一種葉酸凍乾粉針劑及其製備方法

2023-05-16 03:59:26

專利名稱：：一種葉酸凍乾粉針劑及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種葉酸凍乾粉針劑及其製備方法，屬於藥物製劑領域。技術背景葉酸是一種水溶性的B族維生素，在綠葉蔬菜、水果及動物肝臟中儲存豐富。葉酸參與人體新陳代謝的全過程，是製造紅血球不可或缺的物質，有幫助蛋白質代謝的作用，葉酸也是合成人體重要物質DNA的必須維生素，在核酸(DNA、RNA)的製造上扮演重要的角色，是細胞增生中不可缺少的物質，還能促進乳汁分泌、預防貧血。它的缺乏除了可以導致胎兒神經管畸形外，還可使眼、口唇、顎、胃腸道、心血管、腎、骨骼等器官的畸形率增加。根據研究指出在懷孕前開始每天服用400wg的葉酸，可降低70%的新生兒神經管缺陷(NTDs)發生機率。因此，準備懷孕的女性們，應在懷孕前就開始每天服用400ug的葉酸。葉酸(FolicAcidforInjection,分子式C19H19N706，分子量441.40，)的化學名稱N-[4-[(2-氨基-4-氧代-1，4-二氫-6-蝶啶)甲氨基]苯甲醯基]-L-穀氨酸。其化學結構式如下現有技術的葉酸劑型主要有兩種，一種為片劑，如申請號為CN97106707.4的中國專利提供了一種用於預防神經管畸形的葉酸增補劑，含小劑量葉酸為0.01—0.4%與含藥用載體為99.99—99.60%的任意比例組成100%的組成，按照常規方法將葉酸與藥用載體混合後，加粘合劑，制軟材，制粒整粒，壓片。另一種劑型為注射液，目前國內只有上海第一生化藥業有限公司生產，有lml:15mg和2ml:30mg兩種規格，國藥準字為H31022473和H31022474,為葉酸、煙醯胺與維生素B12混合製成的滅菌水溶液。含葉酸(C19H19N706)與煙醯胺(C6H6N20)均應為標示量的90.0%110.0%。凍乾粉針含水量低，穩定，有利於長期貯存，微粒物質少，但目前尚未發現葉酸凍乾粉針劑。究其原因，是因為葉酸粉針劑製作困難，由於其水溶性差，溶解度僅為1.6mg/L(25°C)，即使加入鹼促使其溶解，凍幹所製得的粉針會出現復溶性差、出現混濁等缺點。有鑑於此，本發明人經過大量實驗，對其輔料的選擇和凍幹工藝進行了改進，終於克服了以上困難，僅加入甘露醇一種輔料，不僅配方簡單，避免了因輔料加入過多而帶來的副作用，患者使用更安全，而且在傳統凍幹工藝上就凍幹時間、方式等進行了改進，使得配成的製劑外觀飽滿，為白色疏鬆塊狀物或粉末，復溶性好，具有更好的穩定性，同時也因輔料用量的減少而降低產品的生產成本。
發明內容本發明的目的在於提供一種葉酸凍乾粉針劑。本發明的另一目的在於提供上述葉酸凍乾粉針劑的製備方法。本發明提供的一種葉酸凍乾粉針劑，其特徵在於，所述粉針劑中由葉酸和甘露醇組成，葉酸與甘露醇的重量比為1:2.5—10，優選1:3—7。其中，每支粉針劑中包括葉酸10—40mg，優選15mg或30mg。所述粉針劑的規格為15mg:lml或30mg:2ml。每支粉針劑中包括甘露醇100—200mg，優選每支粉針劑中包括甘露醇100mg。本發明還提供了上述葉酸凍乾粉針劑的製備方法，包括將適量的注射用水，葉酸和甘露醇混合，攪拌至糊狀；緩慢加入4%碳酸氫鈉溶液,使其全部溶解，並使其pH值在6.5_8.5，然後攪拌20分鐘pH不變後，補加注射用水至甘露醇含量為50-100mg/ml，然後用活性炭粗濾，然後依次經1.0um，0.45um,0.22um的微孔濾膜除菌過濾，濾進無菌室，測定溶液的pH值及葉酸含量，合格後，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-50'C的凍幹箱中，低溫冷凍乾燥35小時壓塞出箱，軋蓋。