一類STAT3蛋白抑制劑的新化合物的製作方法

2023-05-16 09:23:16 3

本發明涉及一類stat3蛋白抑制劑的新化合物。該化合物為式i化合物及其藥學上可接受的鹽、前藥和溶劑合物，及包含所述化合物的藥物組合物，並涉及其合成方法。此外，本發明涉及包含所述化合物的藥物組合物，可用於預防或治療與stat3蛋白相關疾病的stat3蛋白抑制劑。
背景技術：
：惡性腫瘤疾病是目前高發疾病之一，是嚴重危害人們身體健康的危險因素之一。其蛋白激酶(pk)的抑制是目前一類治療腫瘤的小分子靶點藥物。信號轉導及轉錄活化因子（signaltransducerandactivatoroftranscription，stat)蛋白家族主要成員有stat1（α/β)、stat2、stat3（α/β/γ)、stat4、stat5(a/b)和stat6等。其中stat1與心血管疾病緊密相關，stat3、stat5在腫瘤的發生、發展過程中起重要作用，stat2、stat4、stat6的作用機制目前尚不完全清楚。已知在人類多種癌症中，包括實體瘤、白血病和淋巴瘤，如頭頸癌、腦腫瘤、乳腺癌、胰腺癌、結腸癌、非小細胞性肺癌、卵巢癌、前列腺癌、惡性黑色素瘤、多發性骨髓瘤、肉瘤和各種白血病等，stat3起著至關重要的調控作用。stat3是一類具有信號轉導和轉錄活化雙重功能的蛋白，其生物學特徵與其蛋白結構有著密切關係。stat3蛋白由750〜800個胺基酸組成，通常分子質量在86〜91kda，p-stat3α的分子質量是91kda，p-stat3β的分子質量是86kda。stats家族成員共享一套保守的結構和功能區域，包括氨基端、捲曲螺旋區、連接區、sh2酪氨酸多肽臂和羧酸端的轉錄激活區。氨基端是stat3最為保守的區域，含130個胺基酸，有4個α螺旋，為轉錄因子和調節蛋白提供作用位點，輔助dna的結合。β片層和連接區與dna的特異性結合直接相關。β片層具有特異性針對活性γ-幹擾素（ifn-γ)迴文序列(gas)元件的結合序列；連接區則有穩定dna結合域的作用。stat3蛋白sh2區的3d結構與stat家族其他蛋白的3d結構十分類似，含有三股平行排列的β片層，用於stat3蛋白的二聚化。stat3蛋白既可以同源聚合成二聚體也可以異源聚合成二聚體，例如，stat3-stat3、stat1-stat3、stat5-stat3二聚體等。酪氨酸（tyr705)多肽臂位於sh2區域和竣酸端區域之間，可與sh2區域結合形成二聚體。羧酸端區域可調節dna的轉錄活化、轉錄激活區內的絲氨酸（ser727)的磷酸化和接近羧酸端的酪氨酸（tyr705)的磷酸化，從而調節stat3蛋白的激活，調控靶基因轉錄。stat3的信號調控可概括為以下4階段。階段1:膜受體的活化。stat3蛋白膜上的受體，包括細胞因子受體、生長因子受體、toll樣受體、腎上腺素受體和菸鹼受體，可被內源性或外源性途徑磷酸化後活化。內源性途徑係指致癌基因活化後所釋放的癌症因子和炎症因子刺激生長因子受體和細胞因子受體，使其活化。外源性途徑包括：細胞因子受體被外源性致癌物、uv射線或陽光等激活；toll樣受體被炎症介質激活；腎上腺素受體被外部壓力或激素激活；菸鹼受體因吸菸而激活等。階段2:stat3蛋白的活化。各種膜受體激活後，首先激活附近的jak激酶，活化後的jak激酶進一步磷酸化膜受體本身，膜受體的磷酸化酪氨酸多肽臂可以與stat3蛋白的保守sh2結構域結合。其後，激活的jak激酶第二次作用，磷酸化stat3的酪氨酸（tyr705)多肽臂。階段3:stat3蛋白的二聚化。被磷酸化的stat3從膜受體上脫離，其磷酸化酪氨酸多肽臂與另一個活化的stat3蛋白的sh2區的精氨酸（arg609)結。與此同時，其sh2區以相同方式被另一個stat3蛋白伸出的多肽臂結合，從而形成stat3同源二聚體。stat3蛋白也可與stat家族的其他成員，比如stat1、stat5等，結合形成異源二聚體。階段4:啟動細胞轉錄。stat3蛋白的偶聯物形成後，可通過細胞核膜進入細胞核，然後與dna的啟動子區域結合，開啟基因的轉錄，進一步被翻譯成蛋白。此過程可以激活一系列致癌基因的表達，使得癌細胞大量增殖，並防止其凋亡。stat3蛋白的持續性激活狀態廣泛存在於腫瘤發生、發展過程中，是腫瘤不斷複製、繁殖的「閥門」。根據stat3的信號通路，可以設計一系列不同靶點的抑制劑來關閉「閥門」。目前研究主要集中在以下四個方面：尋找能抑制stat3蛋白磷酸化的分子，尋找能抑制stat3蛋白偶聯化的分子，尋找能抑制stat3二聚體與dna結合的分子和尋找能夠直接抑制stat3蛋白表達的分子。