疾病如高血清C-反應蛋白 (CRP)、高血清高半胱氨酸、高血清血纖蛋白原、和/或高血清脂蛋白(a) (Lp (a))的增加的 風險的指示。在具體的實施方案中，經治療的受試者具有超過3mg/dL的升高水平的C-反 應蛋白。在其它實施方案中，經治療的受試者具有超過30 μ mol/L的升高水平的血清高半 胱氨酸。在其它實施方案中，經治療的受試者具有超過7. Og/L的升高水平的血清血纖蛋白 原。在其它實施方案中，經治療的受試者具有超過30mg/dL的升高水平的血清Lp(a)。在 其它實施方案中，與用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑亮丙立德進行的治療相比，經治 療的受試者具有減少的發展心血管副作用如心律不齊、冠狀動脈疾病，和/或心臟疾病的 可能性。在其特定的實施方案中，經治療的受試者具有少於30kg/m2 (尤其是少於25kg/m2) 的身體質量指數(BMI)。在其它方面中，本發明提供在優選的受試者中治療前列腺癌的方法，所述方法通 過鑑定患有前列腺癌、具有少於約25kg/m2的身體質量指數的受試者進行。向這樣鑑定 的優選的受試者施用160-320mg地加瑞克的單一起始劑量，隨後以每20-36天一次施用 60-160mg地加瑞克的每月劑量。在某些實施方案中，與用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動 劑亮丙立德進行的治療相比，經治療的受試者具有減少的發展心血管副作用的可能性，所 述心血管副作用如心律不齊、冠狀動脈疾病和/或心臟疾病。在具體的實施方案中，地加瑞 克的起始劑量是約240mg，地加瑞克的維持劑量是每月一次施用約80mg。在其它具體實施 方案中，優選的受試者具有大於或等於4mm0l/L(155mg/dL)的膽固醇水平。附圖簡述

圖1是地加瑞克的化學結構的描述。圖2是從治療的第0天到第364天，地加瑞克240mg/80mg給藥對血漿睪酮作用的 圖示。圖3是比較從治療的第0天到第28天，地加瑞克240mg/80mg給藥對血漿睪酮百 分比變化的作用與醋酸亮丙瑞林(Lupr0n)7. 5mg給藥對血漿睪酮百分比變化的作用的比 較的圖示。 圖4是隨治療第0天到第364天的時間，地加瑞克240mg/160mg和地加瑞克 240mg/80mg給藥對黃體生成素(LH)的中位值水平的作用與醋酸亮丙瑞林7. 5mg給藥對黃 體生成素(LH)的中位值水平的作用的比較的圖示。圖5是在治療的第0到第364天，地加瑞克240mg/160mg和地加瑞克240mg/80mg 給藥對促卵泡激素(FSH)的中位值水平的作用與醋酸亮丙瑞林7. 5mg給藥對促卵泡激素 (FSH)的中位值水平的作用比較的圖示。圖6是從治療的第0到第56天，地加瑞克240mg/80mg給藥對前列腺特異性抗原 (PSA)水平與醋酸亮丙瑞林7. 5mg給藥對前列腺特異性抗原(PSA)水平作用的比較的圖示。發明詳述下面更詳細地描述本發明的特定方面。將本文提及的專利和科學文獻特此結合在 本文作為參考。
概述—般而言，本發明提供使用這樣的給藥方案，將地加瑞克GnRH拮抗劑用於治療前 列腺癌的應用(和治療方法)，所述給藥方案與其它雄激素阻斷療法，特別是GnRH激動劑療 法如亮丙立德相比，特別是在某些患者亞群中，導致最優功效，以及減少的嚴重副作用，例 如心血管疾病、關節痛(例如除了施用位點相關副作用之外的副作用)。在本領域中已知GnRH激動劑療法亮丙立德(也稱為亮丙瑞林(leuprorelin) 或醋酸亮丙瑞林長效製劑(LUPRON DEPOT))的相對功效和安全性(包括不良的副作用) (見，例如 Persad (2002) Int. Τ. Clin. Pract.(國際臨床實踐雜誌)56 389-96 ；Wilson 等· (2007) Expert Opin. Invest. Drugs (藥物研究專家觀點)16 1851-63 ；和 Berges 等.