其中，所述的活性碳濃度為0.005mg/ml。所述的低溫冷凍乾燥過程為(1)凍結期將藥品放入凍幹箱冷凍，溫度為-5(TC，時間為100min;(2)升華期藥品凍結後，開動真空機抽真空至10Pa許，關閉冷凍機，給藥品升溫使凍結品溫度升至-20°C;時間為20小時20min;(3)乾燥期將藥品逐漸升溫至0。C，保溫真空乾燥10h，繼續升溫至25。C保溫真空乾燥3h。優選所述的凍結期過程為將藥液從室溫先冷卻至共融點為-20.5'C左右，停止降溫過程，使藥液內溫度自動平衡，消除其內的溫度梯度；然後將藥液放入已降溫至-5(TC的凍幹箱中，冷凍IOO分鐘。優選所述的升華期適當地摻入氣體，使真空值在10—20Pa內波動，可縮短升華期時間2—3h。以下是本發明的詳細介紹首先從處方的篩選來看，由於葉酸在水中幾乎不溶，溶解度僅為1.6mg/L(25°C);沸水中飽和溶液濃度也僅為1%;因此要製作凍乾粉針劑，必須先將其先溶於鹼溶液中；雖然在CAS中介紹葉酸在氫氧化鈉或碳酸鈉的稀溶液中易溶，這兩種溶液也是粉針劑的常用pH調節劑；但是發明人發現使用這兩種溶液所製得的粉針會出現復溶性很差、出現混濁等缺點；而使用碳酸氫鈉溶液溶解的話，可有效的改善這種情況。同時，在輔料的選擇上，本發明人遵循在能製備出質量穩定可控、滿足臨床需要的產品的基礎上，輔料的種類、用量越少越好的原則；這是由於輔料種類越少，意味著生產工藝時可大大簡化配料步驟；同時可避免各種輔料帶來的難以預料的副作用。因此，本發明最終決定僅僅用一種賦形劑；在比較了葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐和甘露醇分別作為填充劑的外觀效果後，發現甘露醇的效果較好，因此本發明採用甘露醇一種賦形劑，甘露醇主要起支架劑的作用。由於所用輔料僅有一種，因此葉酸與甘露醇的比例直接決定了凍乾粉針的外觀、復溶性等性質。經過大量實驗，發現只有葉酸與甘露醇的重量比為1:2.5—10時，產品的外觀為疏鬆塊狀物，在本發明工藝條件下，復溶性也達到了要求，但是其中部分產品會有略微開縫現象(自上而下看)，但是不分層；雖然品質合格，但是外觀不夠好，將會影響產品的銷售，因此，對其比例進一步優選，當二者比例為1:3—7時，產品的外觀、復溶性、澄清度達到最優。基於人體對葉酸的需求量不大，因此每支粉針劑中最好包括葉酸10—40mg，優選15mg或30mg;常用的規格為15mg:lml或30mg:2ml;其中每支粉針劑中甘露醇含量必須在100mg以上，否則產品外觀將會發生萎縮、塌陷；可參見實驗例1;基於成本考慮，優選為100—200mg，最優選100mg。由於本產品所用輔料簡單；必然要對工藝從配料到凍幹進行種種改進，才能生產出合格產品。對此，發明人付出了種種努力，終於得到以下工藝首先，將適量的注射用水，葉酸和甘露醇混合，攪拌至糊狀；緩慢加入4%碳酸氫鈉溶液，使其全部溶解，並調整其pH值在6.5—8.5，這是因為在此pH範圍內，最終產品的相關物質(即雜質)含量最低，結果可參見實驗例2。葉酸全部溶解並調pH後，攪拌20分鐘pH不變後；補加注射用水至甘露醇含量為50-100mg/ml，只有在這個濃度範圍內，最終產品的外觀才為類白色疏鬆塊狀物。然後用活性炭粗濾，在此，活性碳濃度的選擇至關重要，活性碳的作用在於吸附原輔料中的熱原、雜質等，提高產品的純度和成品率，但用量過大，會吸附主藥使主藥含量降低，用量過少，最終產品中雜質含量過高，最終產品的澄清度不合格。