阻斷stat3蛋白功能的抑制劑的難點在於：無論抑制stat3蛋白的活化、二聚化、與dna分子的結合都是要抑制蛋白-蛋白的相互作用；另外，stat3蛋白的sh2結構域本身只具有較淺的結合口袋，但是研究發現其結構中有3個相對穩定的結合位點：py-x位點，py+0位點和py+1位點。化合物只要能與以上位點作用，就可以起到較明顯的抑制效果。因此，發現能與這些位點作用的小分子或擬肽分子是當前的研究熱點之一，並且此類抑制劑具有雙重功能，既能抑制stat3蛋白磷酸化又能抑制stat3蛋白二聚化。此類分子與stat3自身原有的酪氨酸多肽臂進行競爭，結合於stat3蛋白的sh2結構域，佔據了stat3蛋白的sh2結構域空間，使得stat3蛋白不能夠被膜受體的磷酸化酪氨酸多肽臂結合，從而抑制了stat3蛋白的磷酸化。同理，磷酸化的stat3的sh2結構域也可被抑制劑佔用，達到不能二聚化的目的。此類抑制劑雖然作用於相同的位點，但卻兼有兩種抑制效果。另一方面，通過與stat3蛋白的dna結合區域或其別構部位結合，可以抑制活化的stat3蛋白與dna的結合，從而阻斷stat3蛋白調控的基因轉錄和翻譯。而尋找能夠直接抑制stat3蛋白表達的機制很明確，就是減少stat3蛋白的表達，從源頭上降低stat3蛋白水平。此外，研究表明，stat3蛋白的絲氨酸（ser727)磷酸化水平也影響到stat3蛋白的二聚化的程度，賴氨酸（lys685)的乙醯化水平可以影響stat3蛋白二聚體的穩定性（摘自：信號轉導與轉錄激話因子3(stat3)抑制劑及其抗腫瘤研究進展彭司勳等，藥物化學進展，第10卷，化學工業出版社，2015.4）。stat3的抑制劑的研究最初主要依賴傳統的生物學方法進行發現、篩選和驗證一系列生物試劑、小分子多肽和天然化合物。隨著對stat3信號通路的研究深入，尤其是當人stat3蛋白的三維晶體結構被x線衍射解析後，使得基於蛋白結構設計靶向性stat3抑制劑的研究成為可能。通過直接方式抑制stat3的磷酸化、二聚化、與dna的結合，或是通過間接方式抑制stat3上遊膜受體、jak激酶活性或是使用反義寡核苷酸或sirna幹擾直接抑制腫瘤細胞的stat3蛋白的轉錄和翻譯，最終都能達到阻斷stat3通路的目的，從而起到明顯的抗腫瘤作用。目前stat3蛋白抑制劑還處於研究階段，急需要開發更好藥效和安全性的新化合物。本發明的一類stat3蛋白抑制劑的新化合物具有良好的生物活性和安全性。技術實現要素：本發明的目的在於：合成一類stat3蛋白抑制劑的新化合物。本發明的另一目的是提供一種本發明所述一類stat3蛋白抑制劑新化合物的合成方法。本發明的另一目的是一類stat3蛋白抑制劑新化合物在治療腫瘤作用中的應用。本發明的一類stat3蛋白抑制劑新化合物結構為：一種式（i）的新化合物：（i）包括其藥學上可接受的鹽、前藥和溶劑合物，其中：a選自h,滷素、cn、no2、cf3、cho、cooh、coor1、conr2r2』、sonr3r3』、cor4、r5oh、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基任選被一個或多個相同或不同的r6取代；c3-7環烷基、c5-7芳香環基、c5-7芳香雜環基、c7-11芳香雙環基、c7-11芳香雜雙環基，其中這些環上任選被一個或多個相同或不同的r7取代。r1選自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基任選被一個或多個相同或不同的r6取代；c3-7環烷基、c5-7芳香環基、c5-7芳香雜環基、c7-11芳香雙環基、c7-11芳香雜雙環基，其中這些環上任選被一個或多個相同或不同的r7取代。r2、r2』、r3、r3』選自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基任選被一個或多個相同或不同的r6取代；c3-7環烷基、c5-7芳香環基、c5-7芳香雜環基、c7-11芳香雙環基、c7-11芳香雜雙環基，其中這些環上任選被一個或多個相同或不同的r7取代。r4選自h,滷素、cn、no2、cf3、cho、cooh、coor1、conr2r2』、sonr3r3』、r5oh、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基任選被一個或多個相同或不同的r6取代；c3-7環烷基、c5-7芳香環基、c5-7芳香雜環基、c7-11芳香雙環基、c7-11芳香雜雙環基，其中這些環上任選被一個或多個相同或不同的r7取代。