一種伏立康唑眼用納米結晶製劑及其製備方法
2023-05-13 13:51:26 3
一種伏立康唑眼用納米結晶製劑及其製備方法
【專利摘要】本發明提供一種伏立康唑眼用納米結晶製劑及其製備方法，該伏立康唑眼用納米結晶製劑由伏立康唑、可生物降解的高分子輔料、促滲劑、滲透壓調劑劑、pH調節劑和蒸餾水製備而成；本發明伏立康唑眼用納米結晶製劑的特點在於從納米結晶技術和眼用滲透促進劑兩方面提高難溶性藥物伏立康唑的溶解度，增強與角膜的黏附力和滲透性。採用EudragitRS100，PVA等為主要載體材料通過沉澱法製備伏立康唑納米結晶製劑；選擇安全性好、刺激性小的新型眼用滲透促進劑增強體系的角膜滲透性。本發明可用於脂溶性藥物伏立康唑的眼部給藥，該組合物具有良好的穩定性、具有滲透性強、生物利用度高、無刺激性的優點。
【專利說明】一種伏立康唑眼用納米結晶製劑及其製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種眼用製劑，尤其涉及一種伏立康唑眼用納米結晶製劑及其製備方 法。
【背景技術】
[0002] 近年來，由於抗生素、糖皮質激素、免疫抑制劑等的廣泛應用以及角膜接觸鏡的應 用、植物性外傷等因素的逐步增多，眼部真菌感染發生率呈上升趨勢。同時由於該病具有發 病隱匿、病程長、缺乏特異有效的治療方法、易復發等特點，其已成為臨床上治療棘手且致 盲率極高的感染性眼病。同時臨床上眼部真菌感染的藥物由於自身難溶性特點導致局部治 療藥物品種非常缺乏，加之眼睛自身的類屏障生理結構，藥物很難透過角膜到達病灶部位 導致眼內病灶部位對抗真菌治療不敏感，這些因素是該病治療中存在的主要問題。
[0003] 眼部真菌感染最常見的治療方案包括眼表面給藥、眼局部注射給藥和全身給藥。 由於淚液衝刷、角膜屏障作用及滲透路徑長等原因，常規眼表給藥透過角膜進入玻璃體腔、 視網膜及脈絡膜的藥物量極少；而全身給藥由於血液-視網膜屏障等，僅有2%左右的藥物 進入眼部發揮作用，需要大劑量頻繁給藥，造成多種全身不良反應；玻璃體內注射、眼周注 射等方式能有效提高眼後段藥物濃度和藥物生物利用度，但它們嚴重的不良反應限制了其 應用。因此，既要保證一定時間內角膜和玻璃體腔有效藥物濃度，又要病人順應性好、使用 方便、痛苦小是治療真菌性眼部感染函待解決的問題。
[0004] 伏立康唑是一種新型的第二代三唑類廣譜抗真菌藥，與臨床上其它抗真菌藥物如 兩性黴素 B、酮康唑、伊曲康唑比較具有抗菌譜廣、毒性低及抗菌效力強的特點。目前臨床 應用的有注射劑、口服片劑和膠囊劑。EP0357241公開了伏立康唑化合物及其製備方法， 同時公開了伏立康唑或其藥學上可用鹽藥物製劑中的運用，其說明書中公開含有乳糖或 澱粉的伏立康唑片。CN1261287公開了可以用環糊精配製的伏立康唑藥物製劑，但現在研 究人員普遍懷疑未衍生、或未代謝的環糊精對人體有毒副作用，不適合做藥物的賦形劑。 CN101390861公開了一種伏立康唑固體組合物，其製備過程中採用了以泊洛沙姆為載體的 固體分散體技術，存在形式可以為分散片、口崩片、咀嚼片，但其製備工藝相對較複雜，工藝 步驟增多會使活性成分在轉移過程中被損耗掉，藥物含量得不到保證。伏立康唑上市的還 有注射劑、粉針劑等劑型，但這些劑型的儲存和運輸較為不便，患者使用也不方便，且有報 道伏立康唑注射劑在加速試驗中檢測出無活性的伏立康唑對映體，表明產品的穩定性存在 不足。
[0005] 伏立康唑作為新型廣譜抗真菌藥因對多種眼部常見致病真菌有更好的抗菌活性 而日益受到眼科學界的重視，但全身用藥治療真菌感染的眼部疾病時由於需要大劑量頻繁 給藥導致肝功能異常、皮疹及視覺障礙等不良反應加重；同時伏立康唑溶解度低，常規眼表 給藥由於角膜吸收障礙導致進入眼部組織的藥物濃度低，所以研究其眼部給藥系統是非常 必要的。