活性碳的篩選實驗見實驗例3，最終選擇濃度為0.005mg/ml的活性碳。活性碳過濾後，依次經1.0um,0.45um,0.22um的微孔濾膜除菌過濾，以徹底除去粉針中的熱原，然後濾進無菌室，測定溶液的pH值及葉酸含量，合格後，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-5(TC的凍幹箱中，冷凍乾燥。冷凍乾燥是凍乾粉針成敗的關鍵，直接影響了產品的各種性能；本發明正是對冷凍乾燥技術做了重大改進，才使得輔料如此簡單的葉酸凍乾粉針劑得以成功。簡而言之，本發明冷凍乾燥過程也分為三個過程預凍、升華和乾燥，下面是詳細工藝過程1、預凍即凍結期將藥品放入已降溫至-5(TC的凍幹箱冷凍，時間為100分鐘；預凍的目的是為了固定產品，以便在真空下進行升華。如果沒有凍實，則抽真空時產品會冒出瓶外來，造成噴瓶，沒有一定的形狀；如果溫度過低，則浪費了能源和時間，此外，預凍過程還在很大程度上決定了乾燥過程的快慢和凍乾產品的質量。由於本品的共融點為-10.5'C，設計冷凍溫度為-50°C，而之所以要將凍幹箱預先降溫至-5(TC，是為了加大藥品與凍幹機中擱板的溫差。在實際操作中，裝瓶的藥品主要是與凍幹機中擱板完成熱量交換的。擱板溫度低，藥品與凍幹機中擱板的溫差大，降溫速率越快，溶液的過冷度和過飽和度愈大，臨界結晶的粒度則愈小，成核速度越快，會輕易形成顆粒較多尺寸較小的細冰晶。這些細冰晶升華後，物料內形成的孔隙尺寸較小，雖然之後的乾燥速率低，但千後復溶性好。否則，不預先降溫的話，降溫速率慢，形成大顆粒的冰晶，冰晶升華後形成的水氣逸出通道尺寸較大，雖然有利於提高幹燥速率，但幹後復溶性差。在時間的選擇上，由於預凍溫度較低，因此預凍時間較短，為100min，冷凍時間的篩選可參見實驗例4表4_1。凍幹箱預先降溫所得到的產品復溶性好，產品外觀也基本合格，但有少數瓶子的產品略有萎縮，這是由於本發明是採用瓶凍的凍幹方法，受熱不能做到完全均勻。在降溫時，瓶中的藥液上下兩部分會產生溫度梯度差，冰界面由下向上推進的過程中，溶液中溶質向上遷移，導致上表層的溶質往往較多，密度較高，而下底層密度較小，結構疏鬆。雖然由於設計冷凍溫度較低，在很大程度上縮短了結晶時間，同樣縮短了溶質遷移時間，大大改善了由於密度差異造成的萎縮情況，但為了達到更好的效果，本發明優選採用三步法預凍，即將藥液從室溫先冷卻至共融點為-20.5。C左右，停止降溫過程，使藥液內溫度自動平衡，消除其內的溫度梯度；然後將藥液放入已降溫至-5(TC的凍幹箱中，冷凍100分鐘，這樣可減少瓶中的藥液上下兩部分會產生溫度梯度差，並容易使得藥液形成過冷，當能量積累足夠時，瞬間全部結晶，所製得的產品復溶性極佳，而且外觀飽滿、顏色均勻、孔隙緻密，比採用直接預凍法產品的外觀、澄清度和穩定性更好。可參見實驗例4表4一22、升華藥品凍結後，開動真空機抽真空至10Pa許，關閉冷凍機，給藥品升溫使凍結品溫度升至-2(TC;然後保溫，時間總共為20小時20min。升華期可除去90%左右的水分。升華溫度的選擇關係到升華的速度，之所以選擇-2(TC，而不是更高的更加接近共融點的-18'C、-15'C，是由於升華時，上層物料將率先乾燥，如果其溫度上升的過快，有可能達到坍塌溫度(或稱之為崩解溫度)，多孔性骨架剛度降低，乾燥層內的顆粒出現脫落，會封閉己乾燥部分的微孔通道，阻止升華的進行，使升華速率減慢，甚至使下層部分略微萎縮，影響製品殘留水分的含量，導致復溶性、穩定性和澄清度同時變差。此外，保溫時間不宜過長，這是由於本發明藥液快速凍結產生的小晶體具有很高的表面能，在加熱時有可能會發生再結晶，小冰晶之間相互結合形成大冰晶，使其表面積與體積之比達到最小，而大冰晶使凍幹品外觀不好，復溶性差。