r5選自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基任選被一個或多個相同或不同的r6取代；c3-7環烷基、c5-7芳香環基、c5-7芳香雜環基、c7-11芳香雙環基、c7-11芳香雜雙環基，其中這些環上任選被一個或多個相同或不同的r7取代。r6選自h,滷素、cn、no2、cf3、cho、cooh、coor1、conr2r2』、sonr3r3』、cor4、r5oh、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基任選被一個或多個相同或不同的r6取代；c3-7環烷基、c5-7芳香環基、c5-7芳香雜環基、c7-11芳香雙環基、c7-11芳香雜雙環基，其中這些環上任選被一個或多個相同或不同的r7取代。r7選自h,滷素、cn、no2、cf3、cho、cooh、coor1、conr2r2』、sonr3r3』、cor4、r5oh、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基任選被一個或多個相同或不同的r6取代；c3-7環烷基、c5-7芳香環基、c5-7芳香雜環基、c7-11芳香雙環基、c7-11芳香雜雙環基，其中這些環上任選被一個或多個相同或不同的r7取代。本發明的含義內，如下使用術語：「滷素」是指f、cl、br、i。「cl-8烷基」是指具有1-8個碳原子的烷基鏈，例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。「c2-8烯基」是指具有2-8個碳原子的烯基鏈，例如：乙烯、丙烯、丁烯、丁二烯、戊烯、戊二烯等。「c2-8炔基」是指具有2-8個碳原子的炔基鏈，例如：乙炔、丙炔、丁炔、戊炔等。「c3-7環烷基」是指具有3-7個碳原子的環烷基鏈，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基等。「c5-7芳香雜環基」是指具有具有5-7個碳原子的芳香雜環基，例如咪唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶等。「c7-11芳香雙環基」是指具有具有7-11個碳原子的芳香雙環基，例如萘、茚等。「c7-11芳香雜雙環基」是指具有具有7-11個碳原子的芳香雜雙環基，例如喹啉、異喹啉、苯並噻唑等。芳香雜雙環基的每個氫可被進一步規定的取代基替換。「前藥」是指通過與酶、胃酸等在生理條件下在活體內例如通過各自在酶催化下進行的氧化、還原、水解等反應轉化為本發明化合物的衍生物。「溶劑合物」是指通常通過溶劑分解反應與溶劑物理結合的化合物形式。式（i）的化合物選自：1.(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(2-氰基-4-乙烯基噻唑)-1,6-庚二烯-3,5-二酮；2.(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(2-氯-4-乙烯基噻唑)-1,6-庚二烯-3,5-二酮；3.(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(2-氯-4-乙烯基噻吩)-1,6-庚二烯-3,5-二酮；4.(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(2-甲基-4-乙烯基噁唑)-1,6-庚二烯-3,5-二酮；5.(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(3-乙烯基吲哚)-1,6-庚二烯-3,5-二酮；6.(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(3-溴-4-乙烯基異喹啉)-1,6-庚二烯-3,5-二酮；7.(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(3-氰基-4-乙烯基異喹啉)-1,6-庚二烯-3,5-二酮；8.(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(2-氰基-4-乙烯基吡啶)-1,6-庚二烯-3,5-二酮；9.(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(3-甲基-4-乙烯基吡啶)-1,6-庚二烯-3,5-二酮；10.