[0006] 與傳統製劑技術相比，基於納米技術的膠粒給藥系統通過包裹、吸附等方式改變 藥物的理化特性和生物學特性如生物黏附性、透黏膜/血腦屏障作用、緩控釋特性、靶向性 等，從而實現對活性藥物增強療效、降低不良反應、增強順應性等目的。在眾多種膠粒給藥 系統中，納米結晶給藥系統具有能夠顯著提高難溶性藥物的溶解度，提高藥物透黏膜能力， 減少給藥次數等特點。納米結晶是利用表面活性劑的穩定作用，將藥物顆粒分散在水中， 通過粉碎或者控制析晶技術形成穩定的納米膠態分散體。體系中納米級粒徑的純藥物顆 粒依靠表面活性劑的電荷效應或/和立體效應穩定地混懸在溶液中，藥物平均粒徑一般在 100?500nm之間。納米結晶可以進一步製備為適合口服、注射、眼部或其他給藥途徑的藥 物劑型。與同樣具有高滲透性特點的微乳製劑比較，納米結晶製劑對眼部的刺激性更小。盡 管近年來發展的無醇微乳減少了眼部刺激，穩定性良好，但高濃度表面活性劑和助表面活 性劑的潛在毒性限制了微乳的應用。同時納米結晶技術還具有生產工藝簡單、易實現工業 化生產等特點。納米結晶技術在國外已逐漸實現產業化，尤其是在難溶性的抗真菌感染藥 物、抗病毒藥物等的製劑開發方面具有廣闊的應用前景，但目前尚無用於眼部給藥的伏立 康唑納米結晶製劑。
【發明內容】
[0007] 本發明目的在於提供一種滲透性高、穩定性好的伏立康唑納米結晶製劑及其製備 方法，解決現有技術中伏立康唑由於溶解性差、眼部特有生理屏障在治療眼部真菌感染疾 病中效果受限制等問題。
[0008] 本發明的具體技術方案如下： 一種伏立康唑眼用納米結晶製劑，其特徵在於：包括下述原料：伏立康唑，水溶性穩 定劑、脂溶性穩定劑、促滲劑、滲透壓調節劑和pH調節劑，其中伏立康唑的質量體積比為 0. 05?2%，水溶性穩定劑的質量體積比為1?10%，脂溶性穩定劑的質量體積比為1?10%， 促滲劑的質量體積比為〇?4%，所述製劑的滲透壓在0. 28?0. 32m0smol/kg範圍內，pH為 7. 0-8. 0 〇
[0009] 所述水溶性穩定劑為乙烯吡咯烷酮（PVP)、聚乙烯醇（PVA)、泊洛沙姆中的一種或 幾種的混合物。
[0010] 所述脂溶性穩定劑為甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物（Eudragit RS100)、甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物（Eudragit RL100)、單油酸甘油酯 (GM0)、乙烯-醋酸乙烯酯聚合物（EVA)、卵磷脂中的一種或幾種的混合物。
[0011] 所述促滲劑為透明質酸鈉、十二烷基硫酸鈉（SDS)、N-甲基吡咯烷酮 (Pharmasolve)、去氧膽酸鈉、羥丙基-環糊精、月桂氮卓酮、乙二胺四乙酸二鈉、吐溫80、丙 二醇中的一種幾種的混合物。
[0012] 所述滲透壓調節劑為甘油、甘露醇、丙二醇中的一種。
[0013] 所述pH調節劑為鹽酸、氫氧化鈉、磷酸鹽、硼酸、硫酸鹽、枸櫞酸中的一種。
[0014] 本發明還提供上述製備伏立康唑眼用納米結晶製劑的方法，其步驟如下： (1) 將伏立康唑與脂溶性穩定劑分散在與水互溶的有機溶劑中得到藥物溶液A ; (2) 將水溶性穩定劑和促滲劑分散在蒸餾水中作為分散介質，得到水相溶液B ; (3) 將藥物溶液A快速分散於水相溶液B中得納米混懸液C ; (4) 除去上步所得的納米混懸液C中的有機溶劑，然後再加入滲透壓調節劑、PH調節劑 和蒸餾水至規定值，使其pH值為7. 0-8. Ο ;得伏立康唑眼用納米結晶製劑。