因此，過高溫度或過長時間地升華或保溫，對本發明均有不利影響，經過大量實驗篩選，可參見實驗例5，得到升華溫度為-2(TC，保溫時間為20小時20min。升華期間的壓強為10Pa，而不是更低，這是因為壓強低雖然有利於產品內冰的升華，但是由於壓強太低時對傳熱不利，產品不易獲得熱量，升華速率反而降低。但是，當壓強太高時，產品內冰的升華速率減慢，產品吸熱量降減少。於是產品自身的溫度上升，當高於共熔點溫度時，產品將發生熔化，造成凍千失敗。因此，將壓強設定為10Pa，既利於熱量的傳遞又利於升華的進行。此外，還可以在升華階段適當地摻入氣體，使真空值在10—20Pa內波動，可縮短升華期時間2—3h，這是因為這種辦法使熱傳遞方式不再是靠熱傳導來主打，還增強了熱對流的方式，加快了水分解析的速度。3、乾燥一旦產品內冰升華完畢，即可進入乾燥階段。在該階段雖然產品內不存在凍結冰，但產品內還存在10%左右的水份，為了使產品達到合格的殘餘水份含量，必須對產品進一步的乾燥。乾燥的過程為將藥品逐漸升溫至0°C，保溫真空乾燥10h，繼續升溫至25X:保溫真空乾燥3h。以上3步的冷凍乾燥總時間為35h。本發明葉酸粉針，配方簡單、副作用少，而且採取了先進的冷凍乾燥工藝，製得的產品外觀飽滿，復溶性好，品質優良。圖1:本發明工藝流程圖具體實施方式實施例1葉酸15g,甘露醇100g，將適量的注射用水，葉酸和甘露醇混合，攪拌至糊狀；緩慢加入4%碳酸氫鈉溶液,使其全部溶解，並使其pH值在6.5,然後攪拌20分鐘pH不變後，補加注射用水至2000ml，然後用濃度為0.005mg/ml活性炭粗濾，然後依次經1.0um,0.45um,0.22um的微孔濾膜除菌過濾，濾進無菌室，測定溶液的pH值及葉酸含量，合格後，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-5(TC的凍幹箱中，預凍，時間為100min，藥品凍結後，開動真空機抽真空至10Pa許，關閉冷凍機，給藥品升溫使凍結品溫度升至-25'C;時間為20小時20min，然後將藥品逐漸升溫至0。C，保溫真空乾燥10h，繼續升溫至25。C保溫真空乾燥3h，壓塞出箱，車L蓋。實施例2葉酸30g，甘露醇100g，將適量的注射用水，葉酸和甘露醇混合，攪拌至糊狀；緩慢加入4%碳酸氫鈉溶液,使其全部溶解，並使其pH值在8.5，然後攪拌20分鐘pH不變後，補加注射用水至2000ml，然後用濃度為0.005mg/ml活性炭粗濾，然後依次經1.0um,0.45um,0.22um的微孔濾膜除菌過濾，濾進無菌室，測定溶液的pH值及葉酸含量，合格後，灌裝，壓半塞，放入己降溫至-5(TC的凍幹箱中，預凍，時間為100min，藥品凍結後，開動真空機抽真空至10Pa許，關閉冷凍機，給藥品升溫使凍結品溫度升至-25'C;時間為20小時20min，然後將藥品逐漸升溫至O'C，保溫真空乾燥10h，繼續升溫至25'C保溫真空乾燥3h，壓塞出豐宮，車L^。實施例3葉酸40g，甘露醇200g，將適量的注射用水，葉酸和甘露醇混合，攪拌至糊狀；緩慢加入4%碳酸氫鈉溶液,使其全部溶解，並使其pH值在7.0，然後攪拌20分鐘pH不變後，補加注射用水至2000ml，然後用濃度為0.005mg/ml活性炭粗濾，然後；然後依次經1.0um,0.45um，0.22um的微孔濾膜除菌過濾，濾進無菌室，測定溶液的pH值及葉酸含量，合格後，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-5(TC的凍幹箱中，預凍，時間為100min，藥品凍結後，開動真空機抽真空至10Pa許，關閉冷凍機，給藥品升溫使凍結品溫度升至-25'C;時間為20小時20min，然後將藥品逐漸升溫至O'C，保溫真空乾燥10h，繼續升溫至25'C保溫真空乾燥3h,壓塞出禾昏，車L1。