用胺基酸/環糊精組合穩定酸敏苯並咪唑的製作方法
2023-05-16 03:54:21 2
專利名稱：用胺基酸/環糊精組合穩定酸敏苯並咪唑的製作方法
技術領域：
本發明涉及穩定的藥物組合物，其包括水分和作為藥物活性成分的酸敏苯並咪唑衍生物(如奧美拉唑)以及作為賦形劑的胺基酸和環糊精，本發明還涉及製備此等藥物組合物的方法。
奧美拉唑(5-甲氧基-2-2(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基-甲基-亞硫醯基)-1H-苯並咪唑)是胃酸分泌的有效抑制劑，而且具有強的抗潰瘍活性。已知的是，奧美拉唑在酸性和中性pH條件下快速分解。另外，水分、有機溶劑和UV-照射也都可加速奧美拉唑的分解，使溶液及固體形式的該物質變色。例如，奧美拉唑在pH低於4的水溶液中的半衰期為10分鐘，但在pH為6.8時為18小時，而在pH為11時則為約300天(M.Mathew及其同事，Drug Dev.Ind.Pharm.，21，965，1995)。有報導稱該藥物在鹼性條件下是穩定的(Pilbrant A和Cederberg C.Scand.J.Gastroenterology，Suppl.108，113-120(1985))。根據A.Brandstrom及其同事(Acta Chem.Scand.43，536，1989)，奧美拉唑的酸催化分解動力學是非常複雜的，主要的分解作用遵循相當複雜的二級反應。
已有人描述了穩定酸不穩定化合物、特別是奧美拉唑的方法。
一些專利申請(USP-5232706、EPA-0567201 A2、EPA-0519144A1、EPA-0496437 A2、USP-5385739、DEA-1204363和EPA-0247983 B1)提出了克服該穩定性問題的常規方法，其是在芯和腸溶包衣層之間施用惰性保護層。所述芯包括藥物活性物質(奧美拉唑)或其鹽、鹼或酸中和添加劑、鹼性鹽或它們的組合。
奧美拉唑的重吸收在上十二指腸中進行。因此，為保證足夠高的生物利用度，必須確保在通過幽門後快速和完全釋放活性成分。為此，在奧美拉唑上施用腸溶包衣，即、耐受胃液的材料，該材料一方面在胃的酸環境(pH約為1-3)中是不溶的，但另一方面可在十二指腸的弱酸至弱鹼性區域(pH＞5.5)中溶解。但是，普通的腸溶包衣是由酸性化合物製成的。如果包含奧美拉唑的芯用常規腸溶包衣包覆，但沒有底包衣的話，奧美拉唑會由於與包衣直接或間接接觸而快速分解，其結果是，製劑變色。
雖然奧美拉唑對有機溶劑的敏感性是已知的，但有人使用丙酮和二氯甲烷(EPA-0496437 A2、EPA-0567201 A2)或丙酮和乙醇(USP-5385739、EPA-0519144 A1)作為片劑的腸溶包衣。該處理方法在腸溶包衣加工或長期儲存期間會損壞活性成分。
所有已知的方法都包括複雜的多步操作，導致最終產品價格昂貴，而且該產品必須在防潮包裝中儲存在特定的條件下。
DE-427785 A1、DE-3427786 A1、DE-3427787 A1試圖通過不同的方法來解決奧美拉唑的穩定性問題。在較高的溫度下，使奧美拉唑和β-環糊精(CD)或β-環糊精的衍生物(羥丙基環糊精)在96％乙醇中反應15小時。在冷卻時，分離出白色晶體物質，據信該晶體物質為奧美拉唑/β-CD的包含複合物。但是，在有96％乙醇存在時，15小時的較高溫度會使奧美拉唑大部分分解，由此導致在分離的產物中幾乎沒有活性成分的存在。眾所周知的是，乙醇是一種競爭性環糊精複合物形成劑。使用上述方法僅能從96％乙醇系統中分離出晶體狀乙醇/β-CD複合物(Otagiri，M.等人，Acta Pharm.Suetica 21，357(1984)；Pitha，J.和Hoshiro，T.Int.J.Pharm 80，234(1992))。