(2006) Curr. Med. Res. Opin.(現代醫學研究觀點)22 :649_55)。此外，還已經報導了 GnRH拮抗劑療法阿巴瑞克(PLENAXIS)的相對功效和安全性(見，例如，Mongiat-Artus 等.(2004)Expert Opin. Pharmacother.(藥物療法專家觀點)5 :2171_9 ；和 Debruyne 等 (2006) Future Oncol.(未來腫瘤學)2 :677_96)。可以獲得進行和分析本文所述的受控的 臨床研究類型的基本方法的綜述，包括對於某些患者亞群的安全性、功效和選擇性優勢的 分析(Spilker (1991) Guide to Clinical Trials (臨床實騎指導)Raven Press，紐約； 禾口 Spilker (1996) Quality of Life and Pharmacoeconomics in Clinical Trials (在臨 床實驗中的生命質量以及藥物經濟學)Lippincott-Raven Publishers紐約)。定義單數形式「一(a、an)」和「該(the) 」包括複數的提及物，除非上下文另外清楚地 指明。用於本文時，術語「ADR」指不良的藥物反應(adverse drug reaction)，而術語 「AE，，指「不良事件(adverse event)」。術語「約」和「大約」是指與參考的數字或值基本相同。用於本文時，術語「約」和 「大約」應該通常被理解為涵蓋士 10%的具體的量、頻率或值。術語「激動劑」用於本文時，意指模擬或上調(例如加強或補充)蛋白的生物活性 的藥劑。激動劑可以是野生型蛋白或其具有野生型蛋白的至少一種生物活性的衍生物。「拮抗劑」用於本文時，意指下調(例如，阻抑或抑制)蛋白的至少一種生物活性的 藥劑。用於本文時，術語「關節痛」指在一個或多個關節中的疼痛，其可以作為損傷、感 染、疾病一一特別是關節炎一一或對藥物的變應性反應的症狀發生。在術語"關節痛" 與術語「關節炎」的區分中，應該注意到「關節痛」具體指非炎性疾病，而當所述疾病是炎性 疾病時，應該使用術語「關節炎」。術語「身體質量指數」(BMI)指個人的體重根據身高定比例的統計學測量，其是在 人體內脂肪與肌肉質量的相對百分比的近似測量。將BMI定義為個體體重除以他們高度的 平方，並且在醫學中使用的式產生kg/m2的量度單位。術語「Cl，，指示統計學置信區間。術語「心血管」用於本文時，指涉及心臟和/或血管的病症。術語「心律不齊」用於本文時是這樣的任一組疾病，其中與正常相比，心臟的電活 動性是不規則的或是更快的或更慢的。
用於本文時，術語「冠狀動脈病症」或「冠狀動脈疾病，，指減少通過冠狀動脈到心 肌的血流的疾病(如硬化症或血栓形成)。術語「心臟疾病」用於本文時指許多影響心臟的異常器質性疾病中的任一種，所述 影響心臟的異常器質性疾病包括冠心病、心臟病發作(heartattack)、心血管疾病、肺心病 (pulmonary heart disease)禾口術語「深靜脈血栓形成(de印-vein thrombosis) 」(也稱為深靜脈的血栓形成 (deep-venous thrombosis)或DVT)是在深靜脈中形成血塊(「血栓」)。深靜脈血栓形成 通常影響腿部的靜脈，如股靜脈或胭靜脈或骨盆的深靜脈。偶爾也影響臂的靜脈(已知為 佩吉特-施勒特爾疾病(Paget-Schrdtterdisease))。血栓性靜脈炎(thrombophlebitis) 是這類病理學更常見的種類。存在血栓栓塞並移動到肺部從而導致肺栓塞的明顯風險。術語「ECG」指心電圖。術語「MedDRA」是用於調節活動的醫學字典。術語「心肌梗死」是指典型地由冠狀動脈閉塞導致的心肌層的梗死，其可由突然的 胸痛、呼吸短促、噁心和失去意識，以及有時死亡作為標誌。