實施例4葉酸10g，甘露醇100g，將適量的注射用水，葉酸和甘露醇混合，攪拌至糊狀；緩慢加入4%碳酸氫鈉溶液,使其全部溶解,並使其pH值在75，然後攪拌20分鐘pH不變後，補微孔濾膜除菌過濾，濾進無菌室，測定溶液的pH值及葉酸含量，合格後，灌裝，壓半塞，放入己降溫至-5(TC的凍幹箱中，預凍，時間為100min，藥品凍結後，開動真空機抽真空至10Pa許，關閉冷凍機，給藥品升溫使凍結品溫度升至-25'C;時間為20小時20min，然後將藥品逐漸升溫至O'C，保溫真空乾燥10h,繼續升溫至25。C保溫真空乾燥3h，壓塞出箱，車L蓋o實施例5其它過程同實施例1。凍結期過程為將藥液從室溫先冷卻至共融點為-2(TC左右，停止降溫過程，使藥液內溫度自動平衡，消除其內的溫度梯度；然後將藥液放入已降溫至-5(TC的凍幹箱中，冷凍100分鐘。升華期過程為適當地摻入氣體，使真空值在10—20Pa內波動，可縮短乾燥時間2h。實施例6其它過程同實施例2。凍結期過程為將藥液從室溫先冷卻至共融點為-2(TC左右，停止降溫過程，使藥液內溫度自動平衡，消除其內的溫度梯度；然後將藥液放入已降溫至-5(TC的凍幹箱中，冷凍100分鐘。升華期過程為適當地摻入氣體，使真空值在10—20Pa內波動，可縮短乾燥時間3h。實驗例1凍幹工藝如實施例l,由凍幹後情況可見，當樣品中甘露醇量達到100g以上，所得產品水溶性好，外觀性狀為類白色疏鬆塊狀，外觀飽滿，表面平整。因此從生產的方便性及生產成本考慮，甘露醇量加100g為最佳選擇。表1-1規格15mg處方輔料選擇數據表tableseeoriginaldocumentpage12甘露醇(g)3050100150200碳酸氫鈉(g)適量適量適量適量適量外觀性狀萎縮、塌陷微萎縮外觀飽滿外觀飽滿外觀飽滿表1-2規格30mg處方輔料選擇數據表處方X§^Di~葉酸(g)30.030,030.030.030.0甘露醇(g)4050100150200碳酸氫鈉(g)適量適量適量適量適量外觀性狀萎縮、塌陷微萎縮外觀飽滿外觀飽滿外觀飽滿實驗例2此實驗例為凍乾粉針製備過程中pH的篩選實驗例，其它組分工藝參數均同實施例1，在製備過程中用適量4%碳酸氫鈉溶液將葉酸溶解，並調節pH分別到6.0、6.5、7、8.5、9，pH的測定方法見中國藥典2000年版二部。表2pH值範圍試驗條件pH值有關物質(%)含量(％)pH值6.0凍幹前6.00.799.9凍幹後6.01.098,9pH值6.5凍幹前6.50.799.9凍幹後6.50.799.7pH值7.0凍幹前7,10.6100.9凍幹後7.00.7100.2pH值8.5凍幹前8.50.699.6凍幹後8.50,799.3pH值9.0凍幹前9.00.699.9凍幹後9.00,999.3可見，pH在6.5_8.5時有關物質含量最低。實驗例3本實驗例為活性碳濃度的篩選實驗。其它組分工藝參數均同實施例2，分別選用不同濃度的注射用活性炭進行吸附，以葉酸含量、澄清度為考察指標，篩選活性炭的用量。澄清度的檢查採用中國藥典2000年版二部澄清度檢査法，結果見表3:表3活性炭用量篩選試驗活性炭濃度(g/ml)葉酸含量(％)澄清度0.0297.8符合規定0.0198.9符合規定0.00599.5符合規定0.00399.5有乳光，渾濁0100.0有乳光，渾濁由表中得出，0.005g/ml的活性炭可以使凍幹液的澄清度合格，對主藥吸附較小，並且汙染最小，故此選用濃度為0.005(g/ml)的活性炭進行吸附。