[0015] 所述伏立康唑眼用納米結晶製劑的滲透壓在0. 28?0. 32mOsmol/kg範圍內， 所述步驟（1)中，伏立康唑與有機溶劑質量體積比為：伏立康唑：有機溶劑=lg : (4? 40) ml ； 所述步驟（1)中，有機溶劑選自氯仿、丙酮、乙醇、乙酸乙酯、異丙醇、甲醇、二甲基亞 碸、N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種的混合物； 所述步驟（2)中，水溶性穩定劑與蒸餾水質量體積比為：lg:出?60ml) 所述步驟（3)中，快速分散的具體操作為：高速剪切或超聲分散； 所述步驟（4)中除去有機溶劑的方法為：減壓旋轉蒸發。
[0016] 所述高速剪切的具體操作為在8000?13000rpm下剪切5?15min ; 所述超聲分散的具體操作為在400?900W，超聲比率2:2,條件下，超聲分散30-90次； 所述減壓旋轉蒸發具體操作為：在35-45°C條件下旋轉蒸發5?15min。
[0017] 本發明將生物相容性高分子材料作為藥物載體製備伏立康唑納米結晶眼部釋藥 系統。
[0018] 納米結晶的製備方法主要有碾磨法、高壓勻質法、沉澱法、乳化法和微乳法等，本 發明的伏立康唑納米結晶製劑採用沉澱法。先將藥物溶於有機溶劑中，在攪拌的情況下把 溶有藥物的有機溶劑加入到含有表面活性劑的水溶液中，控制溫度高速剪切和超聲適當的 時間後除去有機溶劑，製得納米結晶。該方法可採用常規的工藝設備，適合工業大規模高效 益生產。
[0019] 本發明由伏立康唑、可生物降解的高分子輔料、促滲劑、滲透壓調劑劑、pH調節劑 和蒸餾水製備而成；本發明伏立康唑眼用納米結晶製劑的特點在於從納米結晶技術和眼用 滲透促進劑兩方面提高難溶性藥物伏立康唑的溶解度，增強與角膜的黏附力和滲透性。採 用Eudragit RS100, PVA等為主要載體材料通過沉澱法製備伏立康唑納米結晶製劑；選擇 安全性好、刺激性小的新型眼用滲透促進劑增強體系的角膜滲透性。本發明可用於脂溶性 藥物伏立康唑的眼部給藥，該組合物具有良好的穩定性、具有滲透性強、生物利用度高、無 刺激性的優點。
[0020] 本發明的優點在於：將難溶性伏立康唑製成納米結晶製劑可顯著提高其的溶解 度，從而提高藥物的血管外用藥的生物利用度；本發明能提高伏立康唑透角膜能力，減少給 藥次數，大大減少系統給藥引起的不良反應，提高患者的順應性；納米結晶製劑適合應用到 眼部敏感部位，具有舒適度高、無刺激性的優點；同時納米結晶技術還具有生產工藝簡單、 易實現工業化生產等特點。
[0021]
【專利附圖】
【附圖說明】
[0022] 圖1為本發明所製備的伏立康唑納米結晶製劑的粒徑圖； 圖2為本發明所製備的伏立康唑納米結晶製劑的及透射電鏡圖； 圖3為本發明所製備的伏立康唑納米結晶製劑的示差掃描量熱圖； 圖4為本發明所製備的伏立康唑納米結晶製劑與伏立康唑注射劑豬角膜累積透過率 的曲線圖； 圖5為本發明所製備的伏立康唑納米結晶製劑與與伏立康唑注射劑對黑麴黴菌的抗 真菌活性曲線圖。
【具體實施方式】
[0023] 實施例1 (1) 將5g伏立康唑和50g脂溶性穩定劑分散在50ml有機溶劑中，得到藥物溶液A ;其 中，脂溶性穩定劑為Eudragit RS100或EVA，有機溶劑為體積比為3 : 1的丙酮-甲醇混合 物； (2) 將10g的水溶性穩定劑和20g促滲劑分散在600ml蒸餾水中製得到水相分散介 質，得到水相分散介質溶液B，其中水溶性穩定劑為PVA或PVP，促滲劑為N-甲基吡咯烷酮 (Pharmasolve)和透明質酸鈉，兩種促滲劑的比例為9:1 ; (3) 將步驟（1)製得的藥物溶液A高速剪切或超聲條件下分散於步驟（2)製得的水 相分散介質B中，製得混懸液C ;其中高速剪切的條件是Fluko -FA25高剪切分散乳化機， 13000印111剪切101^11，超聲的條件是400?9001，超聲比率2:2，超聲次數30次 ； (4) 將步驟（3)製得的混懸劑C通過減壓旋轉蒸在40°C條件下旋轉蒸發10 min，得伏 立康唑納米結晶混懸液； (5) 將步驟（4)製得的伏立康唑納米結晶混懸液，加入滲透壓調節劑、pH調節劑和蒸 餾水至l〇〇〇ml，使該製劑的滲透壓為0. 