WO 93/13138公開了穩定酸敏苯並咪唑的方法，更具體而言是穩定藥物組合物中的奧美拉唑，該組合物包括奧美拉唑的環糊精複合物、保護性惰性層和腸溶包衣。在鹼性氫氧化物、鹼性鹽、胺或緩衝劑存在時，奧美拉唑與環糊精或其衍生物在30-70℃下在均勻溶液系統中反應1-30分鐘。冷卻至室溫後，在4℃下使反應溶液靜置3-15小時，以形成奧美拉唑/環糊精複合物。該經分離的包含複合物用一些冷水洗滌幾次，以完全除去在包含複合物上殘餘的鹼性組分。另外，通過噴霧乾燥、凍幹或真空蒸發，可從反應溶液中除去水，分離出作為穩定化合物的包含複合物粉末。
在現有技術中，由奧美拉唑和鹼性物質製成的芯以及由奧美拉唑和環糊精製成的包含複合物，在沒有胺基酸時，都不夠穩定。惰性保護層是必須的，以保證奧美拉唑的穩定性，而且在儲存最終產品時需要特定的防潮包裝。
本發明的主要目的是通過形成苯並咪唑/環糊精包含複合物來保證作為活性成分的苯並咪唑如奧美拉唑的穩定。
現已發現，在有胺基酸存在時與環糊精如β-環糊精複合，可使苯並咪唑如奧美拉唑穩定。而且還發現，在此情況下，令人驚奇的是不必使用另外的惰性或腸溶層來保護包含苯並咪唑/環糊精複合物及胺基酸的顆粒或芯。用腸溶包衣層包衣芯僅是任選的。
因此，本發明中所述的問題是通過一種藥物組合物來解決的，該組合物包括或由以下物質組成-作為活性成分的苯並咪唑衍生物，以及作為賦形劑的-至少一種環糊精和-至少一種胺基酸。
本發明提供了一種新型的苯並咪唑藥物組合物，其具有穩定性高和製造簡單的特點。
苯並咪唑衍生物可以是在有水分存在、特別是在pH小於等於11、尤其時小於等於7時分解的化合物。這些苯並咪唑衍生物的例子是奧美拉唑、蘭索拉唑(lansoprazole)、leminoprazole、rabeprazole和泮託帕唑(pantoprazole)。奧美拉唑是優選的。
另外，本發明的具體實施方案涉及一種藥物組合物，其中包含複合物形成劑是β-環糊精、單或多烷基化的β-環糊精、單或多羥烷基化的β-環糊精或γ-環糊精，優選β-環糊精。
可用於本發明藥物組合物中的胺基酸是鹼性胺基酸，優選為精氨酸、賴氨酸或羥基賴氨酸，特別是L-精氨酸、L-賴氨酸、或L-羥基賴氨酸；鹼性二肽或藥物學上可接受的鹼性胺基酸衍生物。
本發明的具體實施方案還涉及一種藥物組合物，其中奧美拉唑與環糊精的摩爾比為1-10，優選為1-2。
本發明的具體實施方案還涉及一種藥物組合物，其中胺基酸(優選L-精氨酸)與奧美拉唑的摩爾比為0.5-10，優選為1-1。
本發明的具體實施方案還涉及一種藥物組合物，其中該組合物為粉末劑、丸劑或顆粒劑，可任選地加工成片劑。
根據本發明的藥物組合物的特徵在於，粉末劑、顆粒劑或丸劑的顆粒不用腸溶包衣來包衣。但是，粉末劑、顆粒劑或丸劑可包含在膠囊中，該膠囊可任選地包覆腸溶包衣。
另外，粉末劑、顆粒劑或丸劑的顆粒可具有腸溶包衣，並任選地包含在膠囊中，而該膠囊則不包覆腸溶包衣。
作為腸溶包衣材料的例子，可使用聚合物，如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、共聚的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯或水基聚合物分散體，如商品名為EudragitL(Rohm Pharma)的已知化合物或類似化合物。腸溶包衣層可任選地包含藥物學上可接受的增塑劑，如鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二乙酯或檸檬酸三乙酯。在腸溶包衣層中還可包括分散劑如滑石、著色劑、以及顏料。