實驗例4本實驗例為預凍時間和預凍方式的篩選實驗。其它參數同實施例1表4_1第一批第二批第三批第四批時間(min)6080100120水分(％)5.13.52.02.3有關物質(％)0.60.70,70.7性狀噴瓶微萎縮類白色疏鬆塊狀物類白色疏鬆塊狀物表4_2tableseeoriginaldocumentpage15本實驗例是本發明產品的穩定性試驗。實施例1—6的葉酸凍乾粉針經溫度在40°C±2°C，相對溼度75%±5%放置12個月，加速試驗顯示其性狀、鹼度、澄明度、有關物質及含量均未發生明顯變化；葉酸凍乾粉針經25°C±2°C，相對溼度60%±10%放置18個月試驗考察，結果顯示其性狀、鹼度、澄明度、有關物質及含量均未發生明顯變化，說明葉酸凍乾粉針性質穩定。權利要求1、一種葉酸凍乾粉針劑，其特徵在於，所述粉針劑中由葉酸和甘露醇組成，葉酸與甘露醇的重量比為1∶2.5-10，優選1∶3-7。2、根據權利要求l所述的葉酸凍乾粉針劑，其特徵在於，每支粉針劑中包括葉酸IO一40mg，優選15mg或30mg。3、根據權利要求2所述的葉酸凍乾粉針劑，其特徵在於，所述粉針劑的規格為15mg:lml或30mg:2ml。4、根據權利要求l所述的葉酸凍乾粉針劑，其特徵在於，每支粉針劑中包括甘露醇100—200mg。5、根據權利要求4所述的葉酸凍乾粉針劑，其特徵在於，每支粉針劑中包括甘露醇100mg。6、權利要求1—5任意一項所述葉酸凍乾粉針劑的製備方法，其特徵在於，包括將適量的注射用水，葉酸和甘露醇混合，攪拌至糊狀；緩慢加入4%碳酸氫鈉溶液，使其全部溶解，並使其pH值在6.5—8.5，然後攪拌20分鐘pH不變後，補加注射用水至甘露醇含量為50-100mg/ml，然後用活性炭粗濾，然後依次經1.Oum,0.45um，0.22um的微孔濾膜除菌過濾，濾進無菌室，測定溶液的pH值及葉酸含量，合格後，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-5(TC的凍幹箱中，低溫冷凍乾燥35小時壓塞出箱，軋蓋。7、根據權利要求6所述的製備方法，其特徵在於，所述的活性碳濃度為0.005mg/ml。8、根據權利要求6所述的製備方法，其特徵在於，所述的低溫冷凍乾燥過程為(1)凍結期將藥品放入凍幹箱冷凍，溫度為-5(TC，時間為100min;(2)升華期藥品凍結後，開動真空機抽真空至10Pa許，關閉冷凍機，給藥品升溫使凍結品溫度升至-20。C;時間為20小時20min;(3)乾燥期將藥品逐漸升溫至0。C，保溫真空乾燥10h，繼續升溫至25。C保溫真空乾燥3h。9、根據權利要求8所述的製備方法，其特徵在於，所述的凍結期過程為將藥液從室溫先冷卻至共融點為-2(TC左右，停止降溫過程，使藥液內溫度自動平衡，消除其內的溫度梯度；然後將藥液放入已降溫至-5(TC的凍幹箱中，冷凍100分鐘。10、根據權利要求8所述的製備方法，其特徵在於，所述的升華期適當地摻入氣體，使真空值在10—20Pa內波動，可縮短升華期時間2—3h。全文摘要本發明的目的在於提供一種葉酸凍乾粉針劑及其製備方法，由葉酸和甘露醇組成；葉酸與甘露醇的重量比為1∶2.5-10，配方簡單、副作用少，而且採取了先進的冷凍乾燥工藝，製得的產品外觀飽滿，復溶性好，品質優良。文檔編號A61P3/00GK101244042SQ200810001188公開日2008年8月20日申請日期2008年1月18日優先權日2007年8月14日發明者劉保起,張世偉,李明華申請人:山東羅欣藥業股份有限公司