28m0smol/kg，pH值為7. 2 ;其中滲透壓調節劑選擇 甘油或丙二醇，pH調節劑選擇氫氧化鈉或硼酸鈉；即得伏立康唑納米結晶眼用製劑。
[0024] 實施例2 (1) 將0. 5g伏立康唑和10g單油酸甘油酯分散20ml有機溶劑中，得到藥物溶液A ;其 中有機溶劑為體積比為1 : 1的丙酮-PEG400混合物； (2) 將40g的水溶性穩定劑和20g促滲劑分散在800ml蒸餾水中製得到水相分散介質 B，其中水溶性穩定劑為泊洛沙姆407,促滲劑為透明質酸鈉和丙二醇，兩種促滲劑的比例為 1:4 ; (3) 將步驟（1)製得的藥物溶液A高速剪切或超聲條件下分散於步驟（2)製得的水 相分散介質B中，製得混懸液C ;其中高速剪切的條件是Fluko -FA25高剪切分散乳化機， 8000rpm剪切10min，超聲的條件是功率400?900W，超聲比率2:2,超聲次數30次； (4) 將步驟（3)製得的混懸劑C通過減壓旋轉蒸在40°C條件下旋轉蒸發10 min，得伏 立康唑納米結晶混懸液； (5) 將步驟（4)製得的伏立康唑納米結晶混懸液，加入滲透壓調節劑、pH調節劑和蒸 餾水至l〇〇〇ml，使該製劑的滲透壓為0. 30m0smol/kg，pH值為7. 0 ;其中滲透壓調節劑選擇 甘油或丙二醇，pH調節劑選擇枸鹽酸；即得伏立康唑納米結晶眼用製劑。
[0025] 實施例3 (1) 將20. 0g伏立康唑和100g脂溶性穩定劑分散在200ml有機溶劑中，得到藥物溶液 A ;其中脂溶性穩定劑為Eudragit RL100和乙烯-醋酸乙烯酯聚合物（EVA)，兩種脂溶性穩 定劑比例為4:1;有機溶劑為體積比為2 : 1的丙酮-乙醇混合物； (2) 將50g的水溶性穩定劑和20g促滲劑分散在600ml蒸餾水中製得到水相分散介質 B，其中水溶性穩定劑為PVA，促滲劑為十二烷基硫酸鈉和丙二醇，兩者比例為3:1 ; (3)將 步驟（1)製得的藥物溶液A高速剪切或超聲條件下分散於步驟（2)製得的水相分散介質B 中，製得混懸液C ;其中高速剪切的條件是Fluko -FA25高剪切分散乳化機，13000rpm剪切 15min，超聲的條件是功率400?900W，超聲比率2:2,超聲次數60次； (4) 將步驟（3)製得的混懸劑C通過減壓旋轉蒸在35°C條件下旋轉蒸發15 min，得伏 立康唑納米結晶混懸液； (5) 將步驟（4)製得的伏立康唑納米結晶混懸液，加入滲透壓調節劑、pH調節劑和蒸 餾水至l〇〇〇ml，使該製劑的滲透壓為 0. 32m0smol/kg，pH值為7. 7. 6 ;其中滲透壓調節 劑選擇甘油，pH調節劑選擇硼酸鈉；即得伏立康唑納米結晶眼用製劑。