(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(2-溴基-4-乙烯基噻唑)-1,6-庚二烯-3,5-二酮；11.(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(降冰片烯-5-乙烯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮；12.(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-乙烯基咪唑-1,6-庚二烯-3,5-二酮；13.(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(2-乙烯基-吡啶)-1,6-庚二烯-3,5-二酮；14.(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(1-乙基-1h-吡唑-4-乙烯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮；15.(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(5-羥甲基-2-乙烯基糠醛)-1,6-庚二烯-3,5-二酮；16.(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(2-氯-3-乙烯基吡啶)-1,6-庚二烯-3,5-二酮；17.(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(3-溴-5-乙烯基吡啶)-1,6-庚二烯-3,5-二酮；18.(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(2-溴-5-乙烯基吡啶)-1,6-庚二烯-3,5-二酮；19.(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(4,6-二氯-5-乙烯基嘧啶)-1,6-庚二烯-3,5-二酮；20.(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(2,3-二氫苯並呋喃-5-乙烯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮。式(i)化合物的藥學可接受的鹽，包含一個或多個鹼性或酸性基團，本發明還包括其相應的藥學上或毒理學上可接受的鹽，特別是其藥學上可利用的鹽。因此，包含酸性基團的式(i)化合物能根據本發明使用，例如作為鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或作為銨鹽。這樣的鹽的更精確的實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或與氨或有機胺如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸的鹽。可存在並可根據本發明以其與無機酸或有機酸的加成鹽的形式使用包含一個或多個鹼性基團，即能被質子化的基團的式(i)化合物。適當酸的實例包括鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、乳酸、蘋果酸、馬來酸、苯甲酸、酒石酸、草酸、對甲苯磺酸等以及本領域技術人員已知的其他酸。本發明中stat3蛋白抑制劑相關的疾病和病症為實體瘤、白血病和淋巴瘤，如頭頸癌、腦腫瘤、乳腺癌、胰腺癌、結腸癌、非小細胞性肺癌、卵巢癌、前列腺癌、惡性黑色素瘤、多發性骨髓瘤、肉瘤和各種白血病等。具體實施方式實施例1：(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(2-氰基-4-乙烯基噻唑)-1,6-庚二烯-3,5-二酮化合物結構：合成路線：合成方法：取一定量的(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮放置到三口燒瓶中，加2－5倍量的三氯甲烷，攪拌均勻，將2-氰基-4醛基噻吩溶於2－10倍量三氯甲烷的溶液，然後慢慢加入到三口燒瓶中，加完後，－10度至80度反應1小時－10小時，放至室溫，蒸餾去除三氯甲烷至固體，正己烷重結晶，得棕色產物(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(2-氰基-4-乙烯基噻唑)-1,6-庚二烯-3,5-二酮，產率50％－60％。