「梗死」是指梗塞形成的過程，所 述梗塞是局部循環被血栓或栓子阻塞導致的在組織或器官中的壞死區域。「男性性功能障礙「包括性無能(impotence)、喪失性慾和勃起機能障礙 (erectile dysfunction) 0 〃勃起機能障礙〃是這樣一種疾病，其涉及雄性哺乳動物獲得 勃起、射精或兩者的失敗。術語「前列腺癌」指前列腺的任何癌症，其中前列腺的細胞突變並且開始失去控制 地增殖。術語「前列腺癌」包括前列腺的早期階段、局部的癌症；前列腺的晚期階段、局部晚 期癌症；和前列腺的晚期階段轉移性癌症(其中癌細胞從前列腺擴散(轉移)到身體的其 它部分，尤其是骨和淋巴結)。術語「前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen) 」或「PSA」指由存在於正 常男人血清中的少量前列腺細胞產生的蛋白，其通常在存在前列腺癌和其它前列腺疾病時 升高。測量PSA的血液測試是目前用於早期檢測前列腺癌的最有效的測試。高於正常PSA 水平與局部和轉移的前列腺癌(CaP)相關。術語「 PD 」指藥效學，並且術語「 PK，，指藥物代謝動力學。術語「PT」指優選的術語。術語「SAE」指嚴重的不良事件。術語「 SD，，指標準偏差。術語「S0C」指系統器官分類。術語「 SUSAR」指可疑的、未預期的嚴重不良反應。「受試者」或「患者」是雄性哺乳動物，更優選地是男性。非人雄性哺乳動物包括， 但不限於，畜牧動物、競技動物和寵物。「尿路感染」(UTI)是影響尿路的任何部分的細菌感染，所述尿路是尿液經過的通 道並且包括腎的腎小管和腎盂、輸尿管、膀胱和尿道。UTI最常見的類型是經常被稱為膀胱 炎的膀胱感染。另一類UTI是已知為腎盂腎炎(pyelon印hritis)的腎感染，其是更嚴重的疾病。地加瑞克和相關的藥物製劑
地加瑞克是有效的GnRH拮抗劑，其是GnRH十肽(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr -Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)的類似物，其在5和6位處摻入了對脲基-苯丙氨酸 (p-ureido-phenylalanines) (Jiang 等(2001) J. Med. Chem.(藥物化學雜誌)44 :453_67)。 其適用於證明應當進行雄激素阻斷的前列腺患者的治療(包括在已經進行前列腺切除術 或放射治療後具有升高的PSA水平的患者)。地加瑞克是選擇性GnRH受體拮抗劑(阻斷劑)，其競爭性地且可逆地結合垂體 GnRH受體，從而快速地減少促性腺激素的釋放並且因此減少睪酮(T)的釋放。前列腺癌對 睪酮阻斷敏感，其是激素敏感性前列腺癌的治療中的主要原理。不象GnRH激動劑，GnRH受 體阻斷劑不誘發黃體生成素(LH)激增，伴有在開始治療後接著發生的睪酮激增/腫瘤刺激 和潛在的突發症狀(symptomatic flare)。活性成分地加瑞克是合成的線性十肽醯胺，其含有7個非天然胺基酸，其中5個 是D-胺基酸。藥物物質是乙酸鹽，但該物質的活性結構部分是作為游離鹼的地加瑞克。地 加瑞克的乙酸鹽是如凍幹後獲得的白色至灰白色的低密度非晶態粉末。化學名稱為D-丙 氨醯胺，N-乙醯基-3-(2-萘基)-D-丙氨醯-4-氯-D-苯丙氨醯-3-(3-吡啶基)-D-丙 氨醯-L-絲氨醯-4-[[[(4S)_六氫-2，6-二氧代-4-嘧啶基]羰基]氨基]-L苯丙氨 醯-4-[(氨基羰基)氨基]-D-苯丙氨醯-L亮氨醯-N6-(l-甲基乙基)-L-賴氨醯-L-脯 氨醯。其具有C82Hltl3N18O16Cl的經驗式和1，632. 3Da的分子量。以前已經顯示了地加瑞克的 化學結構(EP 1003774,US 5，925，730,U. S. 6，214，798)並且顯示在圖1中。