[0026] 實施例4 (1) 將5g伏立康唑和50g脂溶性穩定劑Eudragit RS100分散在50ml有機溶劑中，得 到藥物溶液A ;其中有機溶劑為有機溶劑為體積比為3 : 1的丙酮-甲醇混合物； (2) 將10g的PVA分散在600 ml蒸餾水中製得到水相分散介質，得到水相分散介質溶 液B ; (3) 將步驟（1)製得的藥物溶液A高速剪切或超聲條件下分散於步驟（2)製得的水 相分散介質B中，製得混懸液C ;其中高速剪切的條件是Fluko -FA25高剪切分散乳化機， 13000印111剪切51^11，超聲的條件是功率400?9001，超聲比率2:2，超聲次數30次 ； (4) 將步驟（3)製得的混懸劑C通過減壓旋轉蒸在45°C條件下旋轉蒸發5 min，得伏立 康唑納米結晶混懸液； (5) 將步驟（4)製得的伏立康唑納米結晶混懸液，加入滲透壓調節劑、pH調節劑和蒸 餾水至l〇〇〇ml，使該製劑的滲透壓為0. 28m0smol/kg，pH值為7. 2 ;其中滲透壓調節劑選擇 丙二醇，pH調節劑選擇硫酸鹽；即得伏立康唑納米結晶眼用製劑。
[0027] 實施例5 (1) 將l〇g伏立康唑和20g脂溶性穩定劑EVA分散在40ml有機溶劑中，得到藥物溶液 A ;其中有機溶劑為體積比為2:1對的乙酸乙酯-乙醇混合物； (2) 將100g水溶性穩定劑和25g促滲劑分散在600ml蒸餾水中製得到水相分散介質， 得到水相分散介質溶液B，其中水溶性穩定劑為PVA和泊洛沙姆407,兩者比例為3:1，促滲 劑為N-甲基吡咯烷酮和去氧膽酸鈉，兩者比例為4:1 ; (3) 將步驟（1)製得的藥物溶液A高速剪切或超聲條件下分散於步驟（2)製得的水 相分散介質B中，製得混懸液C ;其中高速剪切的條件是Fluko -FA25高剪切分散乳化機， 8000印111剪切151^11，超聲的條件是400?9001，超聲比率2:2，超聲次數為90次 ； (4) 將步驟（3)製得的混懸劑C通過減壓旋轉蒸在45°C條件下旋轉蒸發5 min，得伏立 康唑納米結晶混懸液； (5) 將步驟（4)製得的伏立康唑納米結晶混懸液，加入滲透壓調節劑、pH調節劑和蒸 餾水至l〇〇〇ml，使該製劑的滲透壓為0. 30m0smol/kg，pH值為7. 8 ;其中滲透壓調節劑選擇 丙二醇，pH調節劑選擇氫氧化鈉；即得伏立康唑納米結晶眼用製劑。
[0028] 實施例6 (1) 將l〇g伏立康唑和50g Eudragit RS100分散在50ml有機溶劑中，得到藥物溶液 A ;其中有機溶劑為體積比為4:1的丙酮-N-甲基吡咯烷酮的混合液； (2) 將50g的PVP和5g促滲劑分散在800ml蒸餾水中製得到水相分散介質，得到水相 分散介質溶液B，其中促滲劑為丙二醇； (3) 將步驟（1)製得的藥物溶液A高速剪切或超聲條件下分散於步驟（2)製得的水 相分散介質B中，製得混懸液C ;其中高速剪切的條件是Fluko -FA25高剪切分散乳化機， 8000印111剪切151^11，超聲的條件是400?9001，超聲比率2:2，超聲次數為60次； (4) 將步驟（3)製得的混懸劑C通過減壓旋轉蒸在45°C條件下旋轉蒸發5 min，得伏立 康唑納米結晶混懸液； (5) 將步驟（4)製得的伏立康唑納米結晶混懸液，加入滲透壓調節劑、pH調節劑和蒸 餾水至1000ml，使該製劑的滲透壓為0. 28m0smol/kg，pH值為7. 4 ;其中滲透壓調節劑選擇 甘露醇，pH調節劑選擇磷酸鹽；即得伏立康唑納米結晶眼用製劑。
[0029] 所製備的伏立康唑納米結晶製劑採用動態光散射（Nano-ZS 90,英國Malvern公 司)測定，結果見表2。隨著載藥量增加，粒徑由增大的趨勢，當主藥含量< 0.5%時，伏立康 唑納米結晶粒徑能控制在l〇〇nm左右，Zeta電位大於+25mV，使體系更加穩定。
[0030] 表2實施例1-6伏立康唑納米結晶製劑粒徑及多分散係數
【權利要求】