1h-nmr(400mhz,cdcl3,tms,ppm):δ6.57(1h)，δ6.69(1h)，δ6.64(1h)，δ6.69(1h)，δ6.57(1h)，δ6.64(1h)，δ5.0(1-0h)，δ5.0(1-0h)，δ2.5(2h)，δ2.9(2h)，δ3.73(3h)，δ3.73(3h)，δ7.66(1h)，δ7.03(1h)，δ7.03(1h)，δ7.66(1h)，δ7.30(1h)實施例2：(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(2-氯-4-乙烯基噻唑)-1,6-庚二烯-3,5-二酮化合物結構：合成方法參照實施例11h-nmr(400mhz,cdcl3,tms,ppm):δ6.57(1h)，δ6.69(1h)，δ6.64(1h)，δ6.69(1h)，δ6.57(1h)，δ6.64(1h)，δ5.0(1-0h)，δ5.0(1-0h)，δ2.5(2h)，δ2.9(2h)，δ3.73(3h)，δ3.73(3h)，δ7.66(1h)，δ7.03(1h)，δ7.03(1h)，δ7.66(1h)，δ7.30(1h)實施例3：(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(2-氯-4-乙烯基噻吩)-1,6-庚二烯-3,5-二酮化合物結構：合成方法參照實施例11h-nmr(400mhz,cdcl3,tms,ppm):δ6.57(1h)，δ6.69(1h)，δ6.64(1h)，δ6.69(1h)，δ6.57(1-h);δ6.64(1h)，δ5.0(1-0h)，δ5.0(1-0h)，δ3.30(1h)，δ3.08(2h)，δ3.73(3h)，δ3.73(3h)，δ7.66(1h)，δ7.03(1h)，δ7.03(1h)，δ7.66(1h)，δ5.66(1h)，δ7.31(1h)實施例4：(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(2-甲基-4-乙烯基噁唑)-1,6-庚二烯-3,5-二酮化合物結構：合成方法參照實施例11h-nmr(400mhz,cdcl3,tms,ppm):δ6.57(1h)，δ6.69(1h)，δ6.64(1h)，δ6.69(1h)，δ6.57(1h)，δ6.64(1h)，δ5.0(1-0h)，δ5.0(1-0h)，δ2.30(1h)，δ3.6(2h)，δ0.9(3h)，δ3.73(3h)，δ3.73(3h)，δ7.66(1h)，δ7.03(1h)，δ7.03(1h)，δ7.66(1h)，δ7.30(1h)實施例5：(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(3-乙烯基吲哚)-1,6-庚二烯-3,5-二酮化合物結構：合成方法參照實施例11h-nmr(400mhz,cdcl3,tms,ppm):δ6.57(1h)，δ6.69(1h)，δ6.64(1h)，δ6.69(1h)，δ6.57(1h)，δ6.64(1h)，δ5.0(1-0h)，δ5.0(1-0h),δ3.69(1h)δ4.0(1-nh),δ3.39(1h),δ6.90(1h),δ6.53(1h),δ6.86(1h),δ6.38(1h),δ3.73(3h),δ3.73(3h)δ7.66(1h),δ7.03(1h),δ7.03(1h),δ7.66(1h)，δ7.90(1h)實施例6：(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(3-溴-4-乙烯基異喹啉)-1,6-庚二烯-3,5-二酮化合物結構：合成方法參照實施例11h-nmr(400mhz,cdcl3,tms,ppm):δ6.57(1h),δ6.69(1h),δ6.64(1h),δ6.69(1h),δ6.57(1h),δ6.64(1h),δ5.0(1-0h),δ5.0(1-0h),δ3.9(1h),δ8.11(1h),δ5.49(1h),δ7.15(1h),δ7.24(1h),δ7.11(1h),δ7.57(1h),δ3.73(3h),δ3.73(3h),δ7.66(1h),δ7.03(1h),δ7.03(1h),δ7.66(1h),δ7.90(1h)實施例7：(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(3-氰基-4-乙烯基異喹啉)-1,6-庚二烯-3,5-二酮化合物結構：合成方法參照實施例11h-nmr(400mhz,cdcl3,tms,ppm):δ6.57(