其可由下式表 示 Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(Hor)-D-Aph(Cbm)-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2。施用和用藥地加瑞克可被配製用於皮下施用(與靜脈內相反)，通常在腹區，如下面進一步詳 述。與通過皮下注射施用的其他藥物一樣，注射部位可定期變換以使治療隨注射部位不適 改變。通常，注射應該在患者不暴露於壓力的部位進行，例如，不靠近腰帶或皮帶，並且不靠 近肋骨的部位。通過皮下或肌內注射施用地加瑞克效果良好，但每天注射一次通常是不可取的， 因此可利用地加瑞克的長效(Cbpot)製劑，如WO 03/006049和美國公布號20050245455 和20040038903中進一步詳述。簡言之，地加瑞克的皮下施用可使用貯庫(d印ot)技術來 進行，在該技術中(典型地)在1-3個月的時期內，肽從生物可降解的聚合物基質中釋放。 地加瑞克和相關的GnRH拮抗劑肽(如在WO 03/006049和美國公布號2005/0245455和 2004/0038903中所述)，具有與GnRH受體的高親和性，並且比其他GnRH類似物更易溶於水 中。地加瑞克和這些相關的GnRH拮抗劑能夠在皮下注射後形成凝膠，並且此凝膠可以作用 為貯庫，肽從該貯庫中在幾周或甚至幾月的時期內釋放。形成有效的地加瑞克貯庫的關鍵變量是溶液的濃度結合施用的物質本身的量。濃 度必須在功能範圍內。如果製劑太稀，則不形成貯庫，並且喪失了作用的長持續時間，不管 給予的藥物物質的量是多少。如果製劑太濃，則在藥物可以施用前將發生凝膠形成。有效 的地加瑞克形成貯庫的製劑通常具有不小於5mg/mL地加瑞克的濃度，例如，5-40mg/mL地 加瑞克的濃度。
因此，地加瑞克可作為用於(使用溶劑)重構為注射溶液(例如，皮下注射液，例 如，以形成如上所述的貯庫製劑)的粉末提供。該粉末可作為含有地加瑞克(例如，作為乙 酸鹽)和甘露醇的凍乾粉劑(lyophilisate)提供。合適的溶劑是水(例如，注射用水，或 WFI)。例如，地加瑞克可以提供在小瓶中，該小瓶包含120mg地加瑞克(乙酸鹽)，用於與 3mL WFI重構，使得每mL溶液含有約40mg地加瑞克。在另一個實施例中，地加瑞克可以提 供在包含80mg地加瑞克(乙酸鹽)的小瓶中。在與約4mL WFI (例如，4. 2mL WFI)重構後， 每mL溶液含有約20mg地加瑞克。該組合物可以用於以160-320mg的初次劑量；和之後每20-36天一次60_160mg的 維持劑量施用地加瑞克。例如，所述組合物可以用於以約240mg的起始劑量；和隨後以每約 28天一次約80mg的維持劑量進行施用。一種用於治療患有前列腺癌的成年男性的優選用藥方案為240mg地加瑞克的單 一起始劑量，作為兩次120mg的皮下注射施用；和緊接著每月一次80mg地加瑞克的維持劑 量，其從初次起始劑量後大概1個月開始作為單次皮下注射施用。例如，地加瑞克的用藥方案可如下施用作為240mg的初次起始劑量施用，所述起 始劑量作為2次3mL約40mg/mL地加瑞克製劑的注射施用，緊接著每月一次80mg的維持劑 量，該維持劑量作為4mL約20mg/mL地加瑞克製劑的單次注射施用。在另一個實例中，可以 使用每月一次160mg的維持劑量，例如，通過每月施用4mL約40mg/mL地加瑞克進行。重構的溶液應該是澄清的液體，不含有未溶解的物質。單一劑量的240mg地加瑞 克，緊接著每月一次80mg的維持劑量快速導致黃體生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)和隨後 睪酮的濃度下降。二氫睪酮(DHT)的血漿濃度以與睪酮相似的方式下降。地加瑞克有效地達到並且將睪酮抑制充分維持在0.5ng/mL的醫療去勢水平以 下。如下所進一步詳述，每月一次80mg的維持用藥導致在97%的患者中持久的睪酮抑制持 續至少1年。具體地，在1年的治療後中位睪酮水平為0. 087ng/mL。在前列腺癌患者中評價的地加瑞克的相關藥物動力學參數總結在下面的表1中。 在以20mg/mL濃度的SOmg維持期中，中位地加瑞克最小濃度為10. 9ng/mL。表1以40mg/mL的濃度皮下施用240mg後的地加瑞克藥物代謝動力學參數