1. 一種伏立康唑眼用納米結晶製劑，其特徵在於：包括下述原料：伏立康唑，水溶性 穩定劑、脂溶性穩定劑、促滲劑、滲透壓調節劑和pH調節劑，其中伏立康唑的質量體積比 為0. 05?2%，水溶性穩定劑的質量體積比為1?10%，脂溶性穩定劑的質量體積比為1? 10%，促滲劑的質量體積比為〇?4%，所述伏立康唑眼用納米結晶製劑的滲透壓在0. 28? 0· 32mOsmol/kg 範圍內，pH 為 7. 0-8. 0。
2. 如權利要求1所述的伏立康唑眼用納米結晶製劑，其特徵在於：所述水溶性穩定劑 為乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、泊洛沙姆中的一種或幾種的混合物。
3. 如權利要求1所述的伏立康唑眼用納米結晶製劑，其特徵在於：所述脂溶性穩定劑 為甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物（Eudragit RS100)、甲基丙烯酸共聚物和甲 基丙烯酸酯共聚物（Eudragit RL100)、單油酸甘油酯、乙烯-醋酸乙烯酯聚合物、卵磷脂中 的一種或幾種的混合物。
4. 如權利要求1所述的伏立康唑眼用納米結晶製劑，其特徵在於：所述促滲劑為透明 質酸鈉、十二烷基硫酸鈉、N-甲基吡咯烷酮、去氧膽酸鈉、羥丙基-環糊精、月桂氮卓酮、乙 二胺四乙酸二鈉、吐溫80、丙二醇中的一種幾種的混合物。
5. 如權利要求1所述的伏立康唑眼用納米結晶製劑，其特徵在於：所述滲透壓調節劑 為甘油、甘露醇、丙二醇中的一種。
6. 如權利要求1所述的伏立康唑眼用納米結晶製劑，其特徵在於：所述pH調節劑為鹽 酸、氫氧化鈉、磷酸鹽、硼酸、硫酸鹽、枸櫞酸中的一種。
7. -種製備如權利要求1所述的伏立康唑眼用納米結晶製劑的方法，其特徵在於：步 驟如下： (1) 將伏立康唑與脂溶性穩定劑分散在與水互溶的有機溶劑中得到藥物溶液A ; (2) 將水溶性穩定劑和促滲劑分散在蒸餾水中作為分散介質，得到水相溶液B ; (3) 將藥物溶液A快速分散於水相溶液B中得納米混懸液C ; (4) 除去上步所得的納米混懸液C中的有機溶劑，然後再加入滲透壓調節劑、PH調節劑 和蒸餾水至規定值，使其pH值為7. 0-8. 0 ;得伏立康唑眼用納米結晶製劑。
8. 如權利要求7所述的製備伏立康唑眼用納米結晶製劑的方法，其特徵在於：（1)所述 伏立康唑眼用納米結晶製劑的滲透壓在0. 28?0. 32mOsmol/kg範圍內； (2) 所述步驟（1)中，伏立康唑與有機溶劑質量體積比為：伏立康唑：有機溶劑=lg : (4 ?40) ml ; (3) 所述步驟（1)中，有機溶劑選自氯仿、丙酮、乙醇、乙酸乙酯、異丙醇、甲醇、二甲基 亞碸、N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種的混合物； (4) 所述步驟⑵中，水溶性穩定劑與蒸餾水質量體積比為：lg: (6?60ml) (5) 所述步驟（3)中，快速分散的具體操作為：高速剪切或超聲分散； (6) 所述步驟（4)中除去有機溶劑的方法為：減壓旋轉蒸發。
9. 如權利要求8所述所述的製備伏立康唑眼用納米結晶製劑的方法，其特徵在於：（1) 所述高速剪切的具體操作為在8000?13000rpm下剪切5?15min ; (2) 所述超聲分散的具體操作為在400?900W，超聲比率2:2,條件下，超聲分散30-90 次； (3) 所述減壓旋轉蒸發具體操作為：在35-45°C條件下旋轉蒸發5?15min。
【文檔編號】A61P27/02GK104188904SQ201410507426
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2014年9月28日 優先權日:2014年9月28日
【發明者】祝紅達, 戴助, 徐瑤, 蔡萌, 尚星星 申請人:湖北工業大學