1h),δ6.69(1h),δ6.64(1h),δ6.69(1h),δ6.57(1h),δ6.64(1h),δ5.0(1-0h),δ5.0(1-0h),δ3.5(1h),δ8.11(1h),δ4.55(1h),δ7.15(1h),δ7.24(1h),δ7.11(1h),δ7.57(1h),δ3.73(3h),δ3.73(3h),δ7.66(1h),δ7.03(1h),δ7.03(1h),δ7.66(1h)，δ7.90(1h)實施例8：(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(2-氰基-4-乙烯基吡啶)-1,6-庚二烯-3,5-二酮化合物結構：合成方法參照實施例11h-nmr(400mhz,cdcl3,tms,ppm):δ6.57(1h),6.69(1h),δ6.64(1h)δ6.69(1h),δ6.57(1h),δ6.64(1h),δ5.0(1-0h),δ5.0(1-0h),δ2.9(1h)δ1.4(2-h),δ3.73(3h),δ3.73(3h),δ7.66(1h),δ7.03(1h),δ7.03(1h),δ7.66(1h),δ5.7(1h),δ4.9(1h),δ7.31(1h)實施例9：(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(3-甲基-4-乙烯基吡啶)-1,6-庚二烯-3,5-二酮化合物結構：合成方法參照實施例11h-nmr(400mhz,cdcl3,tms,ppm):δ6.57(1h),δ6.69(1h),δ6.64(1h),δ6.69(1h),δ6.57(1h),δ6.64(1h),δ5.0(1-0h),δ5.0(1-0h),δ2.8(1h),δ7.50(1h),δ1.7(1h),δ1.0(3h),δ3.73(3h),δ3.73(3h),δ7.66(1h),δ7.03(1h),δ7.03(1h),δ7.66(1h),δ5.7(1h),δ4.9(1h),δ7.31(1h)實施例10：(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(2-溴基-4-乙烯基噻唑)-1,6-庚二烯-3,5-二酮化合物結構：合成方法參照實施例11h-nmr(400mhz,cdcl3,tms,ppm):δ6.57(1h)，δ6.69(1h)，δ6.64(1h)，δ6.69(1h)，δ6.57(1h)，δ6.64(1h)，δ5.0(1-0h)，δ5.0(1-0h)，δ2.5(1h)，δ2.9(2h)，δ3.73(3h)，δ3.73(3h)，δ7.66(1h)，δ7.03(1h)，δ7.03(1h)，δ7.66(1h),δ7.30(1h)實施例11：(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(降冰片烯-5-乙烯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮化合物結構：合成方法:取一定量的乙腈，放置到三口燒瓶中，加2－4倍量氯甲烷，攪拌，60度至120度反應4小時－10小時，放置室溫，蒸乾二氯甲烷，乙醇重結晶純化得棕色產物，產率40％－60％。1h-nmr(400mhz,cdcl3,tms,ppm):δ6.57(1h)，δ6.69(1h)，δ6.64(1h)，δ6.69(1h)，δ6.57(1h)，δ6.64(1h)，δ5.0(1-oh)，δ5.0(1-oh)，δ3.73(3h)，δ3.73(3h)，δ7.54(1h)，δ6.67(1h)，δ6.67(1h)，δ7.54(1h)，δ3.39(1h)，δ1.36(3h)實施例12：(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-乙烯基咪唑-1,6-庚二烯-3,5-二酮化合物結構：合成方法參照實施例11：1h-nmr(400mhz,cdcl3,tms,ppm):δ6.57(1h)，δ6.69(1h)，δ6.64(1h)，δ6.69(1h)，δ6.57(1h)，δ6.64(1h)，δ5.0(1-oh)，δ5.0(1-oh)，δ3.73(3h)，δ3.73(3h)，δ7.54(1h)，δ6.67(1h)，δ6.67(1h)，δ7.54(1h)，δ3.90(1h)，δ6.07(1h)，δ6.27(1h)實施例13：(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(2-乙烯基-吡啶)-1,6-庚二烯-3,5-二酮化合物結構：合成方法參照實施例11。