權利要求
1.一種組合物，其包含地加瑞克，用於治療受試者中的前列腺癌，所述治療具有除注射 位點相關副作用之外的副作用的減少的發生率和/或可能性。
2.根據權利要求1的組合物，其用於治療受試者中的前列腺癌，所述治療具有除施用 位點相關副作用之外的副作用的減少的發生率和/或可能性。
3.根據權利要求1或權利要求2的組合物，其用於以160-320mg的起始劑量；以及隨 後每20-36天一次的60-160mg的維持劑量施用地加瑞克。
4.根據前述權利要求任一項的組合物，其中到治療的第28天，所述受試者具有至少 95%的可能性來維持少於或等於0. 5ng/mL的治療性低血清睪酮水平。
5.根據前述權利要求中任一項的組合物，其中從治療的第28天到第365天，所述受試 者具有至少95%的可能性來維持少於或等於0. 5ng/mL的治療性低血清睪酮水平。
6.根據前述權利要求中任一項的組合物，其中到治療的第14天，所述受試者具有至少 30%的前列腺特異性抗原(PSA)的減少(例如，至少50%的減少)。
7.根據前述權利要求中任一項的組合物，其中到治療的第28天，所述受試者具有至少 60%的前列腺特異性抗原(PSA)的減少(例如，至少75%的減少)。
8.根據前述權利要求中任一項的組合物，其用於治療，在治療過程中具有至少80%的 可能性來維持少於5ng/ml的前列腺特異性抗原(PSA)水平。
9.根據前述權利要求任一項的組合物，其用於治療，在經治療的受試者中具有減少的 心血管和/或血管副作用的發生率和/或可能性。
10.根據權利要求9的組合物，其以減少的發生率和/或可能性用於治療下列疾病中 的一種或多種心肌梗死、胸痛、胸痛發展、心臟雜音、心臟雜音發展、心肌缺血、房室傳導阻 滯、深靜脈血栓形成(DVT)、心律不齊、冠狀動脈疾病和/或心臟疾病。
11.根據前述權利要求中任一項的組合物，其以經治療的受試者中的減少的發生率和 /或可能性用於治療肌骨骼疾病和/或結締組織疾病中的一種或多種。
12.根據權利要求11的組合物，其以減少的發生率或可能性用於治療關節痛和/或肌 骨骼強直。
13.根據權利要求12的組合物，其用於治療患有局部晚期前列腺癌的受試者。
14.根據權利要求12的組合物，其用於治療不到65歲的受試者。
15.根據前述權利要求中任一項的組合物，其以減少的發生率和/或可能性用於治療 泌尿或腎臟系統疾病。
16.根據權利要求15的組合物，其以減少的發生率和/或可能性用於治療泌尿道回縮 和/或尿路感染(例如，非感染性膀胱炎)的增加。
17.根據權利要求16的組合物，其用於治療患有局部晚期前列腺癌的受試者。
18.根據前述權利要求中任一項的組合物，其用於治療身體質量指數(BMI)低於30kg/ m2的受試者。
19.根據前述權利要求中任一項的組合物，其用於治療身體質量指數(BMI)在 20-30kg/m2之間，例如在20-25kg/m2之間的受試者。
20.根據前述權利要求中任一項的組合物，其用於治療膽固醇水平大於或等於4mmol/ L的受試者。
21.根據前述權利要求中任一項的組合物，其中與用GnRH激動劑亮丙立德治療相關的這樣的副作用的發生率和/或可能性相比，除了注射和/或施用位點相關的副作用之外的 副作用的發生率和/或可能性減少。
22.—種組合物，其包含地加瑞克，用於在身體質量指數介於20-30kg/m2之間的受試者 中治療前列腺癌。
23.根據權利要求22的組合物，其中所述受試者具有介於20-25kg/m2之間的身體質量 指數。