另外，本發明所述的問題還可通過製備本發明之藥物組合物的方法來解決，其中(i)用水潤溼並混合苯並咪唑衍生物、至少一種環糊精、以及至少一種胺基酸，(ii)乾燥所得的混合物。
本發明所述的問題還通過製備本發明之藥物組合物的方法來解決，其中(i)用水潤溼並混合苯並咪唑衍生物、至少一種環糊精、以及至少一種胺基酸，(ii)乾燥所得的混合物，然後(iii)檢查組合物的變色，如果得到變色產物，則丟棄該變色產物，選擇其他的胺基酸，並重複(i)-(iii)的步驟，直至得到不變色的產物。
本發明方法之步驟(i)中的混合可通過溼捏合來進行。
本發明方法之步驟(i)中所用的水可以是ammoniacal水或者是無任何氨的水。
本發明方法之步驟(ii)中的乾燥可通過凍幹、噴霧乾燥或真空乾燥來進行。
在製造丸劑時，本發明的藥物組合物可與粘合劑如微晶纖維素以及賦形劑如羥丙基纖維素混合，然後例如用異丙醇潤溼，接著用常規製藥法將其成型為丸劑。該丸劑可用作進一步加工用的芯。丸劑可直接填入膠囊中，該膠囊可任選地用腸溶包衣來包衣。另外，該丸劑本身可用腸溶包衣來包衣，然後任選地填入未包衣的膠囊中。
腸溶包衣層可通過常規包衣法而被施用在丸劑上，所述包衣法例如是衣鍋包衣法、流化床包衣法、流化床底部噴塗包衣法或渦輪噴射技術，該渦輪噴射技術用於製備大量藥物，其使用聚合物在水和/或合適有機溶劑中的分散體或者使用所述聚合物的乳液分散體。腸溶包衣聚合物的例子如以上所述。
使用本發明的藥物組合物可產生藥物有效量的血漿濃度，並提供足夠高的生物利用度。對於活性成分與配合劑組合使用的事實來說，這是不可想像的。
以下將通過實施例更為具體地描述本發明，但這些實施例並不是用於限制本發明的範圍。實施例1和對比例在有水存在時，通過捏合來製備包含摩爾比為1∶2∶1之奧美拉唑、β-環糊精和胺基酸的組合物，然後乾燥成粉末。以5w/w％的量在該組合物中混入鄰苯二甲酸乙酸纖維素(其是一種酸性反應賦形劑)，該量的基礎是樣品的總重量。在溼度為96％R.H.時，組合物粉末於60℃下儲存7天後的光密度見表I所示。表I在60℃和96％相對溼度下儲存7天後，奧美拉唑+β-環糊精混合物的組成和變色(在346nm處測得的光密度
如表I所示，胺基酸的存在增強了奧美拉唑和β-環糊精之包含複合物的穩定性。在受壓狀態下直接與鄰苯二甲酸乙酸纖維素接觸時，奧美拉唑沒有快速分解。對比例用與上述相同的方法製備奧美拉唑和β-環糊精之包含複合物，但不使用胺基酸。
作為參考，製備類似重量比之奧美拉唑和乳酸的混合物。奧美拉唑與β-環糊精的摩爾比以及與乳酸的摩爾比為1∶2。結果見表II。表II在40℃和76％R.H.下儲存20天後粉末混合物的組成和變色
在沒有胺基酸存在時，即使沒有鄰苯二甲酸乙酸纖維素，包含複合物的穩定性也只有在儲存於封閉容器中時才是可以令人接受的。在所有情況下，鄰苯二甲酸乙酸纖維素的存在增強了奧美拉唑的分解。對比儲存在封閉和開口容器中的樣品，溼度的作用是相當明顯的所有在開口容器中的奧美拉唑的變色要高於在封閉容器中的奧美拉唑。溼度(儲存在開口容器中的樣品)以及鄰苯二甲酸乙酸纖維素(酸性添加劑)的存在明顯加速了奧美拉唑的分解，而β-環糊精本身並不是一種比乳糖顯著更好的穩定劑。實施例2在本實施例中，將β-環糊精懸浮在稀氫氧化銨水溶液中，然後加入奧美拉唑和精氨酸。如前所述製備樣品，並在50℃和76％R.H.下儲存7天。在β-環糊精/奧美拉唑/精氨酸的懸浮液乾燥後，將鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)(5w/w％)混入所有的樣品中。樣品的的組成以及它們的變色見表III所示。表III添加至奧美拉唑和鄰苯二甲酸乙酸纖維素中的賦形劑，製備方法，以及在50℃和76％R.H.下在開口容器中儲存7天後樣品的變色