1h-nmr(400mhz,cdcl3,tms,ppm):δ6.57(1h)，δ6.69(1h)，δ6.64(1h)，δ6.69(1h)，δ6.57(1h)，δ6.64(1h)，δ5.0(1-oh)，δ5.0(1-oh)，δ3.73(3h)，δ3.73(3h)，δ7.54(1h)，δ6.67(1h)，δ6.67(1h)，δ7.54(1h)，δ3.21(1h)，δ1.75(2h)，δ3.38(2h)實施例14：(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(1-乙基-1h-吡唑-4-乙烯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮化合物結構：合成方法參照實施例111h-nmr(400mhz,cdcl3,tms,ppm):δ6.57(1h)，δ6.69(1h)，δ6.64(1h)，δ6.69(1h)，δ6.57(1h)，δ6.64(1h)，δ5.0(1-oh)，δ5.0(1-oh)，δ3.73(3h)，δ3.73(3h)，δ7.54(1h)，δ6.67(1h)，δ6.67(1h)，δ7.54(1h)，δ3.90(1h)，δ6.65(1h)，δ6.16(1h)，δ11.0(1-oh)實施例15：(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(5-羥甲基-2-乙烯基糠醛)-1,6-庚二烯-3,5-二酮化合物結構：合成方法參照實施例111h-nmr(400mhz,cdcl3,tms,ppm):δ6.57(1h)，δ6.69(1h)，δ6.64(1h)，δ6.69(1h)，δ6.57(1h)，δ6.64(1h)，δ5.0(1-oh)，δ5.0(1-oh)，δ3.73(3h)，δ3.73(3h)，δ7.54(1h)，δ6.67(1h)，δ6.67(1h)，δ7.54(1h)，δ3.2(1h)，δ4.56(1h)，δ3.96(2h)實施例16：(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(2-氯-3-乙烯基吡啶)-1,6-庚二烯-3,5-二酮化合物結構：合成方法參照實施例111h-nmr(400mhz,cdcl3,tms,ppm):δ6.57(1h)，δ6.69(1h)，δ6.64(1h)，δ6.69(1h)，δ6.57(1h)，δ6.64(1h)，δ5.0(1-oh)，δ5.0(1-oh)，δ3.73(3h)，δ3.73(3h)，δ7.54(1h)，δ6.67(1h)，δ6.67(1h)，δ7.54(1h)，δ3.90(1h)，δ6.63(1h)，δ7.30(1h)，δ7.30(1h)，δ7.21(1h)，δ7.21(1h)，δ7.14(1h)實施例17：(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(3-溴-5-乙烯基吡啶)-1,6-庚二烯-3,5-二酮化合物結構：合成方法參照實施例111h-nmr(400mhz,cdcl3,tms,ppm):δ6.57(1h)，δ6.69(1h)，δ6.64(1h)，δ6.69(1h)，δ6.57(1h)，δ6.64(1h)，δ5.0(1-oh)，δ5.0(1-oh)，δ3.73(3h)，δ3.73(3h)，δ7.54(1h)，δ6.67(1h)，δ6.67(1h)，δ7.54(1h)，δ4.50(1h)，δ7.06(1h)，δ7.06(1h)，δ7.14(1h)，δ7.14(1h)，δ7.07(1h)實施例18：(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(2-溴-5-乙烯基吡啶)-1,6-庚二烯-3,5-二酮化合物結構：合成方法參照實施例111h-nmr(400mhz,cdcl3,tms,ppm):δ6.57(1h)，δ6.69(1h)，δ6.64(1h)，δ6.69(1h)，δ6.57(1h)，δ6.64(1h)，δ5.0(1-oh)，δ5.0(1-oh)，δ3.73(3h)，δ3.73(3h)，δ7.54(1h)，δ6.67(1h)，δ6.67(1h)，δ7.54(1h)，δ4.50(1h)，δ6.94(1h)，δ7.07(1h)，δ7.08(1h)，δ7.08(1h)實施例19：(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(4,6-二氯