1-甲磺醯基-2-咪唑烷酮的製備方法

2023-05-16 04:47:36

專利名稱：1-甲磺醯基-2-咪唑烷酮的製備方法
技術領域：
本發明屬有機合成技術領域，涉及藥物沙曲硝唑和美洛西林中間體的製備，尤其 涉及1-甲烷磺醯基-2-咪唑烷酮的製備方法。
背景技術：
沙曲硝唑是一種較好的抗蠕蟲藥，主要用於治療血吸蟲病，在殺滅血吸蟲方面療 效顯著，主要供應商均來自美國；美洛西林鈉是一種較好的抗菌藥物，屬於第三代青黴素， 抗菌能力強，抗菌譜較廣，市場需求量比較大。1-甲烷磺醯基-2-咪唑烷酮是製備藥物沙 曲硝唑和美洛西林的中間體，目前1-甲磺醯基-2-咪唑烷酮合成方法是在NaH等鹼的作用 下，以2-咪唑烷酮和甲磺醯氯為原料合成，然而甲磺醯氯是一種液態劇毒化學品，遇水容 易分解，對運輸條件和設備的要求，以及對反應溶劑的要求較高，不符合環保要求和存在操 作安全隱患，而且文獻報導，甲磺醯氯和咪唑烷酮的反應產率不穩定，合成工藝較難控制。

發明內容
本發明的目的是要用甲烷磺酸酐替代劇毒品甲磺醯氯，和採用較為便宜的甲苯或 苯溶劑，提供一種符合環保要求、不存在操作安全隱患、流程簡單，產品收率高，副產物少， 純度高，生產成本低的1-甲烷磺醯基-2-咪唑烷酮的製備方法。為達到上述目的，採用的技術方案是，1-甲磺醯基-2-咪唑烷酮的製備方法，其特 徵在於包括下列步驟(1)合成甲烷磺酸酐反應容器中，加入甲烷磺酸，油浴加熱至95°C，緩慢滴加氯化 亞碸，並使甲烷磺酸和氯化亞碸的摩爾比為1 (1-1. 5)，滴加完畢之後反應體系溫度逐漸 回升，保持溫度在90-95°C之間反應3. 5-4. 5小時，反應結束後，自然冷卻至室溫，以無水乙 謎重結晶或使用減壓蒸餾裝置，在lOmmHg時收集120-126°C的餾分，餾分在空氣冷凝管中 變成固體，將其刮下得產品甲烷磺酸酐。無水乙醚回收循環使用降低生產成本。(2)合成1-甲磺醯基-2-咪唑烷酮反應容器中，加入2-咪唑烷酮，以有機溶劑作 為溶劑，再加入鹼，攪拌條件下升溫，保持回流溫度60-110°C回流30 40min，加入甲烷磺 酸酐，使2-咪唑烷酮、甲烷磺酸酐和鹼的摩爾比是1 (1-1.2) (1-1. 2)，其中所述2-咪 唑烷酮和甲烷磺酸酐純度均為99 %，反應體系由無色澄清變成橘黃色，下層有紅褐固體出 現，再回流反應5-6小時，停止反應，旋蒸除掉有機溶劑，用乙醇進行重結晶得到類白色固 體。進一步，本發明優選方案為步驟⑴中甲烷磺酸和氯化亞碸的摩爾比為 1 1.2，反應溫度為95°C，反應時間為3.5小時；步驟(2)中2-咪唑烷酮、甲烷磺酸酐和 鹼的摩爾比是1 1 1.2，反應溫度為80-110°C，反應時間為4-6小時。所述鹼是指吡啶、三乙胺或NaH中的一種。所述有機溶劑為苯、或甲苯、或四氫呋喃、或氯仿中的一種。
本發明具有以下優點1.所用原料均為常見的化工原料，來源廣泛，且不包含劇毒品甲磺醯氯，生產工藝 以人為本，操作安全無隱患，符合環保要求。2.收率較高，合成甲烷磺酸酐的收率達到90%，合成1-甲磺醯基-2-咪唑烷酮的 收率達到80%以上。3.所用的溶劑和反應產生的甲烷磺酸負離子經處理後可以回收，循環利用，三廢 少、無汙染。