與表I和II的數據相比，表III的數據明顯表明，在溼捏合或在溶液中使用時，β-環糊精本身能夠比乳糖更為有效地防止奧美拉唑變色，特別是在氨鹼性溶液中其與奧美拉唑反應時，其保護作用被精氨酸或賴氨酸的存在顯著增強。
乳糖/精氨酸組合(U)或β-環糊精+NH3但沒有精氨酸(V)沒有產生令人滿意的穩定作用。在水中通過溼捏合法製成的奧美拉唑/β-CD/精氨酸的三重組合(S-T)，可得到所需要的奧美拉唑保護作用(對抗酸和水促進的分解作用)，其中水可以是氨鹼性水或沒有氨的水。
在乾燥過程中，氨被完全除去，在最終產品中檢測不到氨。特別重要的是，在較高溫度下上述組合對76％R.H.不敏感。實施例3將208g的L-精氨酸溶解在2升蒸餾水中，然後將400g奧美拉唑懸浮在該溶液中(懸浮液I)。
通過Ultra-Turrax用3.2升的蒸餾水懸浮3kg的β-環糊精(水含量為11.95％)5分鐘(懸浮液II)。
將懸浮液I傾倒至懸浮液II中，同時用Ultra-Turrax在8000rpm下劇烈攪拌15分鐘。在分離固體產物時，冷凍懸浮液，然後通過凍幹除去所包含的水。產率3242g(97.38％)奧美拉唑含量12.3％水含量2.5％樣品中奧美拉唑含量的測定從表IV可以看出，樣品具有良好的儲存穩定性。對於在受壓條件下儲存的樣品，其奧美拉唑含量的降低不超過0.5％的絕對值。對於室溫下儲存的樣品，活性成分含量的變化實際上沒有觀察到。
除在陽光下儲存於開口容器中的樣品，肉眼觀察樣品沒有發現顏色變化(見表IV)。儲存在76％R.H.時，樣品的吸溼作用是明顯的，但沒有顯著的變色(表V)。表IV在受壓條件下儲存2周後以及在室溫下儲存6個月後樣品的奧美拉唑含量
表V樣品的吸溼作用
實施例4在研缽中使0.64g奧美拉唑和5.08g β-環糊精(水含量12％)均化，然後加入0.33g賴氨酸在1.5ml之2.5％NH3中的溶液，並繼續均化。最後，用0.4mm實驗室篩網使得到的懸浮液成粒，並在45℃下乾燥24小時。得到5.5g顆粒。奧美拉唑含量10.9％實施例5樣品a在球磨機中共同研磨1.32g奧美拉唑、0.68g L-精氨酸和10.56gβ-環糊精(水含量11.9％)成粉末，然後與3ml水捏合幾分鐘。在真空乾燥器中於室溫下用P2O5乾燥所得漿糊過夜，然後粗磨成顆粒狀。
為表徵奧美拉唑在該組合物中的穩定性，還用或不用胺基酸和/或β-環糊精(水含量11.9％)製備以下樣品樣品b(沒有β-環糊精) 1.32g奧美拉唑0.68gL-精氨酸9.3g乳糖樣品c(沒有精氨酸) 1.32g奧美拉唑10.56gβ-環糊精樣品d(沒有β-CD；實施例5的機械粉末混合物)1.32g奧美拉唑0.68gL-精氨酸9.3g乳糖將經乾燥的產物研磨成粉末，然後與酸性反應劑鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)混合，CAP的量以粉末混合物的總量計為5w/w％。樣品在50℃和76％RH下儲存7天，然後肉眼評估它們的變色。
結果見表VI。
表VI
施例6在研缽中使0.40g奧美拉唑和3.28g γ-環糊精(水含量4.9％)均化。所得粉末混合物與2ml之0.21g D，L-精氨酸的水溶液捏合10分鐘。在真空乾燥器中於室溫下用P2O5乾燥所得漿糊2天，然後手工使其成為粉末。得到3.6g的淡黃色粉末。奧美拉唑含量10.5％實施例7首先製備三種混合物1)4.1g奧美拉唑和6gβ-環糊精(水含量11.9％)2)25gβ-環糊精和55 g水3)21g水和2.1gL-精氨酸將三種混合物混合在一起，然後在下列條件中噴霧乾燥所得的懸浮液入口溫度120-125℃