-5-乙烯基嘧啶)-1,6-庚二烯-3,5-二酮化合物結構：合成方法參照實施例111h-nmr(400mhz,cdcl3,tms,ppm):δ6.57(1h)，δ6.69(1h)，δ6.64(1h)，δ6.69(1h)，δ6.57(1h)，δ6.64(1h)，δ5.0(1-oh)，δ5.0(1-oh)，δ3.73(3h)，δ3.73(3h)，δ7.54(1h)，δ6.67(1h)，δ6.67(1h)，δ7.54(1h)，δ4.50(1h)，δ8.27(1h)，δ8.27(1h)，δ8.81(1h)，δ11.0(1-oh)，δ11.0(1-oh)實施例20：(e,e)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-4-(2,3-二氫苯並呋喃-5-乙烯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮化合物結構：合成方法參照實施例111h-nmr(400mhz,cdcl3,tms,ppm):δ6.57(1h)，δ6.69(1h)，δ6.64(1h)，δ6.69(1h)，δ6.57(1h)，δ6.64(1h)，δ5.0(1-oh)，δ5.0(1-oh)，δ3.73(3h)，δ3.73(3h)，δ7.54(1h)，δ6.67(1h)，δ6.67(1h)，δ7.54(1h)，δ4.50(1h)，δ6.89(1h)，δ6.81(1h)，δ6.95(1h)，δ1.50(1h)，δ0.51(2h)，δ0.51(2h)實施例21：對stat3的結合作用應用stat3蛋白模型，通過libdock計算得到20個本發明的結構對stat3結合作用的效果。結果見表1。表1通過libdock計算對stat3的結合作用效果實施例22：對stat3蛋白的抑制作用研究化合物對純化的重組stat3活性的影響,是從酶學水平研究化合物對stat3的抑制活性。其實驗原理為採用一種發光法酶檢測方法，用於檢測stat3與底物poly(4:1glu,tyr)肽反應產生的adp含量：adp轉化為atp後，atp即可作為ultra-glo螢光素酶催化反應的底物，產生光信號。發光信號與adp的量和酶活性正相關。因此，通過觀察化合物對stat3與底物反應產生的發光信號來確定其對重組的stat3的抑制效果。實驗方法：基本過程如下：選用取最低濃度0.0001遞增為8um的10個濃度單位的化合物與stat3在37度孵育1小時，然後加入底物及atp混合,37度反應1小時後加入一定量的adp-glo混合2分鐘，室溫反應1小時。再加入檢測試劑，室溫孵育1小時，用化學發光儀檢測。觀察化合物對stat3的抑制作用，用ic50表示。結果見表2。表2對stat3的抑制作用實驗結果化合物對stat3的抑制作用ic50（nm）本發明實施例1化合物<60本發明實施例2化合物<60本發明實施例3化合物<55本發明實施例4化合物<70本發明實施例5化合物<120本發明實施例6化合物<240本發明實施例7化合物<370本發明實施例8化合物<220本發明實施例9化合物<180本發明實施例10化合物<150本發明實施例11化合物<75本發明實施例12化合物<90本發明實施例13化合物<90本發明實施例14化合物,130本發明實施例15化合物<300本發明實施例16化合物<270本發明實施例17化合物<40本發明實施例18化合物<10本發明實施例19化合物<30本發明實施例20化合物<30實施例23：小鼠急性毒性試驗取化合物，觀察小鼠單次口服灌胃給藥急性毒性，計算ld50。結果見表3。表3小鼠單次口服灌胃給藥急性毒性實驗結果化合物大鼠單次口服灌胃給藥急性毒性ld50（mg/kg）本發明實施例1化合物<500本發明實施例2化合物<650本發明實施例3化合物<470本發明實施例4化合物<220本發明實施例5化合物<700本發明實施例6化合物<320本發明實施例7化合物<450本發明實施例8化合物<500本發明實施例9化合物<220本發明實施例10化合物<190本發明實施例11化合物<300本發明實施例12化合物<210本發明實施例13化合物<70本發明實施例14化合物<130本發明實施例15化合物<80本發明實施例16化合物<40本發明實施例17化合物<210本發明實施例18化合物<80本發明實施例19化合物<85本發明實施例20化合物<330以上所述僅是本發明的優選實施方式，對於本
技術領域：
的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發明的保護範圍。當前第1頁12