具體實施例方式1.合成甲烷磺酸酐實施例1.在100mL三口燒瓶中，加入甲烷磺酸20mL，油浴加熱至95°C，按甲烷磺酸和氯化亞 碸摩爾比為1 1的比例，用恆壓滴液漏鬥往三口瓶中緩慢滴加氯化亞碸，滴加開始後反應 體系溫度保持在80°C左右，滴加完畢之後撤去恆壓滴液漏鬥，反應體系溫度逐漸回升，保持 反應體系溫度在90-95°C之間反應3. 5小時。反應結束後，體系冷卻至室溫，改為減壓蒸餾裝置回流，在lOmmHg時收集 120-126°C的餾分，餾分在空氣冷凝管中變成白色固體，刮下得所述白色固體24. 757g，熔點 69-70°C，產率 92. 4%0實施例2.在50mL三口燒瓶中，加入甲烷磺酸10mL，油浴加熱至95°C，按甲烷磺酸和氯化亞 碸摩爾比為1 1.5的比例，用恆壓滴液漏鬥往瓶中緩慢滴加氯化亞碸，滴加開始後反應體 系溫度保持在80°C左右，滴加完畢之後撤去恆壓滴液漏鬥，反應體系溫度逐漸回升，保持反 應體系溫度在90-95°C之間反應4. 5小時。反應結束反應體系冷卻至室溫，加入適量的無水乙醚重結晶，得到白色固體 12. 224g，熔點68-70°C，產率 91. 2%02.合成1-甲磺醯基-2-咪唑烷酮以下實施例中採用的2-咪唑烷酮和甲烷磺酸酐純度均為99%，實施例3在250mL三口燒瓶中加入2-咪唑烷酮6. 94g(75mmol)，加入lOOmL甲苯作為溶 劑，加入99%吡啶6mL(74mmol)，攪拌條件下升溫至反應體系回流，保持回流溫度65°C反應 30min，再加入甲烷磺酸酐13. 60g (78mmol)，反應體系由無色澄清變成橘黃色，下層有紅褐 固體出現，回流反應5小時，停止反應，旋蒸除掉有機溶劑，用乙醇進行重結晶得到類白色 固體 10. 324g,產率 83. 8%,熔點 188-190°C。實施例4在250mL三口燒瓶中，加入2-咪唑烷酮10. 33g (120mmol)，加入150mL甲苯作為溶 劑，然後加入14. 6g(144mmol)三乙胺，攪拌條件下緩慢升溫至反應體系回流保持回流溫度 80°C，保溫反應40min，然後加入甲烷磺酸酐21. 18g (125mmol)，反應體系變成橙紅色，體系 分為上下兩層，再回流反應6小時停止反應，冷卻至室溫，旋蒸除掉甲苯，類白色固體析出， 乙醇重結晶得到類白色固體15. 76g，產率80. 1%，熔點189-190. 5°C。
實施例5在250mL三口瓶中，加入2_咪唑烷酮8. 71g (lOOmmol)，加入lOOmL苯作為溶劑，然 後加入三乙胺12. 24g(121mmol)，攪拌條件下緩慢至反應體系回流，保持回流溫度110°C反 應40min，然後加入甲烷磺酸酐17. 87g(103mmol)，反應體系呈黃色，體系分為上下兩層，再 回流反應5. 5小時，停止反應，冷卻至室溫，旋蒸除掉苯，白色固體析出，乙醇重結晶得到白 色固體 14. 38g，產率 87. 7%，熔點 191-192°C。實施例6 在250mL三口瓶中，加入2_咪唑烷酮6. 51g (75. 7mmol)，加入lOOmL四氫呋喃作為 溶劑，然後加入三乙胺7. 66g(75. 7mmol)，攪拌條件下緩慢至反應體系回流溫度100°C，保 溫反應35min，然後加入甲烷磺酸酐13. 13g(75. 7mmol)，體系分為上下兩層，回流反應6小 時，停止反應，冷卻至室溫，旋蒸除掉四氫呋喃，類白色固體析出，乙醇重結晶得到類白色固 體 9. 56g，產率 81. 5%，熔點 189-191 °C。實施例7在250mL三口瓶中，加入2-咪唑烷酮14. 44g(168mmol)，加入150mL四氫呋喃作 為溶劑，然後加入含量80 %的NaH 5. 04g(169mmol)，攪拌條件下緩慢至反應體系回流，保 溫反應32min，然後加入甲烷磺酸酐29. 24g(168mmol)，反應體系為白色，體系分為固液，回 流反應6小時，停止反應，冷卻至室溫，反應瓶內有白色固體析出，過濾除去白色固體，旋蒸 除掉四氫呋喃，瓶中有白色固體出現，乙醇重結晶得到白色固體22. 