出口溫度75-80℃空氣壓力2.5kg/cm2進料速度4ml/min得到37.5g淺白色粉末。奧美拉唑含量12.6％L-精氨酸含量6.22％水含量(KFT)5.40％實施例8將509g藥物組合物(奧美拉唑β-環糊精∶精氨酸∶)(1∶2∶1)、163g微晶纖維素和55g羥丙基纖維素混合5分鐘。將270g異丙醇添加至該混合物中，並高速混合10分鐘。將混合物擠出後，立即加工成丸劑。在40℃下乾燥該丸劑約16-18小時。
將上述丸劑填入硬明膠膠囊中，該膠囊任選地包覆有腸溶包衣。或者，該丸劑用Eudragit L，例如L 100-55、L 100或L 30D，根據標準方法包覆腸溶包衣。
權利要求
1.一種藥物組合物，其包括或由以下物質組成-作為活性成分的苯並咪唑衍生物，以及作為賦形劑的-至少一種環糊精和-至少一種胺基酸。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其中，所述苯並咪唑衍生物選自於在有水分存在、特別是在pH小於等於11、尤其時小於等於7時分解的苯並咪唑衍生物。
3.如任一前述權利要求所述的藥物組合物，其中，所述苯並咪唑衍生物是奧美拉唑。
4.如任一前述權利要求所述的藥物組合物，其中，所述環糊精是β-環糊精、單或多烷基化的β-環糊精、單或多羥烷基化的β-環糊精或γ-環糊精。
5.如任一前述權利要求所述的藥物組合物，其中，所述環糊精是β-環糊精。
6.如任一前述權利要求所述的藥物組合物，其中，所述胺基酸是鹼性胺基酸、鹼性二肽或藥物學上可接受的鹼性胺基酸衍生物，優選為精氨酸、賴氨酸或羥基賴氨酸，特別是L-精氨酸、L-賴氨酸、或L-羥基賴氨酸。
7.如任一前述權利要求所述的藥物組合物，其中，奧美拉唑與環糊精的摩爾比為1-10，優選為1-2。
8.如任一前述權利要求所述的藥物組合物，其中，胺基酸(優選L-精氨酸)與奧美拉唑的摩爾比為0.5-10，優選為1-1。
9.如任一前述權利要求所述的藥物組合物，其可為粉末劑、丸劑或顆粒劑，並可任選地加工成片劑。
10.如權利要求9所述的藥物組合物，其中，所述粉末劑、顆粒劑或丸劑的顆粒未包覆腸溶包衣。
11.如權利要求10所述的藥物組合物，其中，所述粉末劑、顆粒劑或丸劑包含在任選地包覆腸溶包衣的膠囊中。
12.如權利要求9所述的藥物組合物，其中，所述粉末劑、顆粒劑或丸劑的顆粒具有腸溶包衣，並任選地包含在膠囊中，而該膠囊則不包覆腸溶包衣。
13.製備如任一前述權利要求所述之藥物組合物的方法，其特徵在於，(i)用水潤溼並混合苯並咪唑衍生物、至少一種環糊精、以及至少一種胺基酸，(ii)乾燥所得的混合物。
14.製備如任一前述權利要求所述之藥物組合物的方法，其特徵在於，(i)用水潤溼並混合苯並咪唑衍生物、至少一種環糊精、以及至少一種胺基酸，(ii)乾燥所得的混合物，然後(iii)檢查組合物的變色，如果得到變色產物，則丟棄該變色產物，選擇其他的胺基酸，並重複(i)-(iii)的步驟，直至得到不變色的產物。
15.如權利要求13或14所述的方法，其特徵在於，在權利要求13之步驟(i)中，所述混合是通過溼捏合來進行的。
16.如權利要求13-15之一所述的方法，其特徵在於，在權利要求13之步驟(i)中，所用的水是ammoniacal水或者是無氨的。
17.如權利要求13-16之一所述的方法，其特徵在於，在權利要求之13步驟(ii)中，所述乾燥是通過凍幹、噴霧乾燥或真空乾燥來進行的。
全文摘要
本發明涉及一種藥物組合物,其包括或由以下物質組成:作為活性成分的苯並咪唑衍生物,以及作為賦形劑的至少一種環糊精和至少一種胺基酸。
文檔編號A61K47/18GK1250372SQ98803296
公開日2000年4月12日 申請日期1998年3月13日 優先權日1997年3月13日
發明者卡林·克洛克斯, 瑪麗昂·庫切拉, 維爾弗裡德·菲舍爾 申請人:赫克薩爾股份公司