24.一種組合物，其包含地加瑞克，用於在膽固醇水平大於或等於4mmol/L的受試者中 治療前列腺癌。
25.一種組合物，其包含地加瑞克，用於在受試者中治療前列腺癌，所述受試者具有增 加的發展心血管疾病或病症的可能性。
26.根據權利要求25的組合物，其用於以160-320mg地加瑞克的起始劑量；和隨後以 每20-36天一次的60-160mg的維持劑量進行施用。
27.根據權利要求25或26的組合物，其用於以約240mg地加瑞克的起始劑量；和每治 療約28天一次以約80mg地加瑞克的維持劑量進行施用。
28.根據權利要求25-27中任一項的組合物，其中所述治療包括鑑定適合的受試者的 步驟，所述適合的受試者患有前列腺癌並且處於心血管疾病或病症的危險中。
29.根據權利要求25-28中任一項的組合物，其中所述心血管疾病或病症是心臟雜音、 房室傳導阻滯或心肌缺血。
30.根據權利要求25-29中任一項的組合物，其用於治療受試者，所述受試者具有心血 管疾病增加的和/或高危險性的指示。
31.根據權利要求30的組合物，其中心血管疾病的增加的危險的指示是高血壓、高低 密度脂蛋白膽固醇、低高密度脂蛋白膽固醇、高血糖和習慣性吸菸中的一種或多種。
32.根據權利要求31的組合物，其用於治療血壓超過或等於130/85mmHg的受試者。
33.根據權利要求31的組合物，其用於治療每天吸菸的受試者。
34.根據權利要求31的組合物，其用於治療低密度脂蛋白膽固醇超過或等於約160mg/ dL的受試者。
35.根據權利要求31的組合物，其中所述受試者具有低於35mg/dL的高密度脂蛋白膽 固醇水平。
36.根據權利要求31的組合物，其用於治療空腹葡萄糖水平高於約120mg/dL的受試者。
37.根據權利要求30的組合物，其中關於心血管疾病高危險的指示是高血清C-反應蛋 白(CRP)、高血清高半胱氨酸、高血清血纖蛋白原、和高血清脂蛋白(a) (Lp (a))中的一種或 多種。
38.根據權利要求37的組合物，其用於治療C-反應蛋白水平大於3mg/dL的受試者。
39.根據權利要求37的組合物，其用於治療血清高半胱氨酸水平大於30μ mol/L的受試者。
40.根據權利要求37的組合物，其用於治療血清血纖蛋白原水平大於7.Og/L的受試者。
41.根據權利要求37的組合物，其用於治療血清Lp(a)水平大於30mg/dL的受試者。
42.根據權利要求25-41中任一項的組合物，其用於治療身體質量指數少於30kg/m2的 受試者。
43.根據權利要求25-42中任一項的組合物，其用於治療身體質量指數少於25kg/m2的 受試者。
44.根據權利要求25-43中任一項的組合物，其用於治療身體質量指數在20-30kg/m2 之間，優選在20-25kg/m2之間的受試者。
45.根據權利要求25-44中任一項的組合物，其用於治療膽固醇水平大於或等於 4mmol/L的受試者。
46.地加瑞克用於製備藥物的應用，所述藥物用於治療受試者中的前列腺癌，所述治療 具有除注射位點相關的副作用之外的副作用的減少的發生率和/或可能性。
47.地加瑞克用於製備藥物的應用，所述藥物用於治療受試者中的前列腺癌，所述受試 者具有發展心血管疾病或病症的增加的可能性。
全文摘要
本發明提供促性腺激素釋放激素(GnRH)拮抗劑用於安全和有效治療雄激素依賴性前列腺癌而不會導致睪酮峰值和/或GnRH激動劑療法的其它副作用如尿道感染、或關節痛相關或心血管副作用的應用和給藥方案。
文檔編號A61K38/09GK101998861SQ200980112779
公開日2011年3月30日 申請日期2009年2月10日 優先權日2008年2月11日
發明者佩爾·坎託, 延斯-克裡斯蒂安·斯洛特·延森, 波-埃裡克·佩爾森, 艾格伯特·A·范德默朗, 蒂內·科爾·奧爾森 申請人:輝凌國際製藥(瑞士)有限公司