64g，產率82.2%，熔點 188-190°C。實施例8在250mL三口瓶中，加入2_咪唑烷酮8. 86g(103mmol)，加入lOOmL苯作為溶劑，然 後加三乙胺12. 5g(124mmol)，攪拌條件下緩慢至反應體系回流，保溫反應38min，然後加入 甲烷磺酸酐17. 88g(103mmol)，反應體系為黃色，體系分為上下兩層，再回流反應6小時，停 止反應自然冷卻至室溫，旋蒸除掉苯，類白色固體析出，乙醇重結晶得到白色固體14. 936g， 產率 88. 4%，熔點 189-191°C。
權利要求
1 甲磺醯基 2 咪唑烷酮的製備方法，其特徵在於包括下列步驟(1)合成甲烷磺酸酐反應容器中，加入甲烷磺酸，油浴加熱至95℃，緩慢滴加氯化亞碸，並使甲烷磺酸和氯化亞碸的摩爾比為1∶(1～1.5)，滴加完畢之後反應體系溫度逐漸回升，保持溫度在90～95℃之間反應3.5～4.5小時，反應結束後，自然冷卻至室溫，以無水乙謎重結晶或使用減壓蒸餾裝置，在10mmHg時，收集120 126℃的餾分在空氣冷凝管中變成固體，將其刮下得產品甲烷磺酸酐；(2)合成1 甲磺醯基 2 咪唑烷酮反應容器中，加入2 咪唑烷酮，加入有機溶劑和鹼，攪拌條件下升溫，保持溫度60 110℃回流30～40min，加入甲烷磺酸酐，使2 咪唑烷酮、甲烷磺酸酐和鹼的摩爾比是1∶(1 1.2)∶(1 1.2)，反應體系由無色澄清變成橘黃色，下層有紅褐固體出現，再回流反應5 6小時，停止反應，旋蒸除掉有機溶劑，用乙醇進行重結晶得到類白色固體。
2.如權利要求1所述1-甲磺醯基-2-咪唑烷酮的製備方法，其特徵在於所述步驟(1) 中優選甲烷磺酸和氯化亞碸的摩爾比為1 1.2，反應溫度為95°C，反應時間為3. 5小時。
3.如權利要求1所述1-甲磺醯基-2-咪唑烷酮的製備方法，其特徵在於所述步驟(2) 中優選2-咪唑烷酮、甲烷磺酸酐和鹼的摩爾比是1 1 1.2，反應溫度為80-110°C，反應 時間為4-6小時。
4.如權利要求1所述1-甲磺醯基-2-咪唑烷酮的製備方法，其特徵在於所述步驟(2) 中所述2-咪唑烷酮和甲烷磺酸酐純度均為99%。
5.如權利要求1或3所述1-甲磺醯基-2-咪唑烷酮的製備方法，其特徵在於所述步 驟(2)中所述鹼是指吡啶、三乙胺、氫化鈉中的一種。
6.如權利要求1所述1-甲磺醯基-2-咪唑烷酮的製備方法，其特徵在於所述步驟(2) 中所述有機溶劑為苯、或甲苯、或四氫呋喃、或氯仿中的一種。
全文摘要
本發明屬有機合成技術領域，涉及1-甲烷磺醯基-2-咪唑烷酮的製備方法，其特徵在於包括(1)合成甲烷磺酸酐反應容器中，加入甲烷磺酸，緩慢滴加氯化亞碸，並使甲烷磺酸和氯化亞碸的摩爾比為1∶(1-1.5)，在90-95℃之間反應3.5-4.5小時；(2)合成1-甲磺醯基-2-咪唑烷酮反應容器中，加入2-咪唑烷酮，加入有機溶劑、鹼，攪拌升溫60-110℃回流30～40min，加入甲烷磺酸酐，使2-咪唑烷酮、甲烷磺酸酐和鹼的摩爾比是1∶(1-1.2)∶(1-1.2)，重結晶得到固體產品。本發明的優點是1.所用原料不包含劇毒品甲磺醯氯，操作安全無隱患，符合環保要求；2.收率較高，合成甲烷磺酸酐的收率達到90％，合成1-甲磺醯基-2-咪唑烷酮的收率達到80％以上。
文檔編號C07D233/38GK101891684SQ201010220868
公開日2010年11月24日 申請日期2010年7月6日 優先權日2010年7月6日
發明者任玉傑, 董川, 董連鎖 申請人:上海東滿進出口有限公司;任玉傑;董連鎖